第 32 卷第 11 期 Vol.32, No.11 2012 年 11 月 Nov. 2012 生殖与避孕 Reproduction & Contraception http://www.randc.cn reproduction_journal@hotmail.com 口服和经皮雌激素替代疗法对手术绝经妇女围绝经症状 血脂和凝血功能的影响 夏贤张绍芬龚莉莉邹世恩龙琦琦 ( 复旦大学附属妇产科医院, 上海, 200011) 摘要 目的: 研究口服和经皮雌激素替代疗法 (ERT) 对手术绝经妇女围绝经症状 血脂和凝血功能的影响 方法 : 手术绝经妇女随机分为口服组和皮贴组, 分别使用雌二醇 (E2) 口服片 (1 mg/d) 和雌二醇皮贴片 (1.5 mg/ 周 )3 个月 用药前 后分别检测血中 E2 和卵泡刺激素 (FSH) 水平, 评估围绝经症状和生存质量, 测定血脂和凝血功能 结果 : 口服组和皮贴组用药后血清 E2 水平明显升高, FSH 水平明显降低, 围绝经症状和生存质量均得到明显改善, 组间无统计学差异 口服组用药后三酰甘油 (TG) 高密度脂蛋白(HDL) 较治疗前显著上升, 低密度脂蛋白 (LDL) 较治疗前显著降低 ; 皮贴组用药后 HDL 较治疗前有升高趋势, 但差异无统计学意义 (P>0.05), LDL 较治疗前显著降低 (P<0.05) 口服组用药后活化部分凝血活酶时间(APTT) 较治疗前显著降低, 其余各凝血指标与治疗前比较均无统计学差异 ; 皮贴组用药后各凝血指标均较治疗前无显著变化 结论 : 口服和经皮 ERT 均能改善手术绝经妇女的围绝经症状, 但两者在血脂和凝血方面作用不同 关键词 : 雌激素替代疗法 (ERT); 血脂 ; 凝血 ; 围绝经症状 中图分类号 : R711.7 文献标识码 : A 文章编号 : 0253-357X(2012)11-0787-05 随着我国人均寿命的延长, 围绝经期和绝经后妇女的人数日益增多, 相关老年疾病严重影响绝经妇女的生活质量 雌激素对缓解绝经期症状与泌尿生殖道萎缩 避免发生骨质丢失 骨折等方面有很 [1] 重要的作用 目前常用的雌激素替代疗法(estrogen replacement therapy, ERT) 有口服和经皮肤 2 种途径, 其对绝经妇女围绝经症状的改善均有良好的效果, 但对血脂和凝血功能的影响各有不同, 且国内极少有 2 种途径 ERT 比较的研究, 故本文就口服和经皮 2 种途径的 ERT 对手术绝经妇女围绝经症状 血脂和凝血功能的影响作一比较 本课题为上海市科委医学引导项目 (114119b1200); 上海市卫生局青年科研项目 (2008Y003) 通讯作者 : 张绍芬 ; Tel: +86-21-33189900; Fax: +86-21-63455090; E-mail: zhangshaofen@163.com 1 材料和方法 1.1 研究对象选择 2006.09~2007.03 期间 45~55 岁因子宫肌瘤或子宫腺肌病在我院行全子宫 + 双侧附件切除术后 6~18 个月 术前仍有月经来潮的妇女作为研究对象 所有对象具有 ERT 的适应证 ( 如严重的围绝经期症状和泌尿生殖道的萎缩 ), 且无激素替代禁忌证, 在入组前至少 3 个月未接受过激素治疗 治疗期间能按要求禁用其他激素和影响血脂 凝血类药物 本研究经本院伦理委员会审批通过, 每位受试者纳入研究前均签署知情同意书 1.2 分组将受试者随机分为口服组和皮贴组, 经统计计算, 每组要求 12 名对象口服或经皮使用雌二醇 (E2) 口服组使用 E2 口服片 (17β-E2, 商品名 : 诺坤复, 1 mg/ 片, -787-
丹麦诺和诺德公司 )1 mg/d, 口服 ; 皮贴组使用 E2 贴片 ( 半水合 17β-E2, 商品名 : 松奇贴片, 1.5 mg/ 片, 德国默克公司 )1 贴 / 周, 贴于下腹部皮肤, E2 释放量为 50 µg/d 所有对象均用药 3 个月 1.3 研究方法与步骤 1.3.1 人体测量学由同一测量者测量口服组和皮贴组使用 ERT 前 后体质量指数 (BMI) 和腰臀比 (WHR) 值 BMI= 体质量 (kg)/ 身高 2 (m 2 ), WHR = 腰围 (cm)/ 臀围 (cm) 1.3.2 疗效观察由同一观察者记录病史, 用改良的 Kupperman 评分法评定用药前 后患者围绝经症状 [2] 的程度, 分值越高则症状越明显 用绝经期生存 [3] 质量量表评定用药前 后患者的生活质量, 分值越高则生存质量越差 1.3.3 血清 E2 FSH 及血脂 凝血功能测定所有对象在用药前 1~3 d 和用药结束前 0~3 d 分别于清晨 7 00~8 00 采集空腹肘静脉血 5 ml, 2 h 内分离出血清, 采用 ACCESS 全自动微粒子化学发光免疫分析系统 ( 美国贝克曼库尔特公司产品 ) 测定血清 E2 和 FSH 水平 ; 同时采用全自动生化分析仪 ( 日本日立公司 ) 测定血脂 ; 采用全自动血凝分析仪 ( 日本希森美康株式会社 ) 测定凝血功能 ; 所有测定试剂的批内 批间误差均 <10% 血脂指标: 总胆固醇 (TC) 三酰甘油(TG) 高密度脂蛋白(HDL) 低密度脂蛋白 (LDL); 凝血功能指标 : 凝血酶原时间 (PT) 国际标准化比值(INR) 活化部分凝血活酶时间 (APTT) 纤维蛋白原(FIB) 1.4 统计学分析应用 SPSS19.0 软件对数据进行统计分析, 组 间比较采用 t 检验, 各指标数据均以均数 ± 标准差 (x - ± s) 表示, P<0.05 为差异有统计学意义 2 结果共纳入符合要求者 24 名, 其中因子宫肌瘤手术者 22 名, 子宫腺肌病 2 名, 随机分组后每组 12 名 试验中共有 2 名患者退出, 退出原因分别为思想顾虑 ( 口服组 ) 和皮肤过敏 ( 皮贴组 ) 2.1 患者一般情况比较口服组和皮贴组治疗前一般情况无统计学差异, 详见表 1 2.2 患者用药前 后的血清 E2 FSH 水平口服组和皮贴组用 ERT 治疗后, 血清 E2 均明显高于用药前水平 (P<0.05), FSH 水平均明显低于用药前水平 (P<0.05), 且组间无统计学差异 (P>0.05)( 表 2) 2.3 患者用药前 后围绝经症状和生存质量情况口服组和皮贴组采用 改良 Kupperman 评分法 以及 绝经期生存质量量表 分别对口服组和皮贴组用 ERT 前 后的围绝经症状和生存质量进行评分, 结果表明治疗后患者的围绝经症状和生存质量均得到明显改善, 表现为潮热 盗汗 外阴和阴道不适 性交困难 泌尿道刺激症状 肌肉和骨关节痛得到明显改善 改良 Kupperman 评分法 以及 绝经期生存质量量表 评分明显低于用药前水平 (P<0.05), 且组间无统计学差异 (P>0.05) ( 表 3) 2.4 患者用药前 后血脂水平变化口服组用 ERT 治疗后血 TG HDL 较治疗前显 表 1 口服组和皮贴组一般情况比较 ( x - ±s) 组别 n 年龄 ( 岁 ) 手术绝经至今时间 ( 月 ) BMI (kg/m 2 ) 腰臀比 12 12 51.7 ± 1.6 50.7 ± 2.0 12.1 ± 2.5 13.8 ± 3.8 26.6 ± 2.6 26.2 ± 4.8 0.84 ± 0.03 0.84 ± 0.06 表 2 口服组和皮贴组用药前 后血清 E2 FSH 水平比较 (x - ± s) 组别 n 口服组 11 皮贴组 11 E2 (pg/ml) FSH (miu/ml) 用药前用药后用药前用药后 18.4 ± 8.7 16.6 ± 8.8 34.8 ± 18.7 * 84.1 ± 25.3 34.1 ± 11.0 * 92.3 ± 31.8 52.5 ± 20.7 * 56.6 ± 22.4 * -788-
著上升 (P<0.05), LDL 较治疗前显著降低 (P<0.05), TC 较治疗前无显著变化 (P>0.05); 皮贴组用 ERT 后 LDL 较治疗前显著降低 (P<0.05), HDL 较治疗前有升高趋势, 但差异没有统计学意义 (P=0.09), TC 和 TG 较治疗前无显著变化 (P>0.05)( 表 4) 2.5 口服组和皮贴组用药前 后凝血功能比较口服组用 ERT 治疗后 APPT 较治疗前显著降低 (P<0.05), INR PT FIB 均较治疗前无显著变化 ; 皮贴组用 ERT 后 PT INR APTT FIB 均较治疗前无显著变化 (P>0.05)( 表 5) 3 讨论女性从围绝经期开始, 卵巢功能逐渐衰退, 其合成和分泌雌激素的能力逐渐下降, 从而反馈性地使垂体分泌 FSH 和 LH 增加 由于 E2 水平的降低, 绝经后妇女出现一系列绝经相关症状和疾病如血管舒缩症状 心血管疾病 骨质疏松 泌尿生殖道萎缩等, 严重影响绝经后妇女的生活质量和身体健康 手术绝经妇女大多都有潮热 出汗 骨关节痛 泌尿生殖道萎缩 性生活障碍等绝经相关症状, 导致了生活质量的下降 [4] 研究表明, 绝经后妇女使用激素替代治疗后, 雌激素类药物可以使体内雌激素水平升高, 同时 FSH 有所下降, 从而改善和治疗雌激素低下导致的绝经相 [4-6] 关症状和疾病 研究还表明, HRT 对绝经妇女的围绝经症状和生活质量均有显著的改善作用 目前临床应用 ERT 有多种途径, 如口服 经皮肤和鼻喷等, 其中口服和经皮肤途径的雌激素是 ERT [7] 的 2 种最常用途径 口服和经皮 ERT 的最主要区别在于口服雌激素必须经过肝脏进入循环, 有高达 90% 的药经肝脏代谢转化为无活性的代谢产物 ; 而经皮 ERT, 雌激素经皮肤吸收后储存在角质层内缓慢渗入表皮 真皮层和血管系统, 从而避免了肝脏 [8] 代谢 目前国内口服 ERT 的应用较为广泛 近年来经皮 ERT 也开始在临床使用, 但基本为进口药和自费药, 费用相对较贵, 因此经皮 ERT 在国内临床应用较少, 研究也较少, 口服和经皮 ERT 的比较研究则更少 因此, 本实验使用口服和经皮 ERT, 研究两者对手术绝经妇女围绝经症状 血脂和凝血功能的影响 [4,5] 近几年几项大型随机对照研究均已证实, 低剂量雌激素治疗在改善围绝经症状方面与常规剂量的雌激素效果相似 泛亚洲地区绝经研究 (PAM 研 表 3 口服组和皮贴组用药前 后改良 Kupperman 评分和绝经期生存质量评分比较 ( x - ±s) 组别 n 口服组 11 皮贴组 11 改良 Kupperman 评分绝经期生存质量量表 用药前用药后用药前用药后 21 ± 8 21 ± 7 6 ± 4 * 46 ± 18 6 ± 5 * 44 ± 15 20 ± 7 * 18 ± 12 * 表 4 口服组和皮贴组用药前 后血脂比较 ( x - ± s) 组别 TC (mmol/l) TG (mmol/l) LDL (mmol/l) HDL (mmol/l) 用药前用药后用药前用药后用药前用药后用药前用药后 5.18 ± 0.73 4.91 ± 0.98 4.97 ± 0.34 4.96 ± 0.77 2.74 ± 0.42 2.45 ± 1.53 3.17 ± 0.42 * 2.39 ± 1.09 3.17 ± 0.37 3.08 ± 0.70 2.69 ± 0.40 * 2.51 ± 0.57 * 1.38 ± 0.26 1.24 ± 0.23 1.61 ± 0.20 * 1.43 ± 0.28 表 5 口服组和皮贴组用药前 后凝血功能比较 ( x - ± s) 组别 PT (s) INR APTT (s) FIB (g/l) 用药前用药后用药前用药后用药前用药后用药前用药后 11.55 ± 0.21 11.27 ± 0.47 11.27 ± 0.47 11.64 ± 0.50 0.98 ± 0.05 0.97 ± 0.06 0.99 ± 0.03 1.02 ± 0.08 26.27 ± 1.35 26.10 ± 1.87 24.73 ± 1.49 * 27.00 ± 1.48 3.34 ± 0.41 3.43 ± 0.27 3.48 ± 0.37 3.61 ± 0.39 *: P<0.05, 与用药前 APTT 比较 -789-
究 ) 对绝经早期有围绝经症状的健康妇女进行了 3 种雌 孕激素联合疗法 [ 倍美力 (CEE) 0.625 mg/ 安宫黄体酮 (MPA) 2.5 mg, CEE 0.45 mg/mpa 1.5 mg, CEE 0.3 mg/mpa 1.5 mg], 结果显示 3 个治疗组的围绝经 [4] 症状均有明显改善 雌 孕激素对妇女健康及骨 [5] 质疏松的研究 (HOPE 研究 ) 也证实了以上观点 在本试验中, 所有对象用药 3 个月后, 围绝经症状均得到明显改善, 生存质量明显提高, 且组间无明显差异 血清 E2 和 FSH 比较显示, E2 较用药前明显升高而 FSH 较用药前明显降低, 组间无明显差异 需指出的是, 本试验选用了绝经早期 ( 绝经 0.5~1.5 年内 ) 有围绝经症状的妇女, 均使用了较低剂量的雌激素, 就可使患者的绝经症状和生存质量得到明显改善, 本试验中患者的潮热 盗汗 外阴和阴道不适 性交困难 泌尿道刺激症状 肌肉和骨关节痛等均得到了明显改善 且用 ERT 后 E2 水平虽较用药前有明显升高, 但仅为育龄期妇女 E2 的卵泡期早期水平 这进一步提示, 围绝经期只要 E2 轻度上升就能明显改善妇女的围绝经症状, 因此 ERT 临床 [1] 应用时应采取最低有效剂量 虽然口服和经皮 ERT 均能明显改善围绝经症状, 提高生存质量, 但其因为作用途径的不同, 对患者凝血功能和血脂均有不同的作用 [9] 在脂代谢方面, Fait 等的研究显示, 经过 3 个月的 ERT 治疗后, 口服组血 TG HDL 较治疗前有显著上升, LDL 较治疗前显著降低 ; 皮贴组 HDL 较治疗前显著上升, TG LDL 较治疗前无明显变化 此外口服组和皮贴组血 TC 水平较治疗前均无明显 [10] 变化 这与 Vrablik 等的研究结果基本一致 本试验的研究结果显示口服组和皮贴组均能部分改善脂代谢, 且除 TG 外, 口服 ERT 对脂代谢的改善作用优于经皮 ERT 这与其他研究者的研究结果基本一致, 这也证实了 ERT 在绝经妇女脂代谢方面的有利影响 在国内, ERT 对血脂作用的研究很 [11] 少 王红延研究表明, 口服 CEE 0.625 mg/mpa 2 mg 连续治疗 1 年后, TC TG LDL 水平均降低, HDL 水平则升高 本研究未观察到以上结果, 可能与使用的口服雌激素种类和观察时间不同有关 [12,13] 近几年多个研究表示, 口服雌激素能增加血液中的凝血酶, 从而使血液凝血功能增强, 并使深静脉血栓 (VTE) 的发病率增加, 而经皮雌激素对凝血功 能基本没有影响, 因此不会增加 VTE 的发病率 [14] Flaumenhaft 等研究则显示, 对于血小板凝聚时间正常的绝经后妇女, 使用口服或经皮 ERT 后其血小板凝聚时间没有明显变化, 而对于处于正常值高限的绝经后妇女, 使用口服 ERT 后血小板的凝聚反应会增强, 而使用经皮 ERT 的妇女则不会 经皮和口服雌激素对凝血功能的不同作用可能和雌酮有关, 口服雌激素的肝脏首过效应产生更多的雌酮, 从而增加了口服雌激素的凝血功能, 而经皮雌激素避免了肝脏首过效应, 使其对凝血功能不产生明 [15] 显影响 在本研究中, 治疗后口服组的 APPT 较用药前有明显下降, 而 PT INR FIB 较用药前无明显变化, 说明口服 ERT 可能促进了凝血功能 ; 而皮贴组各项凝血指标均较治疗前无明显变化 国内尚未见口服和经皮 ERT 对凝血功能的比较研究, 本实验的结果和国外的研究结果基本一致 综上所述, 无论是口服还是经皮 ERT 均能有效改善手术绝经妇女的围绝经症状, 提高她们的生活质量 但口服和经皮 ERT 在脂代谢和凝血方面有不同作用, 因此使用 ERT 需个体化, 尤其对有静脉血栓形成风险的妇女宜采用经皮 ERT [16] 参考文献 : [1] Sturdee DW, Pines A. Updated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. Climacteric, 2011, 14(3):302-20. [2] Kupperman HS, Wetchler BB, Blatt MH, et al. Contemporary therapy of the menopausal syndrome. JAMA, 1959, 171 (11):1627-37. [3] Hilditch JR, Lewis J, Peter A, et al. A menopause-specific quality of life questionnaire: development and psychometric properties. Maturitas, 1996, 24(3):161-75. [4] Delfin T, Christopher JH, Khunying KL, et al. Relief of vasomotor symptoms and vaginal atrophy with three doses of conjugated estrogens and medroxyprogesterone acetate in postmenopausal Asian women from 11 countries: The Pan- Asia menopause (PAM) study. Maturitas, 2005, 52(1):35-51. [5] Utian WH, Shoupe D, Bachmann G, et al. Relief of vasomotor symptoms and vaginal atrophy with lower doses of conjugated equine estrogens and medroxyprogesterone acetate. Fertil Steril, 2001, 75(6):1065-70. [6] 龚莉莉, 张绍芬, 纪律. 绝经早期激素与中药治疗对认知 -790-
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