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568 腹膜透析 腹膜透析患者血清成纤维细胞生长因子 23 的变化及意义 [ 基金项目 ] 十二五 国家科技支撑计划项目 (2011BAI10B08), 江 苏省卫生厅医学科研基金项目 (Z201002) [ 作者单位 ] 南京医科大学第一附属医院肾内科 ( 南京,210029) 刘思综述刘佳毛慧娟审校 摘要成纤维细胞生长因子 23(FGF23) 是一种调节磷及矿物质代谢的蛋白质, 主要生理功能是增加肾脏的 磷排泄 众多研究发现, 慢性肾脏病 (CKD) 患者血清 FGF23 水平的升高早于血磷 甲状旁腺素等指标的升高, 对多 种 CKD 及透析并发症具有预测意义 现就 FGF23 的来源及体内代谢过程, 其在 CKD 尤其在腹膜透析患者血清中 的改变和影响因素等方面做如下综述 关键词腹膜透析成纤维细胞生长因子 23 慢性肾脏病 Fibroblast growth factor 23 in patients undergoing peritoneal dialysis LIU Si, LIU Jia,MAO Huijuan Department of Nephrolory,the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210029,China ABSTRACT Fibroblast growth factor 23 ( FGF23) is a novel factor and plays an important role in phosphorus metabolism. Many studies have reported that the serum FGF23 increased earlier than serum phosphorus or parathyroid hormone (PTH) in patients with chronic kidney diseases (CKD), and that FGF23 may be a predictor of complications in patients with CKD and dialysis. This review will focus on the researches about FGF23 in patients with CKD, especially in patients undergoing peritoneal dialysis. Key words peritoneal dialysis fibroblast growth factor 23 chronic kidney disease 成纤维细胞生长因子 (FGF23) 的来源 代谢及功能 FGF23 的来源与代谢 FGF23 是含 251 个氨 基酸的糖蛋白, 分子量 32 kd, 主要由骨细胞 成骨 细胞表达, 在唾液腺等组织亦少许表达, 编码基因定 位于染色体 12p13, 包括 3 个外显子 2 个内显子 完整的 FGF23 在 176RxxR179 位置降解为 N 末端与 C 末端 FGF23( cfgf23), 在 FGF23 降解前,C 末端 为 FGF23 与 klotho 蛋白结合产生下游信号进而发 挥生理功能的部位 [1] FGF23 的体内代谢过程及具体机制尚未明确 FGF23 的裂解酶作用于 FGF23 分子中的序列 R 176 H 177 T 178 R 179 / S 180 可降解 FGF23, 其机制可能与序列 相似家族成员 20C ( Fam20C ) 有关 研究提示 Fam20C 磷酸化 FGF23 在 180 位的丝氨酸, 抑制多 肽 N 乙酰氨基半乳糖转移酶 3 ( GalNAc T3 ) 对 FGF23 第 178 位的苏氨酸的氧糖基化作用, 促进 FGF23 的裂解 失活 [2] 人 Fam20C 突变后或鼠 Fam20 敲除后, 均出现低磷血症伴全段 FGF23 (ifgf23) 增加, 提示 Fam20C 的正常表达有利于机 体维持 FGF23 稳态和磷稳态 Smith 等 [3] 发现全段与 C 端 FGF23 的比值 (ifgf23:cfgf23) 一定程度上反应特定人群体内 FGF23 的产生与降解情况 健康者和 CKD 3 ~ 5 期 患者血样中都检出 cfgf23, 健康者的检出率更高, 而 CKD 患者体内 FGF23 降解能力下降,iFGF23 聚 [1] 积 Shimada 等应用全段和 C 段 FGF23 检测试剂 盒分别检测腹膜透析 ( PD) 患者血样发现,PD 患者 体内几乎只存在有生物活性的 ifgf23, 未发现 FGF23 的 C 末端或 N 末端片段 至今尚无其他研 究得出类似结果, 故慢性肾脏病 (CKD) 或终木期肾 病 (ESRD) 患者体内是否只存在 ifgf23 仍待考证 FGF23 的生理功能及其作用机制 目前认为 FGF23 主要生理功能是增加肾脏的磷排泄, FGF23

第 23 卷第 6 期 2014 年 12 月 569 通过下调肾近曲小管上皮细胞内的钠磷转运体 2a (NPT2a) 和 NPT2c 的表达, 减少原尿中磷的重吸 收 另一方面 FGF23 下调 1α 羟化酶 减少 1,25 (OH) 2 D 合成, 减少肠道磷吸收 FGF23 与 FGFR 亲和力低, 与 FGFR α klotho 复 合物亲和力明显增高, 故 FGF23 发挥生理作用与 α klotho 蛋白密切相关 既往研究认为 FGF23 必须依 赖 klotho 蛋白而发挥作用 [4] [5], 但 Faul 等首次通过 离体试验及动物实验表明 FGF23 对心脏有不依赖 klotho 蛋白的直接作用, 血液 FGF23 水平增高可导 致左心室肥厚 心肌重构 FGF23 的改变及影响因素 CKD 患者血清 FGF23 水平的改变 在 CKD 病 程中, 当肾脏磷清除能力下降,FGF23 水平相应增高 以维持血磷正常, 甚至在 CKD 2 期 血磷正常的患 者, 就可发现 FGF23 水平的升高, 故 FGF23 水平可 更早地预测 CKD 及透析并发症的发生 透析对 FGF23 的清除作用 目前已证实有多种 血液净化方式不同程度地清除 ESRD 患者体内的 FGF23 高通量血液透析 (HFD) 对 FGF23 有一定清 除作用 [ 治疗后 ( 56 07 ± 26 63) ng / L vs 治疗前 (85 53±40 54) ng / L 下降,P<0 01] [6] On line 透析 滤过 (OL HDF) 对 FGF23 的清除作用优于普通 HFD ( 平均 FGF23 下降率 OL HDF 55 7%±25 2% vs HFD 36 2%±28 6%,P = 0 001) [7] 血液灌流对 FGF23 也 有一定清除作用 ( 治疗前 879 5±97 23 ng / L vs 治疗 后 823 5±89 05 ng / L,P = 0 0264) [8] 一项横断面研 究显示, 每天短时血液透析 (HD) 患者的血 FGF23 水 平较常规透析患者低 [823 RU / ml(263 ~ 2 169 RU / ml) vs 2 521 RU / ml(909 ~ 5 556 RU / ml)], 提示每天 短时透析亦是降低 FGF23 水平的方法之一 [9] 那么 PD 对 FGF23 有无清除作用? 对有残余肾 功能的 10 例 PD 患者的研究发现, 血 FGF23 水平与 尿 FGF23 水平正相关 (r = 0 92,P<0 001), 与 PD 流 出液 FGF23 水平有正相关趋势 ( r = 0 6,P = 0 06) 据此我们可以明确,PD 对 FGF23 有一定清除能力, 且清除 FGF23 的多少可能与血 FGF23 水平相关 通过检测 PD 患者的血 尿及 PD 流出液标本中 FGF23 水平, 计算出 PD 患者的平均肾脏 FGF23 清 除率 0 2 ml / min ( 0 1 ~ 0 3 ml / min ), 平均 PD FGF23 清除率 0 8 ml / min(0 5 ~ 1 8 ml / min), 平均 总 FGF23 清除率 1 2 ml / min [10] 但 PD 对 FGF23 的清除能力是否能代偿 PD 患者 [11] 丧失的那部分肾脏清除 FGF23 的能力? Larsson 等 在一项研究中纳入 6 例健康志愿者, 他们的血 FGF23 [12] 平均水平 (38±8) RU/ ml, 与 Jonsson 等的数据相近 [(55±50) RU/ ml] 假设肾功能正常的健康志愿者平 均尿量 2 L/ d, 则其肾脏 FGF23 清除率为 1 1 ml / min 与 PD 患者肾脏和腹膜总的清除率相当 [10] 上述数据提示腹膜存在清除 FGF23 的能力,PD 患者对 FGF23 的总清除速率基本能达到健康志愿 者的肾脏清除速率 但由于 ESRD 患者体内多种促 FGF23 生成因素及机体对 FGF23 降解减少, 造成 PD 患者血 FGF23 水平明显高于健康人群 PD 患者血 FGF23 水平的影响因素 透析龄 残余肾功能 肾磷清除率和高磷血症透 析龄增加 残余肾功能下降 肾脏磷清除率下降和持续 高磷血症是导致血 FGF23 水平增高的重要因素 另有 多项研究发现 PD 患者血 FGF23 水平与残肾功能负相 关, 与血磷水平正相关, 与肾脏磷清除率无关 [13] 拟钙剂及维生素 D 治疗 拟钙剂西那卡塞能 降低 CKD 患者的血 FGF23 水平, 其机制之一可能 是通过降低甲状旁腺激素 ( PTH) 水平来降低各期 CKD 患者的 FGF23 水平 以 PD 患者为研究对象 进行的一项多中心随机对照研究, 将 PD 患者随机 纳入西那卡塞组 ( 每日予西那卡塞和维生素 D) 和 对照组 ( 每日予维生素 D) 治疗 12 周, 发现西那卡塞 组 FGF23 水平明显降低, 对照组无明显改变, 排除 混杂因素后发现西那卡塞能降低血 FGF23 的水平, 且该作用独立于血钙 磷 甲状旁腺激素 维生素 D 水平的改变 [14] 维生素 D 治疗对 FGF23 水平的影响是多方面 的 FGF23 的转录启动受一种维生素 D 信号传导 相关反应元件的影响 在维生素 D 受体缺失鼠, 即 使予高磷食物, 仍无法检出血 FGF23 [15] 在 1α 羟 化酶缺失鼠, 也不能检出到血 FGF23 [16] 上述研究 表明, 体内维生素 D 的存在及其生理功能的正常是 FGF23 生成的必备条件 那么补充维生素 D 是否 增加 FGF23 的产生? 有研究发现活性维生素 D 水 平增加可使 CKD 患者 FGF23 的水平升高, 但对于 基线 FGF23 水平较低, 补充活性维生素 D 后 FGF23 轻度升高的 CKD 患者, 生存预期较长 [17] 铁剂治疗 人体内缺铁环境可刺激机体 FGF23

570 [18] 的合成及分泌增加 Deger 等证实, 在规律 PD 及 HD 的 CKD 患者中, 铁剂的应用与血 FGF23 水平 负相关, 铁剂治疗或可通过降低 FGF23 水平改善患 者的骨代谢 铁剂对 FGF23 水平产生影响的机制未明, 据上 述各项研究结果我们推测健康人正常骨细胞处于铁 缺乏的体内环境时,FGF23 的合成及分泌增加, 同时 机体适应性地适当增加 FGF23 的裂解, 维持体内 FGF23 稳态及磷稳态 ; 而 PD 患者的铁缺乏状态, 与 高磷血症等其他因素共同刺激 FGF23 合成, 同时 FGF23 降解减少, 造成 PD 患者体内 ifgf23 水平明 显较高 铁剂治疗或可降低 PD 患者或所有 CKD 患者的 FGF23 水平 糖尿病及胰岛素抵抗 既往研究提示合并糖尿 病的 CKD 患者血 FGF23 水平低于无糖尿病的 CKD 患者 [19] 最近针对 PD 患者的研究中也发现这一 现象, 合并糖尿病的 PD 患者的血 FGF23 水平较无 糖尿病的 PD 患者低 [20] 根据 PD 患者基线 FGF23 水平, 将其分为高 FGF23 水平组与低 FGF23 水平 组, 发现高 FGF23 水平组患者中糖尿病患病率更 低 [21] 糖尿病或胰岛素抵抗与 FGF23 水平之间的 相互作用机制目前未明确, 有学者曾提出假设, 糖尿 病患者常存在无动力性骨病, 使 FGF23 的生成受影 响 [21], 但未见相关研究结果支持该假设 血钙水平 在维生素 D 受体 ( VDR) 敲除的小 鼠, 几乎无法检出血 FGF23, 高钙饮食喂养 4 周后血 钙水平上升伴随血 FGF23 水平明显上升, 提示血钙 可能通过非 VDR 依赖的途径调节 FGF23 水平 [15] 用三种不同的饲养方案喂养肾功能正常大鼠 6 周, 发现低钙低维生素 D 正常磷的食物 低钙低维生素 D 高磷的食物均使大鼠出现低钙血症伴高甲状旁腺 激素 (PTH) 高维生素 D 水平, 两组血磷水平与正 常饮食的对照组无区别, 但低钙低维生素 D 正常磷 组 FGF23 水平较对照组下降, 低钙低维生素 D 高磷 组 FGF23 水平与正常饮食组无差别 [22] 而在出现 继发性甲状旁腺功能亢进的肾 5 / 6 切除的大鼠模 型, 高磷食物喂养使大鼠出现低钙血症伴高 PTH 血 症 高 FGF23 血症, 说明高磷饮食可导致肾功能不 全的大鼠出现低钙血症伴高磷血症, 此时低钙血症 不能降低 FGF23 水平 且多因素回归分析后发现 血钙水平与 FGF23 水平独立正相关 [22] 这说明在 磷供给正常情况下, 低钙血症可导致肾功能正常大 鼠 FGF23 水平降低 ; 而磷供给高于正常水平时, 低 钙血症不能使 FGF23 水平下降, 无论肾功能是否正 常 是否出现高磷血症 在正常小鼠 PTH 基因敲除小鼠和 PTH 基因 钙 敏感受体基因双敲除鼠, 腹膜注射葡萄糖酸钙连续 7d 后, 小鼠 FGF23 水平随血钙水平升高而升高 [23] [24] 但 Gravesen 等经大鼠腹膜注射葡萄糖酸钙 ( 升高 血钙 ) 或乙二醇四乙酸 ( 降低血钙 ) 后 60 min 内取血 样检测发现, 大鼠出现急性高钙血症或低钙血症不会 影响 FGF23 的水平 故推测, 在一段较长时间内维 持高钙血症, 体内 FGF23 水平将有所上升, 但仅数小 时的高钙血症不会引起 FGF23 水平的明显改变 但 目前尚无明确的研究提示 CKD 患者长期高钙饮食或 上调血钙水平可导致 FGF23 水平上升 α klotho 水平 活性维生素 D 是 α klotho 的上 调因子, 随着 CKD 患者活性维生素 D 的减少,klotho 的合成表达亦减少 故 CKD 早期患者 FGF23 的增 加通过减少维生素 D 的生成间接地减少 α klotho 的 合成 那么 α klotho 水平是否对 FGF23 水平亦有影 响? 目前未有明确的研究结果说明这一点 据以往 研究报道,FGF23 的生理作用之一是直接抑制甲状 旁腺分泌 PTH, 下调维生素 D 水平 血磷水平, 间接 升高循环 PTH, 总体作用是使 PTH 水平下降 当 CKD 患者疾病逐渐进展, 活性维生素 D 水平渐降 低, 甲状旁腺 klotho 低表达,FGF23 对 PTH 的抑制 作用弱化, 可进一步诱发 FGF23 抵抗 刺激 FGF23 合成增加 [25] 我们推测,α klotho 持续低水平可诱 发机体 FGF23 抵抗, 进一步通过某种机制刺激 FGF23 的分泌合成增加 代谢性酸中毒 肾功能正常志愿者口服氯化铵 7d 后, 体内形成慢性代谢性酸中毒的环境, 此时机 体钙 磷排泄分数增加, 出现低磷血症 低钙血症, 伴 血 FGF23 水平下降, 口服补充磷剂后血 FGF23 可回 复正常 [26] 提示肾功能正常的人体内, 代谢性酸中 毒的环境导致的低磷血症可引起机体负反馈调节而 减少骨细胞或成骨细胞合成 分泌 FGF23 CKD 患者常存在不同程度的酸中毒, 酸中毒对 骨细胞活性有影响 细胞实验发现在偏酸性环境中 培养 24h 或 48h 的新生小鼠颅骨细胞较中性环境中 产生更多的 FGF23, 培养基质中亦有更高水平的 FGF23 mrna; 同样分别在偏酸性环境及中性环境中 培养小鼠原始颅骨成骨细胞 6h 后, 检测到前者环境

第 23 卷第 6 期 2014 年 12 月 571 中有更多的 FGF23 mrna 及 FGF23 分子 [27] 这说 明体外偏酸性环境是 FGF23 产生的促进因素 据此推测, CKD 患者肾功能及磷排泄能力下 降, 同时骨细胞或成骨细胞长期受代谢性酸中毒的 环境影响, 机体不能像肾功能正常者一样完成 代 谢性酸中毒 磷排泄增加 FGF23 水平下降 的反馈 过程, 长期代谢酸中毒成为促进 FGF23 生成的因素 之一 若推测成立, 则碳酸氢钠的应用或可通过改 善酸性环境 弱化酸中毒对骨细胞及成骨细胞的刺 激作用, 从而降低血 FGF23 水平 血清中高水平 FGF23 对 PD 患者的影响 FGF23 与心血管钙化 关于 FGF23 水平与血 管钙化的关系, 既往在透析前患者或 HD 患者中的 研究存在不一致的结果 大多数研究提示 FGF23 是 CKD 2 ~ 5 期患者及 HD 患者发生血管钙化的独 立危险因素 血清 FGF23 水平与患者冠状动脉, 主 动脉钙化程度正相关 [28] 但也有研究认为 CKD 患 者的 FGF23 水平与血管钙化无明确相关关系 如 [29] Asicioglu 等用 CT 对 1 501 例 CKD 患者进行冠状 动脉及主动脉钙化评分发现, 基线 FGF23 水平与冠 脉钙化或主动脉钙化无关 ; 在细胞研究中发现人或 鼠的血管平滑肌均不表达 FGF23 受体或其共受体 klotho, 且 FGF23 不能影响血管平滑肌的钙摄入及 血管钙化的发生, 即使在高磷环境下,FGF23 及可溶 性 klotho 不能诱导血管钙化 目前单独针对 PD 患者血管钙化与 FGF23 水平 的研究较少且结果不一致 有学者通过骨盆 X 线摄 片及计算血管钙化积分发现 PD 患者血清 FGF23 水 平与血管钙化程度呈正相关 [30] 国内学者发现, CAPD 患者 FGF23 水平高于正常, 其中有心瓣膜钙化 的患者血清 FGF23 水平高于无钙化组,FGF23 高水平 者发生钙化的危险度增加 4 22 倍 [31] [21] 但 Kim 等 根据 PD 患者基线 FGF23 水平, 将其分为高水平组和 低 FGF23 水平组, 发现组间脉搏波传播速度及腹主 动脉钙化程度无统计学差异 上述研究结果不一致 的原因之一, 可能是分析 FGF23 水平与血管钙化关 系时未排除糖尿病或胰岛素抵抗的影响 目前比较 PD 与各种 HD 方式对 FGF23 的清除 能力及对心血管钙化发生率影响的研究较少 [32] Srivaths 等调查了 PD 与 HD 治疗 ESRD 儿童患 者的心脏钙化情况发现, 合并心脏钙化的透析患儿 血 FGF23 水平及血磷水平均高于无心脏钙化患儿, 其中 PD 患儿 FGF23 水平低于 HD 患儿, 心脏钙化 患病率 (2 / 17) 亦低于 HD(9 / 21) 患儿 提示儿童透 析患者,PD 可能更有利于患儿维持低 FGF23 水平 减少心脏钙化等相关并发症 FGF23 与继发性甲状旁腺功能亢进 ( SHPT) 多项研究表明 FGF23 是 ESRD 发生 SHPT 的独立预 测因子, 也是预测并发轻度 SHPT 的长期透析患者 发展成难治性 SHPT 的有效指标, 可用于评估 CKD 患者 SHPT 的发展 预测活性维生素 D 治疗效 果 [25] 目前暂无单独针对 FGF23 与长期 PD 患者 SHPT 相关关系的研究报道 FGF23 与免疫功能 Bacchetta 等 [33] 研究发现, FGF23 除抑制肾脏 1,25( OH) 2 D 的合成外, 同时可 抑制健康志愿者的外周血单核细胞 PD 患者 PD 液 中单核细胞合成 1,25(OH) 2 D 的能力, 同时影响单 核细胞对 1, 25 ( OH ) 2 D 的细胞内应答过程 1,25(OH) 2 D 是单核细胞发挥非特异性免疫作用的 有效刺激因素, 因此猜测 FGF23 的这一作用是 CKD 患者易发生感染的决定性因素之一 关于 FGF23 水平与 PD 患者感染的发生或与 PD 相关腹膜炎的 关系, 尚未见相关报道 小结 :PD 透析龄 残余肾功能 血磷水平 维生素 D 及拟钙剂应用 血钙水平 代谢性酸中毒 铁剂的应 用及是否合并糖尿病或胰岛素抵抗与长期 PD 患者 血清 FGF23 水平密切相关 多数研究认为高血清 FGF23 水平有增加 CKD 患者及 PD 患者发生心脏瓣 膜及血管钙化风险, 但有部分研究提出相反观念 既 往研究表明高水平 FGF23 与 HD 患者并发 SHPT 密 切相关, 目前暂未见单独针对发生 SHPT 的 PD 患者 的研究 FGF23 还可能通过影响肾外维生素 D 合成 及维生素 D 在单核细胞等非特异免疫相关细胞内应 答过程, 减弱机体免疫功能 增加感染风险 临床应 关注并积极干预 PD 患者血清 FGF23 的水平 参考文献 1 Shimada T,Urakawa I, Isakova T, et al. Circulating fibroblast growth factor 23 in patients with end stage renal disease treated by peritoneal dialysis is intact and biologically active. J Clin Endocrinol Metab, 2010,95(2):578 585. 2 Tagliabracci VS, Engel JL, Wiley SE, et al. Dynamic regulation of FGF23 by Fam20C phosphorylation, GalNAc T3 glycosylation, and furin proteolysis. Proc Natl Acad Sci U S A, 2014, 111 ( 15 ):

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