Sagliker 综合征 1 例报道并文献复习 吴唯 等 年 土耳其Sagliker医师将一组规律血液 透析的慢性肾功能衰竭患者并发严重继发性甲状旁 腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism SHPT) 的一系列相关症状命名为Sagliker 综合征

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1 1100 中 南 大 学 学 报 ( 医 学 版 ) J Cent South Univ (Med Sci) 2014, 39(10) CASE ANALYSIS 临 床 病 例 讨 论 Sagliker 综 合 征 1 例 报 道 并 文 献 复 习 吴 唯, 钱 立 元, 陈 学 东, 丁 波 泥 ( 中 南 大 学 湘 雅 三 医 院 乳 腺 甲 状 腺 外 科, 长 沙 ) [ 摘 要 ] 回 顾 性 分 析 1 例 典 型 Sagliker 综 合 征 患 者, 并 结 合 国 内 外 文 献 进 行 分 析, 发 现 Sagliker 综 合 征 发 病 率 低, 发 病 年 龄 轻, 常 见 于 女 性, 原 发 病 为 非 糖 尿 病 性 肾 病 者 通 常 为 慢 性 肾 小 球 肾 炎, 血 液 中 存 在 高 水 平 碱 性 磷 酸 酶 和 甲 状 旁 腺 激 素, 继 发 性 甲 状 旁 腺 功 能 亢 进 多 由 甲 状 旁 腺 增 生 所 致 继 发 性 甲 状 旁 腺 功 能 亢 进 患 者 血 液 中 高 水 平 碱 性 磷 酸 酶 和 甲 状 旁 腺 激 素 是 引 起 Sagliker 综 合 征 的 主 要 原 因 甲 状 旁 腺 切 除 手 术 治 疗 可 以 阻 制 Sagliker 综 合 征 的 进 展, 但 不 能 逆 转 已 发 生 的 骨 骼 畸 型 [ 关 键 词 ] 甲 状 旁 腺 功 能 亢 进 症, 继 发 性 ; 甲 状 旁 腺 切 除 术 ;Sagliker 综 合 征 A case of Sagliker syndrome and literature review WU Wei, QIAN Liyuan, CHEN Xuedong, DING Boni (Department of Breast and THyroid Surgery, Third Xiangya Hospital, Central South University, Changsha , China) ABSTRACT KEY WORDS We analyzed the characters of Sagliker syndrome by reporting a case of Sagliker syndrome and reviewed literature. We found that Sagliker syndrome had low incidence rate, young onset age, and was more common in women. There were high levels of alkaline phosphatase and parathyroid hormone in the blood of the patients. Patients with Sagliker syndrome with primary onset of non-diabetic nephropathy usually had chronic glomerulonephritis. We thought that secondary hyperparathyroidism in patients with Sagliker syndrome was induced by parathyroid hyperplasia, but high levels of alkaline phosphatase and parathyroid hormone in the blood of the patients with the secondary hyperparathyroidism were the main cause of Sagliker syndrome. Parathyroidectomy could stop the progress of Sagliker syndrome, but it could not reverse the occurrence of skeletal malformation. hyperparathyroidism, secondary; parathyroidectomy; Sagliker syndrome 收 稿 日 期 (Date of reception): 作 者 简 介 (Biography): 吴 唯, 博 士, 副 主 任 医 师, 副 教 授, 主 要 从 事 乳 腺 和 甲 状 腺 疾 病 的 临 床 和 基 础 研 究 通 信 作 者 (Corresponding author): 吴 唯, wuwei @sina.com

2 Sagliker 综合征 1 例报道并文献复习 吴唯 等 年 土耳其Sagliker医师将一组规律血液 透析的慢性肾功能衰竭患者并发严重继发性甲状旁 腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism SHPT) 的一系列相关症状命名为Sagliker 综合征 [1] 其临 床症状突出表现为外表丑化 身材缩短 显著上颌 骨膨大 双手手指类杵状指畸形 2013年10月中南 大学湘雅三医院收治1例 结合文献报告如下 1 临床资料 患儿 女 13岁 因规律性血液透析治疗两 年 颜面部畸形5个月入院 两年前患儿无明显诱 因突发晕厥 后明确诊断为慢性肾小球肾炎 肾 功能不全5期 并予以规律性血液透析治疗 每周 2次 近5个月来 患儿无明显原因逐渐出现上下 颌面部肿胀 导致面部隆起 同时出现鸡胸 双 腿缩短 导致不能行走 口腔部分变形加重 下 颌明显前突 双颧骨隆起 鼻部内陷 双唇不能闭 合 身高缩短 无全身皮肤瘙痒 无头晕 气促 无尿量减少 感全身乏力 大便稀 3~4次/d 既 往体健 非近亲生育 无 遗 传 病 史 父 母 无 不 良 嗜好 母亲孕期无药物 射线接触史和精神创伤 史 家有一弟一妹无类似病史 入院体格检查 发育不良 营养状况不良 颜面部肿胀 上下颌骨性隆起致面部畸形 尤其 以下颌骨突出明显 鼻部内陷 双唇部不能闭合 呈 河马征 (图1) 双侧甲状腺不大 未扪及明 显的肿块 胸部呈鸡胸畸形(图2) 双下肢呈膝外 翻畸形(图3) 双手呈杵状指畸形(图4) 图2 鸡胸畸形 Figure 2 Thoracic deformity 图3 双下肢呈膝外翻畸形 Figure 3 Knee deformities 图4 杵状指畸形 Figure 4 Deformities of the fingers 图1 颜面部畸形呈河马征 Figure 1 Hippo face: mandibular and facial deformities, orally soft tissue swelling and dental abnormalities 入院检查 血常规示Hb 62 g/l 尿常规 大便常规检查正常 凝血全套 结缔组织全套 尿沉渣检查正常 电解质检查示血钙正常 血 镁(1.13 mmol / L ) 增 高 血磷(1.9 mmol/l)增高

3 1102 中 南 大 学 学 报 ( 医 学 版 ), 2014, 39(10) 肝 功 能 检 查 示 碱 性 磷 酸 酶 (ALP)3 000 U/L; 肾 功 能 检 查 示 血 肌 酐 381 μmol/l 尿 素 氮 8.04 mmol/l, 血 甲 状 旁 腺 激 素 pg/l( 正 常 参 考 值 15~ 60 pg/l), 血 25- 羟 基 维 生 素 D 7.03 ng/l( 正 常 参 考 值 20~100 ng/l); 胸 片 示 肋 骨 胸 骨 广 泛 代 谢 性 骨 病 改 变, 双 肺 正 常 ; 颅 骨 CT 检 查 示 颅 骨 广 泛 代 谢 性 骨 病 改 变 ; 四 肢 关 节 片 检 查 为 代 谢 性 骨 病 改 变, 手 指 呈 杵 状 指 畸 形 ; 甲 状 腺 B 超 检 查 示 左 侧 甲 状 腺 下 极 内 可 见 14 mm 6 mm 大 小 的 低 回 声 结 节, 右 侧 甲 状 腺 下 极 可 见 17 mm 7 mm 大 小 的 低 回 声 结 节, 考 虑 甲 状 旁 腺 增 生 ; 甲 状 旁 腺 MIBI 检 查 为 甲 状 旁 腺 未 见 显 影 入 院 诊 断 : 慢 性 肾 脏 病 肾 性 骨 病 Sagliker 综 合 征 继 发 性 甲 状 旁 腺 功 能 亢 进 完 善 术 前 检 查, 在 全 身 麻 醉 下 行 双 侧 甲 状 旁 腺 探 查, 术 中 切 开 颈 部 各 层 后, 先 显 露 双 侧 的 甲 状 腺, 然 后 分 别 在 双 侧 甲 状 腺 内 注 射 纳 米 碳 染 料 各 1 ml, 使 甲 状 旁 腺 负 显 影, 有 利 于 术 中 发 现 甲 状 旁 腺 术 中 探 查 发 现 左 侧 下 极 甲 状 旁 腺 约 2.0 cm 1.5 cm 0.6 cm, 右 侧 下 极 甲 状 旁 腺 约 1.5 cm 0.6 cm 0.7 cm, 双 下 极 的 甲 状 旁 腺 与 甲 状 腺 分 界 清 楚, 明 显 增 大, 质 地 变 韧, 呈 肿 瘤 样 改 变 ( 图 5,6), 双 侧 上 极 甲 状 旁 腺 大 小 正 常, 质 软, 术 中 显 露 双 侧 甲 状 旁 腺, 切 除 双 侧 下 极 的 甲 状 旁 腺 和 左 侧 上 极 的 甲 状 旁 腺, 保 留 右 侧 上 极 的 甲 状 旁 腺, 留 置 引 流 管, 缝 合 伤 口 增 高 血 磷 (1.41 mmol/l) 增 高, 但 较 术 前 明 显 降 低, 说 明 切 除 甲 状 旁 腺 有 效 ; 术 后 病 理 切 片 结 果 为 双 下 极 甲 状 旁 腺 呈 结 节 状 瘤 样 增 生, 左 上 极 为 正 常 的 甲 状 旁 腺 组 织, 术 后 2 周 顺 利 出 院 随 访 5 个 多 月, 患 者 颌 面 部, 胸 部 肢 体 畸 形 未 加 重, 也 无 好 转, 术 后 2 个 月 出 现 低 钙 抽 搐 1 次, 补 钙 后 未 再 出 现, 复 查 血 甲 状 旁 腺 激 素 pg/l, 正 常 图 6 手 术 中 暴 露 左 侧 甲 状 旁 腺 ( 白 色 箭 头 ) Figure 6 Left parathyroid exposure in operation (white arrow) 2 讨 论 图 5 手 术 中 暴 露 右 侧 甲 状 旁 腺 ( 白 色 箭 头 ) Figure 5 Right parathyroid exposure in operation (white arrow) 手 术 后 及 随 访 情 况 : 术 后 患 者 恢 复 顺 利, 每 天 予 以 补 钙 治 疗, 未 出 现 低 钙 抽 搐, 乏 力 症 状 较 术 前 明 显 好 转 术 后 半 小 时 抽 血 查 血 甲 状 旁 腺 激 素 pg/l, 明 显 下 降, 术 后 电 解 质 检 查 示 血 钙 (1.98 mmol/l) 稍 低 于 正 常, 血 镁 (1.08 mmol/l) Sagliker 综 合 征 是 一 种 罕 见 的 疾 病, 发 病 率 极 低, 临 床 报 道 少 见, 国 内 目 前 尚 无 明 显 发 病 率 的 报 道, 笔 者 以 Sagliker 综 合 征 为 关 键 词 在 我 国 CNKI 数 据 库 和 万 方 医 学 数 据 库 中 搜 索,1994 年 1 月 至 2014 年 1 月 共 有 文 献 10 篇, 其 中 4 篇 为 个 案 报 道, 其 余 6 篇 文 献 报 告 的 病 例 均 来 自 于 同 一 单 位 [2-6], 剔 除 重 复 病 例 后, 统 计 有 效 病 例 为 13 人, 接 受 手 术 的 病 例 为 10 例 以 Sagliker syndrome 为 关 键 词 在 Medline 医 学 数 据 库 进 行 文 献 检 索,1994 年 1 月 至 2014 年 1 月 共 有 文 献 11 篇, 一 篇 来 源 于 伊 朗 的 报 道 有 5 例 病 例 [7], 剔 除 1 篇 中 文 文 献 [2], 其 余 9 篇 均 来 自 于 土 耳 其 的 报 道 [8-15], 剔 除 重 复 病 例 后, 总 计 病 例 约 60 例, 病 例 的 来 源 地 包 括 印 度 马 来 西 亚 中 国 罗 马 尼 亚 埃 及 突 尼 斯 台 湾 墨 西 哥 阿 尔 及 利 亚 波 兰 俄 罗 斯 和 伊 朗 根 据 土 耳 其 的 报 道, 在 慢 性 肾 功 能 衰 竭 的 血 液 透 析 患 者 中,Sagliker 综 合 征 的 发 病 率 约 为 0.5% [1], 其 他 国 家 未 见 其 发 病 率 的 报 道 [2-3] 国 内 研 究 报 道 :Sagliker 综 合 征 发 病 年 龄 [1] 为 25~54 岁, 女 性 明 显 多 见 国 外 Sagliker 等 最

4 Sagliker 综 合 征 1 例 报 道 并 文 献 复 习 吴 唯, 等 1103 早 报 道 的 25 例 患 者, 亦 多 为 年 轻 的 患 者, 女 性 多 见, 目 前 的 国 内 外 文 献 报 道 年 龄 最 小 者 为 14 岁 女 性 [8] 本 文 报 道 病 例 为 13 岁, 是 目 前 已 报 道 的 患 [5] 者 中 最 年 轻 的 结 合 马 丹 丹 等 报 道 Sagliker 综 合 征 组 患 者 男 / 女 比 例 为 0.6:1, 平 均 年 龄 为 岁 ; 单 纯 严 重 继 发 性 甲 状 旁 腺 功 能 亢 进 症 组 患 者 平 均 年 龄 为 岁, 男 / 女 比 例 为 1:1 这 些 文 献 均 显 示 Sagliker 综 合 征 患 者 发 病 年 龄 轻, 常 见 于 女 性, 提 示 年 龄 轻 的 严 重 继 发 性 甲 状 旁 腺 功 能 亢 进 症 女 性 [2] 患 者 发 展 为 Sagliker 综 合 征 的 可 能 性 大 张 凌 等 报 道 10 例 Sagliker 综 合 征 的 原 发 病 为 : 慢 性 肾 小 球 肾 炎 8 例, 先 天 性 多 囊 肾 1 例, 原 因 不 明 1 例, 而 且 所 有 患 者 尿 毒 症 起 病 时 年 轻 (15~35 岁, 平 均 26 岁 ) [7] Mohebi-Nejad 等 报 道 的 5 例 病 例 中 原 发 病 多 为 慢 性 肾 小 球 肾 炎, 并 且 尿 毒 症 起 病 时 年 轻, 最 小 的 年 龄 为 11 岁 即 出 现 尿 毒 症,26 岁 出 现 Sagliker 综 合 征 表 现 本 报 道 的 患 儿,11 岁 诊 断 为 慢 性 肾 小 球 肾 炎 尿 毒 症,13 岁 出 现 Sagliker 综 合 征 表 现, 提 示 引 起 Sagliker 综 合 征 的 原 发 病 多 为 慢 性 肾 小 球 肾 炎, 非 糖 尿 病 性 肾 病, 提 示 年 轻 患 者 出 现 尿 毒 症 易 形 成 Sagliker 综 合 征 目 前 国 内 外 对 于 Sagliker 综 合 征 的 病 因 阐 述 [9] 尚 不 明 确 Yildiz 等 国 际 多 中 心 的 研 究 报 道 认 为 Sagliker 综 合 征 患 者 的 GNAS1 基 因 外 显 子 1,4,10 存 在 错 义 突 变 但 慢 性 肾 脏 病 患 者 常 出 现 钙 磷 代 谢 紊 乱, 导 致 甲 状 旁 腺 增 生, 从 而 发 生 继 发 性 甲 状 旁 腺 功 能 亢 进 引 起 继 发 性 甲 状 旁 腺 功 能 亢 进 的 病 因 复 杂, 既 有 遗 传 因 素, 也 有 低 钙 高 磷 骨 化 三 醇 不 足 等 较 多 刺 激 因 素 甲 状 旁 腺 增 生 可 以 分 泌 大 量 甲 状 旁 腺 激 素, 作 用 于 骨 骼 发 生 高 转 运 骨 病, 促 进 肠 道 钙 磷 大 量 吸 收, 同 时 骨 骼 破 骨 活 跃 又 大 量 释 放 ALP 钙 和 磷, 患 者 表 现 为 高 钙 磷 沉 积 和 ALP 增 高, 骨 骼 矿 物 质 丢 失 表 现 为 全 身 骨 密 度 降 低 和 纤 维 囊 性 骨 炎, 重 者 可 以 表 现 为 骨 痛, 发 生 多 处 骨 折 骨 骼 畸 形 或 皮 肤 关 节 心 血 管 的 转 移 性 钙 化, 影 响 生 活 质 量 [16] [4] 马 丹 丹 等 研 究 报 道 Sagliker 综 合 征 组 与 单 纯 继 发 性 甲 状 旁 腺 功 能 亢 进 组 在 血 钙 磷 无 明 显 差 异, 但 Sagliker 综 合 征 组 的 ALP 水 平 (1 185 U/L) 远 高 于 单 纯 继 发 性 甲 状 旁 腺 功 能 亢 进 组 (491 U/L), 而 Sagliker 综 合 征 组 (2 109 pg/ml) 与 单 纯 继 发 性 甲 状 旁 腺 功 能 亢 进 组 (2 371 pg/ml) 的 甲 状 旁 腺 激 素 浓 度 差 异 并 不 明 显, 但 两 组 患 者 甲 状 旁 腺 激 素 浓 度 均 处 于 高 水 平 而 ALP 作 为 成 骨 细 胞 活 性 的 一 种 标 志 物, 参 与 矿 化 且 有 利 于 成 骨 过 程, 这 可 能 是 Sagliker 综 合 征 患 者 上 下 颌 骨 畸 形 增 生 的 原 因 之 一 [2-6] 本 文 报 道 的 患 儿, 血 ALP U/L, 血 甲 状 旁 腺 激 素 pg/l, 支 持 上 述 观 点, 提 示 在 Sagliker 综 合 征 患 者 血 液 中 存 在 高 水 平 ALP 和 甲 状 旁 腺 激 素, 而 这 些 高 水 平 的 ALP 和 甲 状 旁 腺 激 素 可 导 致 患 者 颜 面 部 畸 形 的 进 一 步 发 展 对 于 Sagliker 综 合 征 的 患 者, 目 前 国 内 外 对 其 [2] 均 缺 乏 有 效 的 治 疗 方 法, 张 凌 等 对 10 例 Sagliker 综 合 征 患 者 进 行 甲 状 旁 腺 全 切 除 术 后, 发 现 患 者 血 甲 状 旁 腺 激 素 显 著 下 降, 骨 骼 畸 形 停 止 发 展, 营 养 不 良 得 到 改 善 其 报 道 的 病 例 全 部 证 实 切 除 标 本 为 甲 状 旁 腺 组 织, 其 中 7 例 为 甲 状 旁 腺 结 节 状 增 生,3 例 合 并 钙 化,3 例 为 甲 状 旁 腺 腺 瘤 样 增 生 本 文 报 道 的 患 儿 甲 状 旁 腺 次 全 切 除 术 后, 术 后 病 理 切 片 结 果 示 : 双 下 极 甲 状 旁 腺 呈 结 节 状 瘤 样 增 生, 左 上 极 为 正 常 的 甲 状 旁 腺 组 织 ; 提 示 Sagliker 综 合 征 的 患 者 继 发 性 甲 状 旁 腺 功 能 亢 进 多 由 甲 状 旁 腺 增 生 所 致, 甲 状 旁 腺 切 除 手 术 治 疗 可 以 阻 制 Sagliker 综 合 征 的 进 展, 但 不 能 逆 转 已 发 生 的 骨 骼 畸 型 参 考 文 献 1. Sagliker Y, Balal M, Sagliker Ozkaynak P, et al. Sagliker syndrome: uglifying human face appearance in late and severe secondary hyperparathyroidism in chronic renal failure[ J]. Semin Nephrol, 2004, 24(5): 张 凌, 姚 力, 花 瞻, 等. 甲 状 旁 腺 全 切 除 术 治 疗 10 例 Sagliker 综 合 征 疗 效 评 估 [ J]. 中 华 内 科 杂 志, 2011, 50(7): ZHANG Ling, YAO Li, HUA Zhan, et al. Total parathyroidectomy in treatment of Sagliker syndrome in 10 csses of hemodialysing patients secondary hyperparathyroidism[ J]. Chinese Journal of Internal Medicine, 2011, 50(7): 马 丹 丹, 徐 宝 华, 张 凌. Sagliker 综 合 征 颅 颌 面 形 态 研 究 [ J]. 中 华 口 腔 医 学 杂 志, 2012, 47( 增 刊 1): MA Dandan, XU Baohua, ZHANG Ling. Investigation of the craniofacial morphologies of Sagliker syndrome[ J]. Chinese Journal of Stomatology, 2012, 47(Suppl 1): 马 丹 丹, 董 静, 徐 宝 华. Sagliker 综 合 征 病 因 的 初 步 研 究 [ J]. 中 国 医 刊, 2012, 47(10): MA Dandan, DONG Jing, XU Baohua. Etiologic preliminary study of Sagliker syndrome[ J]. Chinese Journal of Medicine, 2012, 47(10): 马 丹 丹, 董 静, 张 凌, 等. Sagliker 综 合 征 颅 颌 面 畸 形 初 步 研 究 [ J]. 中 国 血 液 净 化, 2012, 11(7): MA Dandan, DONG Jing, ZHANG Ling, et al. Primary investigation of facial deformities in Sagliker syndrome[ J]. Chinese Journal of Blood Purification, 2012, 11(7):

5 1104 中 南 大 学 学 报 ( 医 学 版 ), 2014, 39(10) 6. 董 静, 李 铎, 李 文 歌, 等. Sagliker 综 合 征 透 析 龄 和 骨 代 谢 血 液 指 标 的 初 步 研 究 [ J]. 中 日 友 好 医 院 学 报, 2013, 27(1): 12-15, 24. DONG Jing, LI Duo, LI Wenge, et al. A preliminary study of dialysis age and bone metabolic blood index of Sagliker syndrome[ J]. Journal of China-Japan Friendship Hospital, 2013, 27(1): 12-15, Mohebi-Nejad A, Gatmiri SM, Abooturabi SM, et al. Diagnosis and treatment of Sagliker syndrome: a case series from iran[ J]. Iran J Kidney Dis, 2014, 8(1): Yavascan O, Kose E, Alparslan C, et al. Severe renal osteodystrophy in a pediatric patient with end-stage renal disease: Sagliker syndrome[ J]. J Ren Nutr, 2013, 23(4): Yildiz I, Sagliker Y, Demirhan O, et al. International evaluation of unrecognizably uglifying human faces in late and severe secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease. Sagliker syndrome. A unique catastrophic entity, cytogenetic studies for chromosomal abnormalities, calcium-sensing receptor gene and GNAS1 mutations. Striking and promising missense mutations on the GNAS1 gene exons 1, 4, 10, 4[ J]. J Ren Nutr, 2012, 22(1): Erkan AN, Sagliker Y, Yildiz I, et al. Audiological findings in chronic kidney disease patients with Sagliker syndrome[ J]. J Ren Nutr, 2010, 20(5 Suppl): Ozenli Y, Giray S, Sagliker Y, et al. A controlled study of psychiatric manifestations and electroencephalography findings in chronic kidney disease patients with Sagliker syndrome[ J]. J Ren Nutr, 2010, 20(5 Suppl): Sagliker Y, Acharya V, Golea O, et al. Is survival enough for quality of life in Sagliker syndrome-uglifying human face appearances in chronic kidney disease?[ J]. J Nephrol, 2008, 21(Suppl 13): Sagliker Y, Acharya V, Ling Z, et al. International study on Sagliker syndrome and uglifying human face appearance in severe and late secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease patients[ J]. J Ren Nutr, 2008, 18(1): Giray S, Sagliker Y, Yildiz I, et al. Neurologic manifestations in Sagliker syndrome: uglifying human face appearance in severe and late secondary hyperparathyroidism in chronic renal failure patients[ J]. J Ren Nutr, 2006, 16(3): Uzel A, Uzel I, Sagliker Y, et al. Cephalometric evaluation of patients with Sagliker syndrome: uglifying human face appearance in severe and late secondary hyperparathyroidism in chronic renal failure patients[ J]. J Ren Nutr, 2006, 16(3): 姚 力, 张 凌, 刘 鹏, 等. 甲 状 旁 腺 切 除 术 治 疗 难 治 性 甲 状 旁 腺 功 能 亢 进 症 89 例 疗 效 评 价 [ J]. 中 国 血 液 净 化, 2009, 8(8): YAO Li, ZHANG Ling, LIU Peng, et al. Therapeutic evaluation of parathyroidectomy for 89 cases with refractory secondary hyperparathyroidism[ J]. Chinese Journal of Blood Purification, 2009, 8(8): ( 本 文 编 辑 彭 敏 宁 ) 本 文 引 用 : 吴 唯, 钱 立 元, 陈 学 东, 丁 波 泥. Sagliker 综 合 征 1 例 报 道 并 文 献 复 习 [ J]. 中 南 大 学 学 报 : 医 学 版, 2014, 39(10): Cite this article as: WU Wei, QIAN Liyuan, CHEN Xuedong, DING Boni. A case of Sagliker syndrome and literature review[ J]. Journal of Central South University. Medical Science, 2014, 39(10):

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