愛滋病雞尾酒療法與副作用 亞東醫院感染科楊家瑞醫師
Simon et al. Lancet 2006; 368: 489-504
愛滋病毒感染後的病症分期 急性感染期 2-6 週 不明熱, 皮疹, 全身性淋巴腺腫, 肝脾腫大等 空窗期 : 3 週 3 個月, 平均 6 週 無症狀期 可能長達 6-8 年 有症狀期 2-4 年 淋巴腺腫, 腹瀉, 盜汗, 體重減輕, 不明熱 口腔與食道念珠菌感染, 疱疹, 癢疹 嚴重的伺機性感染與腫瘤
愛滋病毒感染的自然病程 Simon et al. Lancet 2006; 368: 489-504
進展為 AIDS, 好比火車即將失事 火車速度 = 病毒量 與懸崖距離 = CD4 淋巴球 愛滋病毒感染 J. Coffin, XI International Conf. on AIDS, Vancouver, 1996
愛滋病之預防 抗病毒藥物治療 (cart) 衛教諮詢減低高風險行為 愛滋病毒傳染 預防性投藥 - 事前 (PrEP) - 事後 (PEP)
愛滋病毒感染之治療 1987-1990 何時開始治療? -- CD4<500 cells/mm3 如何治療? Zidovudine (AZT or ZDV) TMX-SMX: 肺囊蟲肺炎及 Toxoplasma 之預防 Questions: 使用 AZT 之效果? -- 持續約 6 個月 如何處理其他的伺機型感染? 是否有機會痊癒?
愛滋病毒感染之治療 1990-1995 1993: Combination therapy Collier AC et al. Ann Intern Med 1993; 119: 786-793 ddc + ZDV ddi + ZDV in salvage 1995 Delta and ACTG 175 trials showed that combinations of ZDV+ddI or ddc was better than ZDV alone 1995: AIDS => leading cause of death in males in the US (25-44)
雞尾酒式合併療法 ( 高效能抗反轉錄病毒療法 ) Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART) Time to Hit, Early and Hard David Ho. NEJM 1995; 333: 450-1
抗病毒藥物組合的演進 單一藥物二種藥物組合三種藥物組合 Zidovudine (AZT) AZT + 3TC HAART 雞尾酒療法
台灣地區愛滋病患者死亡率之趨勢 HAART reduced mortality by 89% Period 1: before 1997/03/01 Period 2: 1997/04/01~2001/12/31 Period 3: 2002/01/01~2005/12/31 Yang CH et al. HIV Med, 2008; 9: 535-543
Kaplan JE et al, CID 2000; 30: S5-14
Risk of AIDS Progression Pre-HAART era Egger M et al. Lancet 2002; 360: 119-29
Risk of AIDS Progression Post-HAART era Egger M et al. Lancet 2002; 360: 119-29
When to start? MMWR 1998;49: RR5
使用抗病毒藥物的時機 有相關愛滋病症狀時 不論病毒量和 CD4+ 淋巴球數 無症狀時 CD4 <200/mm 3 CD4: 200-350/mm 3, HIVRNA>100,000 c/ml 急性感染症候群 DHHS HIV/AIDS Treatment Guidelines 2002
使用抗病毒藥物的時機 有愛滋病相關之合併症時 (AI) 不論病毒量和 CD4+ 淋巴球數 無症狀時 CD4 <350/mm 3 (AI) CD4: between 350 and 500 (A/B-II) 有下列情況時 : 懷孕 (AI), HIV 腎病變 (AII), 同時有 HBV 感染且 HBV 需治療時 (AIII) DHHS HIV/AIDS Treatment Guidelines 2009.12.1
台灣地區之指引 建議開始用藥之時機 有相關愛滋病症狀時 不論病毒量和 CD4+ 淋巴球數 包括青黴菌感染 (Penicillium marneffei) CD4 <200/mm 3 CD4: 200-350/mm 3 特殊情況, 建議開始用藥 懷孕婦女 HIV 腎病變 同時有 HBV 感染且 HBV 需治療時
Mechanisms of Antiretroviral Drugs
台灣現有之抗愛滋病毒藥物 NRTI Abacavir ABC Didanosine DDI Emtricitabine FTC Lamivudine 3TC Stavudine D4T Zidovudine ZDV Zalcitabine DDC Tenofovir TDF NNRTI Efavirenz EFV Nevirape NVP Etravirine ETR CCR5 antagonist Maraviroc MVC PI Amprenavir APV Atazanavir ATV Fosamprenavir FPV Indinavir IDV Lopinavir LPV Nelfinavir NFV Ritonavir RTV Saquinavir SQV Tipranavir TPV Darunavir DRV Fusion Inhibitor Enfuvirtide ENF Integrase inhibitor Raltegravir RAL
抗愛滋病毒療法之治療目標 Maximal suppression of viral load Restoration of immunologic function Improve quality of life Reduce HIV-related morbidity and mortality Adherence to treatment regimen HAART cannot substitute for HIV prevention (use of condoms and safer sex practices)
治療第一指標 : 血清 HIV 病毒量 HIV PVL is the strongest predictor of long-term clinical outcome HIV PVL change during HAART Decrease 1 log 10 by 2-8 weeks PVL undetectable (<50 copies/ml) by 16-24 weeks No new opportunistic ill after 3 months of HAART CD4 increase 100-150 / year until threshold 15-20% discordance of CD4 lym and PVL HIV transmission still exist even HIVPVL<50 c/ml
Highly-Active Antiretroviral Therapy (HAART) 2 NRTIs + 1 NNRTI 2 NRTIs + 1-2 PIs 3 NRTIs NRTI: 核苷酸反轉錄脢抑制劑 NNRTI: 非核苷酸反轉錄脢抑制劑 PI: 蛋白脢抑制劑
核苷酸反轉錄酶抑制劑 (Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors; NRTIs) 滋利特 (d4t) 立妥威 (AZT) 速汰滋 (3TC) 卡貝滋 (Combivir) 癒濾 (ddc) 惠妥滋 (ddi) 濟而剛 (ABC) 克為滋 (Kivexa) Zerit, stavudine Retrovir, zidovudine lamivudine (AZT/3TC) zalcitabine Videx Ziagen (3TC/ABC) 一天兩次, 每次服用 1 顆,40mg 膠囊 ( 體重 > 60 公斤 ) 或 30mg 膠囊 ( 體重 <60 公斤 ) 一天兩次, 每次服用 3 顆 100mg 膠囊 一天兩次, 每次服用 1 顆或一天一次, 每次服用 2 顆 150mg 錠劑 一天兩次, 每次服用 1 顆錠劑 ( 每顆含立妥威 300 毫克與速汰滋 150 毫克 ) 一天三次, 每次服用 1 顆 0.75mg 錠劑, 食物會降低吸收效果, 同時避免併用胃藥或 ddl 一天一次, 每次服用 1 顆 400 mg 膠囊 ( 體重 >60 公斤 ) 或 250mg 膠囊 ( 體重 <60 公斤 ) 一天兩次, 每次服用 1 顆或一天一次, 每次服用 2 顆 300mg 錠劑 一天一次, 每次服用 1 顆錠劑 ( 每顆含速汰滋 300mg 與濟而剛 600mg)
蛋白質酶抑制劑 (Protease Inhibitors; PIs) 克濾滿 (Crixivan) 快利佳 (Kaletra) 諾億亞 (Norvir) 瑞塔滋 (Reyataz) indinavir Lopinavir /ritonavir ritonavir atazanavir 一天三次, 每次服用 2 顆 400mg 膠囊或每次 4 顆 200mg 膠囊, 需要以空腹方式服用,( 飯前 1 小時或飯後 2 小時服藥 ), 每日飲用至少 1.5 公升的水, 以防止產生腎結石, 同時避免併用胃藥或 ddl 另一種處方為該藥以低劑量與 ritonavir 併用, 可以每天服藥 2 次 一天服用兩次, 每次服用 2 顆錠劑 或一天服用一次, 每次服用 4 顆錠劑 ( 未曾接受過治療之患者 ) 不需冷藏 ; 不受食物影響藥品吸收, 空腹亦可服用 一天兩次, 每次服用 6 顆 100mg 膠囊, 飯後立即服藥 另一種用法是利用此藥以低劑量與其他蛋白質酶抑制劑併用, 稱為加強型蛋白質酶抑制劑療法, 可以減少其他蛋白質酶抑制劑的服藥次數 每次服用 2 顆 150mg 膠囊與 ritonavir1 顆 100mg 膠囊併用 另一種處方為一天一次, 每次服用 2 顆 200mg 膠囊, 此藥建議與與食物併服 注意黃疸或肝毒性, 避免與 indinavir PPI H2 blocker 及制酸劑等胃藥併服
非核苷類反轉錄酶抑制劑 (NON-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors) 衛滋 (Viramune) nevirapine 起始劑量 : 前 14 天以一天一次, 每次服用一顆 200mg 錠劑 維持劑量 : 一天兩次, 每次服用 1 顆 200mg 錠劑 7% 的人可能會有皮疹等過敏反應, 亦可能造成肝功能異常 希寧 (Stocrit) efavirenz 一天一次, 每次於睡前服用 1 顆 600mg 錠劑或 3 顆 200mg 膠囊 主要副作用包括頭暈 失眠 多夢等
台灣 HIV 病患建議初次 HAART 之使用藥物 ( 取 A 欄一種加 B 欄一種搭配治療 ) A 欄 B 欄 建議首選使用 AZT / 3TC (zidovudine/lamivudine) ABC / 3TC (abacavir/lamivudine) Efavirenz Atazanavir / RTV Lopinavir / RTV RTV, ritonavir 100 mg 替代藥物使用 ddi / 3TC (didanosine/lamivudine) Nevirapine Atazanavir Lopinavir/RTV (once-daily) ( 註 ) 一些新的藥物如 tenofovir 未列入第一線治療藥物表中
三種 HAART 基本組合之優缺點 2NRTIs+PI/r 2NRTI+NNRTI 2NRTI+Int inhibit 臨床研究資料時間較久有效的抑制病毒量 須要多重基因突變, 故抗藥性機會較低 藥物顆粒數較多 ( 需加 ritonavir) 藥物與藥物間之交互作用較多 長期的藥物毒性及代謝性副作用較大 與 PI 組合同等效力長期之臨床研究 交互間之病毒抗藥性較容易發生 藥物顆粒數較少 藥物與藥物間之交互作用 避免 PI 代謝性副作用藥物過敏之副作用 與 NNRTI 同等效力長期之臨床結果仍未知 病毒之抗藥性較 PI/r 容易發生 藥物顆粒數較少 少有藥物之交互作用 藥物毒性代謝副作用少可提供日後 PI 或 NNRTI 使用之空間
如何選擇起始 HIV 治療之藥物 患者之本身慢性疾病 活動性肝炎, 懷孕, 血糖, 血脂肪, 心臟病 藥物毒性 ( 副作用 ) 肝炎, 懷孕, 皮疹, 重視個別病患之差異性 藥物與藥物間之交互作用 結核藥, 降血脂藥, 抗生素, 美沙冬 患者之順從性 一日一次或兩次, 藥物保存, 空腹或與食物併用 藥物之抗藥性
Recommended regimens of Taiwan CDC (2011/06) ABC/3TC + Nevirapine (Viramune) ABC/3TC + Efavirenz (Stocrit) AZT/3TC + Nevirapine AZT/3TC + Efavirenz AZT/3TC + LPV/r (Kaletra) AZT/3TC + ATV (Reyataz) AZT/3TC + ATV/r (Reyataz + Ritonavir) TDF/3TC + Nevirapine TDF/3TC + Efavirenz TDF/3TC + ATV/r TDF/3TC + LPV/r
HAART 服藥順從性 不能錯過任何一次! 研究顯示必須服用 95 %次抗 HIV 藥物, 才能避免抗藥性 - 即每個月不可錯失 3 次以上服藥 服藥順從性低於 95 %很快藥就失效 服藥順從性低於 70 %者, 只有 7 %的人其病毒量測不到 因此百分之百的順從性是每位感染者的目標
Pharmacokinetics and Barrier to Resistance Unboosted PI, many NRTIs Small change per mutation BUT Low drug levels NNRTI and lamivudine High trough High drug levels BUT Large change per mutation Boosted PI Small change per mutation AND High drug levels High trough Low trough EC 50 EC 50 Increasing EC 50 Increasing number of mutations
抗愛滋病毒治療的副作用 副作用多且機轉不明 短期 腸胃道不適, 胰臟炎, 肝功能異常 過敏反應 貧血 神經病變 中長期影響不明 脂肪位移症候群 脂肪痿縮症候群 粒線體中毒 : 高乳酸血症, 胰臟炎, 神經病變, 肌肉病變 高血脂症, 高血糖 骨質疏鬆
Preferred NNRTI-based ART Efavirenz (except pregnancy 1 st trimester) 2NN study: undetectable HIV PVL at 48 wk, EFV (70%) vs. NVP (65%) ACTG study (10 yrs): EFV > IDV, 3NRTI, Lop/r Alternative Nevirapine (hepatitis: AST/ALT > 5 x ULN) female: CD4 lym <250/uL (11% vs. 0.9% if <250/uL) male: CD4 lym < 400/uL (6.3% vs. 1.2% if <400/uL) 14 days lead-in therapy reduce 50% HSR
NNRTI - Related Toxicity Hypersensitivity syndrome (26-37%) Diffuse eruption of macules and papules Fever, eosinophilia, hepatitis, multivisceral involvement 2 to 6 wks after initiation Require discontinuation in 2%-7% patients 1% Steven-Johnson syndrome Lancet 1997;350:;317 Ann Intern Med 1997;127:947
NNRTI - Related Toxicity CNS side effects (efavirenz 50%) Dizziness, insomnia, solmnolence, impaired concentration, psychiatric, nightmare Improved over 2 4 weeks Discontinuation rate 2.6% Hepatitis (1-2%) Risk increased with chronic HBV or HCV carriers, pregnant women, men with CD4 > 400/mm 3 or women CD4 > 250/mm 3 No rechallenge if AST/ALT >5x UNL or accompanied with systemic symptoms
PI-based HAART DHHS Guideline 2008
蛋白脢抑制劑之相關副作用 Protease Inhibitors (PIs) Metabolic Hyperglycemia (2-6%) Hyperlipidemia (up to 40%) Premature coronary artery disease Cerebrovascular disease, cholelithiasis Osteoporosis, avascular necrosis (0.3-1.3%) most common, femoral head Fat redistribution (lipodystrophy) Nephrolithiasis, bleeding tendency, hepatitis, hyperbilirubinemia Lancet 1998;351:871 Lancet 1998;351:867
PI 藥物間之交互作用 Drug category Indinavir Ritonavir Saquinavir Nelfinavir Kaletra (LPV/RTV) Cardiac NONE amiodarone flecainide propafenone quinidine NONE NONE flecanide propafenone Lipid-lowering agents simvastatin lovastatin simvastatin lovastatin simvastatin lovastatin simvastatin lovastatin simvastatin lovastatin Antihistamine astemizole astemizole astemizole astemizole astemizole terfenadine terfenadine terfenadine terfenadine terfenadine GI cisapride cisapride cisapride cisapride cisapride Antimycobacterial Rifampin Rifapentine Rifapentine Rifampin Rifabutine Rifampin Rifapentine Rifampin Rifapentine Rifapentine Psychotropic midazoloam midazoloam midazoloam midazoloam midazoloam triazolam triazolam triazolam triazolam triazolam
NRTI Backbone TDF/FTC : drug of choice renal toxicity ABC/3TC or AZT/3TC equal activity as switch strategy in naïve trial Cardiovascular toxicity HLA-B*5701 requirement in ABC/3TC Monitoring anemia, leukopenia in AZT/3TC ddi/3tc or ddi/ftc : effective safe alternatives Systemic review of 179 trials Do not use in combined with unbooster ATV
NRTI - Related Toxicity Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors Mitochondrial toxicity: pancreatitis (ddi, ddc, d4t) Peripheral neuropathy, myopathy (d4t, ddi, ddc, AZT) Lactic acidosis; hepatic steatosis (d4t, ddi, ddc, AZT) Hypersensitivity (abacavir) Bone marrow toxicity (AZT) Hepatotoxicity Gastrointestinal toxicity Renal impairment (Tenofovir) Lancet 1997;350:;317 Ann Intern Med 1997;127:947
HLA-B*5701 Carriage Frequency US Caucasian ~8% US Asian ~1% US African- American ~2.5% US Hispanic ~2% MEDITERRANEAN 1-2% W. EUROPE 5-7% UK ~8% MIDDLE EAST 1-2% (NB 5-7% Ashkenazi Jews) INDIA 5-20% CHINA 0% (NB 2.5% N.E. provinces) JAPAN 0% THAILAND 4-10%* AUSTRALIA ~8% S. AMERICAN Caucasian 5-7% Phillips E Clin Inf Dis 2006; 43(1):103-5 Subsaharan AFRICA <1% Taiwan: 0.3% expressed HLA-B*5701 Sun HY, et al. JAC 2007;60:599-604.
何時為抗愛滋病毒療法治療失敗 Virologic failure HIV RNA > 400 copies/ml after 24 weeks HIV RNA > 50 copies/ml after 48 weeks HIV RNA > 400 copies/ml after ever suppression of viremia Immunologic failure Return to baseline CD4 cell count Often occurred 3 years following virologic failure if remaining on the same antiretroviral regimen Clinical failure New AIDS illness
為何三合一抗愛滋病毒療法會失敗? Non-adherence (more than 80% of failure) Inadequate potency of drugs Suboptimal levels of antiretroviral agents Viral resistance Other factors: drug-drug interactions HIVPVL 病毒量在 1000 copies/ml 以上時, 考慮進行抗藥性檢測, 並按 抗人類免疫缺乏病毒第二線藥品事前審查作業, 進行申請有條件給付的第二線藥品
對抗愛滋藥物之順從性 (adherence) A key determinant for virologic suppression 90-95% doses must be taken for optimal suppression Reasons for missed doses forgetting, too busy, out of town, asleep, depress, adverse side effects, too ill
Aim to balance benefits vs. risks of antiretroviral treatment adverse effect efficacy
以治療為預防 高病毒量具有高傳染性 Quinn TC et al. N Engl J Med, 2000; 342: 921-29 Tovanabutra S et al. J Acquir Immune Defic Syndr, 2002; 29:275-83 抗病毒療法可有效減少血清中與生殖泌尿道分泌液中之病毒量 Fiore JR et al. AIDS, 2003; 17: 2169-76 Vernazza PL et al. AIDS, 2000; 14: 117-21
舊金山社區之病毒量與新感染個案之狀況 Retrospective analysis of relationship between community viral load (CVL; mean of summed individual HIV-1 RNA results per yr) and new HIV diagnoses Mean Community Viral Load (copies/ml) 30,000 25,000 20,000 15,000 10,000 5000 0 P =.005 for association* 798 642 Mean CVL Newly diagnosed and reported HIV cases 523 518 2004 2005 2006 2007 2008 Yr *Data insufficient to prove significant association with reduced HIV incidence. Das-Douglas M, et al. CROI 2010. Abstract 33. Reproduced with permission. 434 1200 1000 800 600 400 200 0 Number of Newly Diagnosed HIV Cases
HPTN 052: Multivariate Analysis of Factors Associated With Linked Transmissions Variable HR 95% CI Treatment, immediate vs delayed 0.04 0.01-0.28 Baseline CD4+ count, per 100 cells/mm 3 decrease Baseline HIV-1 RNA, per 1 log 10 copies/ml increase 1.24 1.00-1.54 2.85 1.51-5.41 Baseline condom use, 100% vs < 100% 0.33 0.12-0.91 Sex of infected partner, male vs female 0.73 0.33-1.65 82% of transmissions occurred in African patients Cohen MS, et al. IAS 2011. Abstract MOAX0102. Cohen MS, et al. N Engl J Med. 2011;[Epub ahead of print].
結語 治療愛滋病毒感染已非難事, 一旦得知感染, 最重要的是定期追蹤 ; 一旦開始服用藥物, 最重要的是藥物順從性 預防勝於治療, 安全性行為仍為避免病毒感染的不二法門