阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 目 录 方 案 签 字 页... 1 方 案 概 要... 2 临 床 试 验 流 程 图... 7 术 语 缩 写

甲 磺 酸 阿 帕 替 尼 片 联 合 单 药 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 研 究 申 办 单 位 : 东 莞 市 人 民 医 院 北 京 大 学 深 圳 医 院 惠 州 市 中 心 人 民 医 院 研 究 负 责 单 位 : 东 莞 市 人 民 医 院 研 究 统 计 单 位 : 东 莞 市 人 民 医 院

阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 目 录 方 案 签 字 页... 1 方 案 概 要... 2 临 床 试 验 流 程 图... 7 术 语 缩 写 与 定 义 表... 9 1 研 究 背 景... 12 1.1 肺 癌 概 述 与 靶 向 治 疗... 12 1.2 药 品 名 称... 13 1.3 阿 帕 替 尼 的 临 床 前 研 究 结 果... 13 1.4 阿 帕 替 尼 的 I 期 临 床 研 究 结 果... 15 1.5 阿 帕 替 尼 治 疗 晚 期 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 的 Ⅱ 期 临 床 研 究 结 果... 17 2 研 究 目 的 和 终 点... 19 2.1 研 究 目 的... 19 2.2 主 要 研 究 终 点... 19 2.3 次 要 研 究 终 点... 19 3 研 究 设 计... 20 3.1 研 究 设 计 的 说 明... 20 3.2 总 体 设 计... 20 3.3 药 品 的 发 放 保 存 与 管 理... 21 4 受 试 者 的 选 择 和 退 出... 21 4.1 入 组 标 准... 21 4.2 排 除 标 准... 23 4.3 终 止 标 准... 24 4.4 退 出 研 究 标 准... 24 5 研 究 程 序 和 数 据 收 集... 25 5.1 筛 选... 25 5.2 治 疗 期... 27 5.3 研 究 治 疗 结 束 / 退 出 研 究... 28 5.4 随 访 的 规 定... 29 6. 有 效 性 评 价... 30 6.1 主 要 指 标 及 观 察 方 法... 30 6.2 次 要 指 标 及 观 察 方 法... 31 7 安 全 性 评 价... 32 7.1 不 良 事 件 观 察... 32 7.2 AE 分 级... 32 I

阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 7.3 AE 记 录... 32 7.4 AE 与 试 验 药 物 关 系 的 判 断... 32 7.5 SAE... 33 8 统 计 学 方 法... 35 8.1 统 计 分 析 数 据 集... 35 8.2 统 计 分 析 计 划... 36 9 质 量 控 制 和 质 量 保 证... 36 10 伦 理 法 规 和 行 政 原 则... 37 10.1 伦 理 原 则... 37 10.2 法 律 和 法 规... 37 10.3 数 据 保 护... 37 10.4 保 密 协 议... 37 10.5 记 录 保 管... 38 10.6 研 究 提 前 中 断... 38 10.7 申 办 方 稽 查 和 监 管 机 构 的 视 察... 38 11 方 案 修 订 版... 38 12 文 件 和 研 究 结 果 的 使 用... 39 12.1 所 有 权 和 研 究 数 据 与 研 究 结 果 的 使 用... 39 12.2 发 表... 39 13 参 考 文 献... 40 附 件 1 肺 癌 TNM 分 期 ( 摘 自 中 国 原 发 性 肺 癌 诊 疗 规 范 2011 年 版 )... 41 附 件 2 身 体 状 况 评 分 标 准 (ECOG)... 44 附 件 3 肌 酐 清 除 率 计 算... 45 附 件 4 生 活 质 量 评 分... 46 附 件 5 实 体 肿 瘤 的 疗 效 评 价 标 准... 50 附 件 6 CTC-AE_4.0( 中 文 版 部 分 内 容 )... 62 II

阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 方 案 签 字 页 我 作 为 参 与 研 究 的 医 生 / 统 计 分 析 人 员, 已 经 阅 读 过 这 项 研 究 的 方 案 我 已 经 与 研 究 负 责 人 充 分 讨 论 了 这 项 研 究 的 目 的 和 这 项 方 案 的 内 容 我 同 意 根 据 这 项 方 案 进 行 研 究, 并 遵 守 其 要 求, 遵 守 伦 理 规 范, 并 在 药 物 临 床 试 验 质 量 管 理 规 范 (GCP) 指 导 下 开 展 本 项 临 床 研 究 我 同 意 这 项 方 案 的 内 容 保 密, 不 会 透 露 给 第 三 方, 且 方 案 的 内 容 仅 用 于 进 行 这 项 研 究 我 理 解, 如 果 本 项 研 究 在 任 何 时 间 以 无 论 什 么 原 因 作 出 提 前 终 止 或 暂 停 这 项 研 究 的 决 定, 都 将 以 书 面 形 式 通 知 我 同 样, 如 果 我 决 定 退 出 执 行 这 项 研 究, 也 会 与 书 面 形 式 立 即 通 知 本 研 究 组 长 单 位 及 主 要 研 究 者 姓 名 : 签 名 : 日 期 : 1 / 84

阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 方 案 概 要 研 究 题 目 甲 磺 酸 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 研 究 编 号 版 本 编 号 1.0 申 办 单 位 合 作 单 位 研 究 性 质 研 究 对 象 东 莞 市 人 民 医 院 北 京 大 学 深 圳 医 院 惠 州 市 中 心 人 民 医 院 江 苏 恒 瑞 医 药 股 份 有 限 公 司 探 索 性 研 究 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 一 线 治 疗 进 展 的 患 者 观 察 和 评 价 甲 磺 酸 阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 主 要 目 的 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 无 进 研 究 目 的 展 生 存 期 (PFS) 根 据 RECIST 标 准 (1.1 版 ) 比 较 疾 病 控 制 率 (DCR); 次 要 目 的 总 生 存 期 (OS); 客 观 缓 解 率 (ORR); 生 活 质 量 评 分 (QoL); 评 价 药 物 安 全 性 计 划 入 组 病 人 数 研 究 者 研 究 单 位 共 60 例 贾 筠 教 授 东 莞 市 人 民 医 院 纳 入 标 准 : 1. 年 龄 : 18 岁 ; 病 人 筛 选 标 准 2. 经 病 理 学 确 诊 的 的 晚 期 (ⅢB, Ⅳ 期, 见 附 件 1) 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌, 具 有 可 测 量 病 灶 ( 肿 瘤 病 灶 CT 扫 描 长 径 10 mm, 淋 巴 结 病 灶 CT 扫 描 短 径 15 mm, 扫 描 层 厚 不 大 于 5 mm, 可 测 量 病 灶 未 接 受 过 放 疗 冷 冻 等 局 部 治 疗 ); 2 / 84

阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 3. 经 过 EGFR 突 变 检 测 证 实 为 EGFR 突 变 阴 性 (EGFR 野 生 型 ); 4. 已 完 成 2 周 期 以 上 一 线 联 合 化 疗 ( 包 含 一 种 以 铂 类 为 基 础 的 化 疗 方 案, 为 2 周 方 案 或 3 周 方 案 ), 疗 效 评 价 为 PD, 距 末 次 化 疗 周 期 时 间 不 超 过 28 天 ; 既 往 接 受 过 EGFR-TKI 治 疗 患 者 可 以 入 组 ; 注 : 新 辅 助 治 疗 阶 段 采 用 的 治 疗 不 计 入 治 疗 方 案 ; 辅 助 治 疗 6 个 月 内 复 发, 辅 助 治 疗 方 案 计 为 一 种 治 疗 方 案, 超 过 6 个 月 复 发 辅 助, 治 疗 方 案 不 计 入 治 疗 方 案 治 疗 失 败 的 定 义 :(1) 治 疗 过 程 中 或 末 次 治 疗 后 疾 病 进 展, 须 有 明 确 影 像 学 或 临 床 进 展 证 据 ;(2) 因 无 法 耐 受 不 良 事 件 而 退 出 标 准 治 疗 的 患 者, 按 CTCAE 4.0 标 准, 其 不 耐 受 的 不 良 事 件 指 Ⅳ 级 的 血 液 学 毒 性 或 Ⅲ 级 的 非 血 液 学 毒 性 或 Ⅱ 级 的 心 肝 肾 等 主 要 脏 器 的 损 害 5. ECOG 评 分 :0-3 分 6. 预 计 生 存 期 3 月 ; 7. 受 试 者 接 受 其 它 治 疗 造 成 的 损 害 已 恢 复 (NCI-CTCAE 4.0 版 分 级 1 级 ), 其 中 接 受 亚 硝 基 脲 或 丝 裂 霉 素 的 间 隔 6 周 ; 接 受 其 它 细 胞 毒 性 药 物 贝 伐 单 抗 (Avastin) 放 疗 或 手 术 4 周 ; EGFR TKI 类 分 子 靶 向 药 物 2 周 ; 8. 主 要 器 官 功 能 正 常, 即 符 合 下 列 标 准 : (1) 血 常 规 检 查 标 准 需 符 合 (14 天 内 未 输 血 及 血 制 品, 未 使 用 G-CSF 及 其 他 造 血 刺 激 因 子 纠 正 ): a. HB 90 g/l; b. ANC 1.5 10 9 /L; c. PLT 80 10 9 /L; (2) 生 化 检 查 需 符 合 以 下 标 准 : a. TBIL<1.5 ULN; b. ALT 和 AST<2.5 ULN, 而 对 于 肝 转 移 患 者 则 < 5 ULN; c. 血 清 Cr 1.25 ULN 或 3 / 84

阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 内 生 肌 酐 清 除 率 > 45 ml/min(cockcroft-gault 公 式, 见 附 件 3); 9. 育 龄 妇 女 必 须 已 经 采 取 可 靠 的 避 孕 措 施 或 在 入 组 前 7 天 内 进 行 妊 娠 试 验 ( 血 清 或 尿 液 ), 且 结 果 为 阴 性, 并 且 愿 意 在 试 验 期 间 和 末 次 给 予 试 验 药 物 后 8 周 采 用 适 当 的 方 法 避 孕 对 于 男 性, 须 同 意 在 试 验 期 间 和 末 次 给 予 试 验 药 物 后 8 周 采 用 适 当 的 方 法 避 孕 或 已 手 术 绝 育 ; 10. 受 试 者 自 愿 加 入 本 研 究, 并 签 署 知 情 同 意 书, 依 从 性 好, 配 合 随 访 排 除 标 准 : 1. 鳞 癌 ( 包 括 腺 鳞 癌 ); 小 细 胞 肺 癌 ( 包 括 小 细 胞 癌 和 非 小 细 胞 混 合 的 肺 癌 ); 2. 活 动 性 的 脑 转 移 癌 性 脑 膜 炎 脊 髓 压 迫 患 者, 或 筛 选 时 影 像 学 CT 或 MRI 检 查 发 现 脑 或 软 脑 膜 的 疾 病 ( 筛 选 前 21 天 已 完 成 治 疗 且 症 状 稳 定 的 脑 转 移 患 者 可 以 入 组, 但 需 经 颅 脑 MRI CT 或 静 脉 造 影 评 价 确 认 为 无 脑 出 血 症 状 ); 3. 影 像 学 (CT 或 MRI) 显 示 肿 瘤 病 灶 距 大 血 管 5 mm 或 存 在 侵 入 局 部 大 血 管 的 中 心 型 肿 瘤 ; 4. 影 像 学 (CT 或 MRI) 显 示 存 在 明 显 肺 部 空 洞 性 或 坏 死 性 肿 瘤 ; 5. 无 法 控 制 的 高 血 压 ( 收 缩 压 140 mmhg 或 者 舒 张 压 90 mmhg, 尽 管 进 行 了 最 佳 药 物 治 疗 ); 6. 患 有 Ⅱ 级 以 上 心 肌 缺 血 或 心 肌 梗 塞 控 制 不 良 的 心 律 失 常 ( 包 括 QTc 间 期 男 性 450 ms 女 性 470 ms); 7. 按 NYHA 标 准,Ⅲ~Ⅳ 级 心 功 能 不 全, 或 心 脏 彩 超 检 查 提 示 左 室 射 血 分 数 (LVEF)<50% 者 ; 8. 凝 血 功 能 异 常 (INR>1.5 或 凝 血 酶 原 时 间 (PT)>ULN+4 秒 或 APTT >1.5 ULN), 具 有 出 血 倾 向 或 正 在 接 受 溶 栓 或 抗 凝 治 疗 ; 9. 应 用 抗 凝 剂 或 维 生 素 K 拮 抗 剂 如 华 法 林 肝 素 或 其 类 似 药 物 治 4 / 84

阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 疗 的 患 者 ; 注 : 在 凝 血 酶 原 时 间 国 际 标 准 化 比 值 (INR) 1.5 的 前 提 下, 允 许 以 预 防 目 的 使 用 小 剂 量 肝 素 ( 成 人 每 日 用 量 为 0.6 万 ~1.2 万 U) 或 小 剂 量 阿 司 匹 林 ( 每 日 用 量 100 mg); 10. 筛 选 前 2 个 月 内 存 在 明 显 的 咳 鲜 血 或 每 日 咯 血 量 达 半 茶 勺 (2.5ml) 或 以 上 ; 11. 筛 选 前 3 个 月 内 出 现 过 显 著 临 床 意 义 的 出 血 症 状 或 具 有 明 确 的 出 血 倾 向, 如 消 化 道 出 血 出 血 性 胃 溃 疡 基 线 期 大 便 潜 血 ++ 及 以 上, 或 患 有 脉 管 炎 等 ; 12. 筛 选 前 12 个 月 内 发 生 的 动 / 静 脉 血 栓 事 件, 如 脑 血 管 意 外 ( 包 括 暂 时 性 缺 血 性 发 作 脑 出 血 脑 梗 塞 ) 深 静 脉 血 栓 及 肺 栓 塞 等 ; 13. 已 知 存 在 的 遗 传 性 或 获 得 性 出 血 及 血 栓 倾 向 ( 如 血 友 病 人, 凝 血 机 能 障 碍, 血 小 板 减 少, 脾 功 能 亢 进 等 ); 14. 长 期 未 治 愈 的 伤 口 或 骨 折 ; 15. 筛 选 前 4 周 内 接 受 过 重 大 外 科 手 术 或 出 现 重 度 创 伤 性 损 伤 骨 折 或 溃 疡 ; 16. 具 有 明 显 影 响 口 服 药 物 吸 收 的 因 素, 如 无 法 吞 咽 慢 性 腹 泻 和 肠 梗 阻 等 ; 17. 筛 选 前 的 6 个 月 内 出 现 过 腹 部 瘘 管 胃 肠 道 穿 孔 或 腹 腔 脓 肿 ; 18. 尿 常 规 提 示 尿 蛋 白 ++, 或 证 实 24 小 时 尿 蛋 白 量 1.0 g; 19. 有 临 床 症 状 需 要 外 科 处 理 的 浆 膜 腔 积 液 ( 包 括 胸 水 腹 水 心 包 积 液 ); 20. 具 有 精 神 类 药 物 滥 用 史 且 无 法 戒 除 者 或 有 精 神 障 碍 的 ; 21. 筛 选 前 4 周 内 参 加 过 其 他 抗 肿 瘤 药 物 临 床 试 验 的 ; 22. 已 经 证 实 的 ALK 基 因 异 常 ( 发 生 基 因 融 合 或 突 变 ); 23. 既 往 或 同 时 患 有 其 它 未 治 愈 的 恶 性 肿 瘤, 已 治 愈 的 皮 肤 基 底 细 胞 癌 宫 颈 原 位 癌 和 浅 表 性 膀 胱 癌 除 外 ; 24. 筛 选 前 7 天 内 接 受 过 强 效 CYP3A4 抑 制 剂 治 疗, 或 参 加 研 究 前 12 天 内 接 受 过 强 效 CYP3A4 诱 导 剂 治 疗 者 ; 5 / 84

阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 25. 怀 孕 或 哺 乳 期 妇 女 ; 有 生 育 能 力 的 患 者 不 愿 或 无 法 采 取 有 效 的 避 孕 措 施 者 ; 26. 研 究 者 判 断 其 他 可 能 影 响 临 床 研 究 进 行 及 研 究 结 果 判 定 的 情 况 1. 受 试 者 撤 回 知 情 同 意, 要 求 退 出 ; 结 束 研 究 治 疗 标 准 2. 医 学 影 像 学 检 查 显 示 病 情 进 展 ; 3. 经 剂 量 调 整, 受 试 者 仍 然 无 法 耐 受 毒 性 者 ; 4. 研 究 者 认 为 其 它 有 必 要 退 出 研 究 的 情 况 ; 5. 申 办 方 出 于 安 全 性 的 考 虑 而 终 止 研 究 患 者 不 需 要 给 出 理 由, 可 以 随 时 退 出 研 究, 退 出 研 究 标 准 给 药 方 案 主 要 疗 效 指 标 次 要 疗 效 指 标 若 发 生 下 列 任 何 一 种 事 件, 患 者 必 须 退 出 研 究 : 1. 患 者 自 愿 退 出, 2. 失 访, 3. 怀 孕 ; 多 西 他 赛 75 mg/(m2.d)iv gtt 1h d1 q3w 甲 磺 酸 阿 帕 替 尼 片 :500 mg qd,4 周 为 1 周 期, 连 续 服 药 无 进 展 生 存 期 (PFS) 总 生 存 期 (OS) 缓 解 维 持 时 间 (DOR) 疾 病 控 制 率 (DCR) 与 客 观 缓 解 率 (ORR)( 依 据 RECIST 标 准 1.1 版 ), 生 活 质 量 (QoL, 依 据 EORTC QLQ-C30, 见 附 件 4) 观 察 所 有 受 试 者 在 临 床 研 究 期 间 发 生 的 任 何 不 良 事 件, 包 括 临 床 症 主 要 安 全 性 指 标 状 及 生 命 体 征 异 常 实 验 室 检 查 中 出 现 的 异 常, 记 录 其 临 床 表 现 特 征 严 重 程 度 发 生 时 间 持 续 时 间 处 理 方 法 及 预 后, 并 判 定 其 与 试 验 药 物 之 间 的 相 关 性 以 NCI-CTC AE 4.0 版 标 准 评 价 药 物 的 安 全 性 6 / 84

阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 临 床 试 验 流 程 图 疗 前 1 第 1 周 期 第 2 周 期 第 3 周 期 第 4 周 期 第 5 周 期 以 后 周 期 治 疗 周 期 周 内 检 查 项 目 访 视 1w 2w 3w 4w 1w 2w 3w 4w 1w 2w 3w 4w 访 视 日 期 x x x x x x x X x x x x x # # # 签 署 知 情 同 意 书 x 既 往 治 疗 史 x 生 命 体 征 x x x x # # # 血 压 a x 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 # # # 凝 血 功 能 x x x x # # # ECOG PS 评 分 x x x x # # # 血 常 规 x x x x x # # # 尿 常 规 x x x x x # # # 便 常 规 x x x x x # # # 肝 肾 功 能 电 解 质 x x x x # # # 肿 瘤 标 记 物 (CEA) x x x # & 影 像 学 检 查 x x x # & 生 活 质 量 评 分 x x x # & 治 疗 周 期 疗 前 1 第 1 周 期 第 2 周 期 第 3 周 期 第 4 周 期 以 后 周 期 周 内 检 查 项 目 访 视 1w 2w 3w 4w 1w 2w 3w 4w 1w 2w 3w 4w 不 良 事 件 x x x x x x X x * * * * * * 合 并 用 药 x x x x x x X x * * * * * * 7 / 84

阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 注 :(1)*: 同 第 1 周 期 ; (2)#: 同 第 3 周 期 ; (3)&: 同 第 4 周 期 ; (4)a:3 代 表 检 测 3 次,2 代 表 检 测 2 次,1 代 表 检 测 1 次 ; (5) 心 脏 彩 超 b: 心 电 图 异 常 时 补 充 此 项 检 查 ; (6)c: 包 括 胸 部 和 腹 部 及 盆 骨 的 CT 或 MRI; (7)d: 如 果 筛 选 时 胸 部 腹 部 或 盆 骨 影 像 学 检 查 为 阴 性, 研 究 期 间 则 用 X 线 或 B 超 进 行 检 查, 若 X 线 或 B 超 出 现 阳 性 结 果, 应 使 用 CT 或 MRI 扫 描 确 认 ; (9)f: 必 要 时 加 查 8 / 84

阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 术 语 缩 写 与 定 义 表 研 究 方 案 使 用 以 下 的 缩 写 和 特 殊 术 语 缩 略 语 和 全 拼 ACE-I (Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors) AE (Adverse Event) AKP (Alkline Phosphatase) 中 文 血 管 紧 张 素 转 换 酶 抑 制 剂 不 良 事 件 (Adverse Event) 碱 性 磷 酸 酶 ALT( Alanine amiotransferase) 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 ( 谷 丙 转 氨 酶 ) ANC (Absolute Neutrophil Count) APTT (Activated Partial Thromboplastin Time) 中 性 粒 细 胞 计 数 活 化 部 分 凝 血 活 酶 时 间 AST(Aspartate Aminotransferase) 天 冬 氨 酸 氨 基 转 移 酶 ( 谷 草 转 氨 酶 ) BIL (Bilirubin) BUN (Blood Urea Nitrogen) BSC Best Supportive Care Cr (Creatinine) CCr (Creatinine Clearance) CR (Complete Response) CRF (Case Report Form) CT (Computed Tomography) CTC AE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) CFDA (China Food and Drug Administration) DCR (Disease Control Rate) DLT (Dose Limiting Toxicity) DRQ (Data Request Query) ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) EDC (Electronic Data Capturing) ECG (Electro Cardio Gram) EORTC (The European Organization for Research and Treatment for Cancer) 胆 红 素 尿 素 氮 最 佳 支 持 治 疗 肌 酐 肌 酐 清 除 率 完 全 缓 解 病 例 报 告 表 计 算 机 X 射 线 断 层 扫 描 不 良 事 件 通 用 术 语 标 准 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 总 局 疾 病 控 制 率 剂 量 限 制 性 毒 性 疑 问 解 答 表 东 部 肿 瘤 协 作 组 表 皮 生 长 因 子 受 体 电 子 数 据 采 集 心 电 图 欧 洲 癌 症 研 究 与 治 疗 组 织 9 / 84

阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 缩 略 语 和 全 拼 Fbg (Fibrinogen) GCP (Good Clinical Practice) FAS( Full Analysis Set) Glu (Glucose) Hb (Hemoglobin) HFS (Hand-Foot Syndroms) HR (Hazard Ratio) IDMC (Independent Data Monitoring Committee) INR (International Normalized Ratio) mpfs (median Progression Free Survival) MRI (Magnetic Resonance Imaging) MTD (Maximum Tolerated Dose) NSCLC( Non-Small Cell Lung Cancer) OB (Occult Blood) ORR (Objective Response Rate) OS (Overall Survival) PD (Progressive Disease) PDGFR (Platelet-derived Growth Factor Receptor) PFS (Progression-Free Survival) PI (Principal Investigator) PLT (Platelets) PRO(Protein) PK (Pharmacokinetics) PD (Pharmacodynamics) PPS (Per Protocol Set) PR Partial Response PS (Performance Status) PT (Prothrombin Time) QoL (Quality of Life) RBC (Red Blood Cell) RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid 中 文 纤 维 蛋 白 原 药 物 临 床 试 验 质 量 管 理 规 范 全 分 析 集 葡 萄 糖 血 红 蛋 白 手 足 综 合 征 风 险 比 独 立 数 据 监 察 委 员 会 国 际 标 准 化 比 率 中 位 无 进 展 生 存 期 核 磁 共 振 最 大 耐 受 剂 量 非 小 细 胞 肺 癌 隐 血 客 观 缓 解 率 总 生 存 期 进 展 血 小 板 衍 生 的 生 长 因 子 受 体 无 进 展 生 存 期 主 要 研 究 者 血 小 板 蛋 白 质 药 代 动 力 学 药 效 学 符 合 方 案 集 部 分 缓 解 体 能 状 态 凝 血 酶 原 时 间 生 活 质 量 红 细 胞 实 体 瘤 疗 效 评 价 标 准 10 / 84

阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 缩 略 语 和 全 拼 中 文 Tumor) RR (Respose Rate) RTKs (Receptor Tyrosine Kinase) γ-gt(γ- Glutamyltransferase) SAE (Serious Adverse Event) SAS(Safty Analysis Set) SCr (Serum Creatinine) SD (Stable Disease) TKI (Tyrosine Kinase Inhibitor) TT (Thrombin Time) ULN (Upper Limit Of Normal) UA (Uric Acid) VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor) WBC (White Blood Cell) 缓 解 率 受 体 酪 氨 酸 激 酶 γ- 谷 氨 酰 转 移 酶 严 重 不 良 事 件 安 全 性 分 析 集 血 清 肌 酐 稳 定 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 凝 血 酶 时 间 正 常 值 上 限 尿 酸 血 管 内 皮 细 胞 生 长 因 子 血 管 内 皮 细 胞 生 长 因 子 受 体 白 细 胞 11 / 84

阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 1 研 究 背 景 1.1 肺 癌 概 述 与 靶 向 治 疗 在 世 界 范 围 内, 无 论 男 性 还 是 女 性, 肺 癌 均 已 成 为 癌 症 死 亡 的 主 要 原 因 根 据 2013 年 中 国 肿 瘤 登 记 年 报 的 统 计 表 明, 在 中 国, 肺 癌 的 发 生 率 为 51/10 万, 死 亡 率 为 43/10 万 不 论 是 肿 瘤 发 病 率 还 是 死 亡 率, 肺 癌 都 占 据 了 首 位, 严 重 威 胁 着 人 民 的 健 康 肺 癌 的 病 因 至 今 尚 不 完 全 明 确 大 量 资 料 表 明, 长 期 大 量 吸 烟 与 肺 癌 的 发 生 有 非 常 密 切 的 关 系 长 期 大 量 吸 烟 者 患 肺 癌 的 概 率 是 不 吸 烟 者 的 10~20 倍, 且 开 始 吸 烟 的 年 龄 越 小, 患 肺 癌 的 几 率 越 高 同 时, 吸 烟 还 会 对 周 围 人 群 的 健 康 产 生 不 良 影 响, 增 加 被 动 吸 烟 者 肺 癌 患 病 率 除 了 吸 烟 以 外, 尾 气 雾 霾 以 及 工 业 污 染 也 是 导 致 肺 癌 发 病 率 增 加 的 重 要 因 素, 有 证 据 表 明 相 对 没 有 PM2.5 的 生 存 环 境, 雾 霾 天 气 能 够 使 肺 癌 致 死 风 险 增 加 50%, 这 也 是 城 市 居 民 肺 癌 的 发 病 率 比 农 村 高 的 原 因 之 一 [1] 非 小 细 胞 肺 癌 (NSCLC) 大 约 占 所 有 肺 癌 患 者 的 80%, 非 小 细 胞 肺 癌 疾 病 早 期 发 现 困 难, 多 数 为 不 能 手 术 的 中 晚 期 病 人, 这 些 病 人 中 接 近 3/4 将 接 受 化 疗 [2] 根 据 NCCN 和 中 国 肺 癌 诊 疗 指 南, 目 前 国 内 的 晚 期 NSCLC 主 要 通 过 药 物 治 疗 含 铂 类 的 双 药 治 疗 方 案 已 成 为 标 准 的 一 线 治 疗 对 于 检 测 证 实 的 表 皮 生 长 因 子 (EGFR) 突 变 患 者, 可 选 择 靶 向 药 物 治 疗 二 线 治 疗 可 选 择 的 药 物 多 西 他 赛 培 美 曲 塞 或 靶 向 药 物 EGFR-TKI 单 药 治 疗 三 线 药 物 可 选 择 EGFR-TKI 治 疗 或 进 行 临 床 试 验 [3,4] 目 前, 针 对 EGFR 突 变 NSCLC 患 者 的 治 疗, 已 取 得 令 人 瞩 目 的 进 展 EGFR 小 分 子 抑 制 剂 厄 洛 替 尼 吉 非 替 尼 阿 法 替 尼 等, 能 明 显 延 迟 EGFR 突 变 阳 性 的 NSCLC 的 疾 病 进 展 [5-7] 而 经 EGFR 小 分 子 抑 制 剂 治 疗 进 展 的 NSCLC 病 人, 亦 可 从 一 线 及 二 线 化 疗 中 获 益, 同 时, 针 对 厄 洛 替 尼 / 吉 非 替 尼 耐 药 开 发 的 第 三 代 EGFR 抑 制 剂 在 这 群 病 人 中 亦 显 示 出 显 著 临 床 获 益 [8] 相 比 之 下,EGFR 野 生 型 NSCLC 患 者 的 治 疗 选 择 较 少, 在 一 二 线 化 疗 失 败 之 后, 病 人 并 未 从 现 有 的 治 疗 方 案 中 获 益, 目 前 针 对 这 群 病 人 的 治 疗 尚 缺 乏 有 效 的 药 物 针 对 VEGF 的 单 克 隆 抗 体 贝 伐 单 抗 联 合 铂 类 化 疗 方 案 用 于 一 线 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 的 适 应 症 已 获 FDA 批 准, 联 合 使 用 后 能 明 显 延 长 患 者 总 生 存 期 [9] 抗 血 管 生 成 大 分 子 抗 体 (Ramucirumab) 及 小 分 子 抑 制 剂 (Nintedanib) 与 多 西 他 赛 联 用 在 晚 期 肺 癌 中 取 得 了 较 好 的 临 床 效 果, 显 著 延 长 了 肺 腺 癌 患 者 的 生 存 期 [10,11] 这 些 结 果 提 示 抗 肿 瘤 血 管 12 / 84

阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 生 成 药 物 在 治 疗 晚 期 NSCLC 中 的 疗 效, 为 抗 肿 瘤 血 管 生 成 药 物 在 三 四 线 NSCLC 治 疗 提 供 了 依 据 为 了 寻 找 高 效 低 毒 的 抗 肿 瘤 血 管 生 成 药 物, 江 苏 恒 瑞 医 药 股 份 有 限 公 司 开 发 出 高 效 VEGFR2 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 阿 帕 替 尼 该 药 主 要 通 过 抑 制 VEGFR2 发 挥 抗 血 管 生 成 作 用 以 治 疗 恶 性 肿 瘤, 体 内 外 试 验 均 表 明 阿 帕 替 尼 对 肺 癌 有 很 好 的 肿 瘤 生 长 抑 制 活 性, 本 研 究 旨 在 进 一 步 确 证 阿 帕 替 尼 联 合 化 疗 药 物 治 疗 晚 期 非 鳞 非 小 细 胞 EGFR 野 生 型 肺 癌 的 有 效 性 和 安 全 性 1.2 药 品 名 称 化 学 名 称 为 N-[4-( 氰 基 环 戊 基 ) 苯 基 ][2-[(4- 吡 啶 甲 基 ) 氨 基 ] (3- 吡 啶 )] 甲 酰 胺 甲 磺 酸 盐, 分 子 式 为 C25H27N5O3S, 分 子 量 为 493.58( 甲 磺 酸 盐 ) 1.3 阿 帕 替 尼 的 临 床 前 研 究 结 果 1.3.1 药 物 代 谢 研 究 Beagle 犬 药 动 学 试 验 表 明 : 单 剂 量 静 脉 给 药 5 mg/kg 阿 帕 替 尼 后, 测 得 Beagle 犬 体 内 血 浆 阿 帕 替 尼 最 高 药 物 浓 度 (Cmax) 分 别 为 6058 ng/ml( 雄 ) 及 3523 ng/ml( 雌 ), 血 药 浓 度 - 时 间 曲 线 下 面 积 (AUC0 24h) 分 别 为 12599 ng/ml h ( 雄 ) 及 9106ng/mL h ( 雌 ), 消 除 半 衰 期 (T1/2) 分 别 为 2.15 h( 雄 ) 及 3.22 h( 雌 ), 消 除 速 率 常 数 (Kel) 分 别 为 0.328 h -1 ( 雄 ) 及 0.216 h -1 ( 雌 ), 药 物 体 内 平 均 滞 留 时 间 分 别 为 3.08 h( 雄 ) 及 3.81 h( 雌 ), 血 浆 药 物 总 清 除 率 (CL) 分 别 为 0.385 L/h/kg( 雄 ) 及 0.515 L/h/kg ( 雌 ), 表 观 分 布 体 积 (Vd) 分 别 为 1.19 L/kg( 雄 ) 及 1.94 L/kg( 雌 ) 1.3.2 临 床 前 药 效 学 研 究 体 外 应 用 SRB 或 MTT 方 法 评 价 了 阿 帕 替 尼 对 结 肠 癌 肺 癌 胃 癌 肾 细 胞 癌 和 白 血 病 细 胞 的 生 长 抑 制 作 用, 阿 帕 替 尼 对 以 上 肿 瘤 细 胞 株 的 IC50 均 在 20 M 以 上, 远 高 于 抑 制 酪 氨 酸 激 酶 受 体 如 VEGFR 活 性 所 需 的 浓 度, 表 明 阿 帕 替 尼 没 有 细 胞 毒 性 作 用 阿 帕 替 尼 对 多 种 人 肿 瘤 如 结 肠 癌 肺 癌 胃 癌 等 裸 鼠 移 植 瘤 有 显 著 的 抗 肿 瘤 疗 效 另 外, 阿 帕 替 尼 能 明 显 增 强 细 胞 毒 药 物 如 奥 沙 利 铂 5-Fu 多 西 他 赛 和 阿 霉 素 疗 效, 其 疗 效 明 显 优 于 PTK787, 与 ZD6474 和 AMG706 相 当 抗 肿 瘤 作 用 机 制 实 验 : 阿 帕 替 尼 在 很 低 浓 度 即 能 有 效 抑 制 VEGFR2, 较 高 浓 度 还 能 抑 制 PDGFR c-kit 及 c-src 等 激 酶 阿 帕 替 尼 对 VEGFR2 的 抑 制 作 用 是 PTK787 13 / 84

阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 的 13.7 倍, 同 时 能 抑 制 VEGFR2 介 导 的 下 游 信 号 转 导 阿 帕 替 尼 还 能 抑 制 KDR/NIH3T3 高 表 达 细 胞 株 生 长, 抑 制 VEGF 诱 导 的 HUVEC 细 胞 增 殖 迁 移 及 管 腔 形 成, 抑 制 大 鼠 动 脉 环 上 微 血 管 萌 发, 其 体 外 抗 血 管 生 成 作 用 强 于 或 相 当 于 化 合 物 PTK787 1.3.3 阿 帕 替 尼 毒 理 学 研 究 1.3.3.1 动 物 急 性 毒 性 试 验 (1) 小 鼠 :ICR 小 鼠 40 只 随 机 分 为 2 组, 每 组 20 只, 雌 雄 各 半, 设 5g/kg 剂 量 组 和 溶 剂 对 照 组 单 次 灌 胃 给 药 观 察 即 刻 反 应, 并 连 续 观 察 14 天, 记 录 毒 性 反 应 和 死 亡 情 况 所 有 小 鼠 均 于 第 15 天 解 剖, 肉 眼 观 察 各 脏 器 未 见 药 物 相 关 性 改 变 观 察 期 间, 给 药 组 小 鼠 除 体 重 增 长 稍 缓 慢 外, 未 见 明 显 临 床 中 毒 反 应, 亦 未 见 小 鼠 死 亡 (2) 大 鼠 :SD 大 鼠 80 只 随 机 分 为 4 组, 每 组 20 只, 雌 雄 各 半, 设 阿 帕 替 尼 2 g/kg 5 g/kg 剂 量 组, 另 设 各 自 的 溶 剂 对 照 组 单 次 灌 胃 给 药 观 察 即 刻 反 应, 并 连 续 观 察 14 天, 记 录 毒 性 反 应 和 死 亡 情 况 观 察 期 间,5g/kg 组 雌 鼠 死 亡 率 为 50%, 雄 鼠 死 亡 率 为 20%;2g/kg 组 死 亡 1 只 雌 鼠, 死 亡 率 为 10%, 雄 鼠 未 见 死 亡 5 g/kg 组 1 只 濒 死 雌 鼠 解 剖 发 现 双 肾 上 腺 肿 大 右 肾 有 黄 色 斑 块, 肝 肾 功 能 检 测 ALT AST BUN 升 高 3 倍 以 上 ; 病 理 检 查 可 见 散 在 肝 细 胞 点 状 坏 死 肾 上 腺 出 血 胸 腺 萎 缩 和 脾 脏 白 髓 生 发 中 心 内 淋 巴 细 胞 减 少 其 余 死 亡 大 鼠 及 14 天 解 剖 大 鼠 肉 眼 观 察 未 见 明 显 异 常 (3)Beagle 犬 : 6 条 体 重 约 7kg 左 右, 雌 雄 各 半, 按 50% 递 增 法 单 次 口 服, 剂 量 为 雌 性 1050 1575 和 2363 mg/kg, 雄 性 1575 2363 和 3545 mg/kg,1 个 剂 量 1 条 犬 给 药 后 雌 性 Beagle 犬 出 现 活 动 减 少 四 肢 无 力 步 态 不 稳,2363 mg/kg 犬 尿 素 氮 水 平 升 高 5 倍 雄 性 犬 4 小 时 开 始 呕 吐, 活 动 减 少 四 肢 无 力 和 进 食 量 减 少 毒 性 反 应 程 度 随 着 剂 量 递 增 而 增 加, 但 未 出 现 死 亡 1.3.3.2 动 物 长 期 毒 性 试 验 (1) 大 鼠 :SD 大 鼠 灌 胃 阿 帕 替 尼 13 周, 恢 复 期 观 察 4 周 设 5 15 和 50 mg/ (kg d) 3 个 剂 量 组 和 1 个 溶 剂 对 照 组, 共 4 组, 每 组 雌 雄 各 14 只 大 鼠 结 果 显 示 :5 mg/(kg d) 组 雌 雄 大 鼠 未 发 现 药 物 相 关 性 改 变 15 mg/(kg d) 组 给 药 期 间 雄 性 大 鼠 ALT 轻 度 升 高, 停 药 后 恢 复 50 mg/(kg d) 给 药 期 间, 雌 雄 大 鼠 体 重 增 长 缓 慢 耗 食 量 下 降 消 瘦 肝 功 能 指 标 ALT AST ALP 轻 度 升 高, 脏 器 病 理 学 检 查 也 未 见 药 物 相 关 性 改 变 ; 此 外, 该 组 雌 鼠 出 现 切 齿 断 裂 (11/14,78.6%) 胫 骨 骨 密 度 14 / 84

阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 轻 度 降 低, 停 药 后 除 骨 骼 的 改 变 部 分 恢 复, 其 它 改 变 均 能 够 恢 复 ; 组 织 学 检 查 显 示, 与 溶 剂 对 照 组 相 比, 主 要 出 现 了 切 齿 断 裂, 重 者 可 见 全 部 脱 落, 经 恢 复 期 4 周 后 可 见 部 分 恢 复 其 它 剂 量 组 均 未 见 药 物 相 关 性 病 理 变 化 (2)Beagle 犬 : Beagle 犬 24 条 体 重 7 kg 左 右, 雌 雄 各 半, 随 机 分 为 4 组, 每 组 6 条 (3 雌 3 雄 ) 共 设 3 10 和 30mg/(kg d)3 个 剂 量 组 和 1 个 对 照 组, 连 续 给 药 13 周 结 果 显 示 : 各 剂 量 组 血 液 学 血 生 化 心 电 图 和 骨 密 度 检 查 指 标 与 对 照 组 相 似, 均 在 正 常 值 范 围 内 波 动, 提 示 肝 肾 功 能 基 本 正 常 30 mg/(kg d) 组 给 药 期 内, 鼻 与 嘴 角 皮 肤 色 变 淡, 病 理 学 显 示 鼻 皮 肤 变 薄, 对 照 组 未 见 异 常 1.4 阿 帕 替 尼 的 I 期 临 床 研 究 结 果 1.4.1 阿 帕 替 尼 Ⅰ 期 药 物 耐 受 性 试 验 根 据 改 良 Fibonacci 法, 试 验 设 计 阿 帕 替 尼 剂 量 等 级 组 分 为 250 mg,500 mg,750 mg,850 mg 和 1000 mg, 根 据 试 验 设 计, 判 定 第 一 疗 程 (28 天 ) 中 出 现 的 4 度 血 液 学 毒 性 和 / 或 3 度 以 上 非 血 液 学 毒 性 为 剂 量 限 制 性 毒 性 (DLT) 可 评 价 耐 受 性 患 者 共 18 例, 每 剂 量 组 3 例 (850 mg 剂 量 组 6 例 ) DLT 出 现 在 1000 mg 剂 量 组, 表 现 为 Ⅲ 度 高 血 压 (2/3) 及 Ⅲ 度 手 足 皮 肤 反 应 (1/3), 在 追 加 的 850 mg 剂 量 组 6 例 患 者 中, 均 未 出 现 DLT, 故 850 mg 剂 量 被 认 定 为 最 大 耐 受 剂 量 (MTD) 耐 受 性 试 验 中 第 一 周 期 主 要 不 良 事 件 包 括 : 手 足 皮 肤 反 应 高 血 压 白 细 胞 降 低 口 腔 粘 膜 炎 发 热 血 小 板 降 低 乏 力 胆 红 素 升 高 头 痛 腹 痛 恶 心 转 氨 酶 升 高 等, 绝 大 多 数 属 于 轻 中 度 与 药 物 相 关 的 不 良 反 应 主 要 有 手 足 皮 肤 反 应 白 细 胞 降 低 高 血 压 发 热 胆 红 素 升 高 食 管 炎 皮 肤 毒 性 血 小 板 减 少 恶 心 乏 力 头 痛 转 氨 酶 升 高 口 腔 粘 膜 炎 上 腹 不 适 舌 周 痛 声 嘶 胃 部 不 适 胸 闷 咳 嗽 蛋 白 尿 以 及 窦 性 心 动 过 缓 等 在 850 mg 及 更 低 剂 量 组, 血 液 学 毒 性 为 Ⅰ ~Ⅲ 级, 其 他 非 血 液 学 毒 性 均 为 Ⅰ~Ⅱ 级, 予 对 症 处 理 均 可 恢 复 1.4.2 阿 帕 替 尼 Ⅰ 期 临 床 药 效 学 观 察 自 2007 年 5 月 至 2008 年 12 月, 阿 帕 替 尼 在 复 旦 大 学 肿 瘤 医 院 开 展 Ⅰ 期 临 床 研 究, 包 括 耐 受 性 研 究 药 代 动 力 学 研 究 和 Ⅰ 期 临 床 补 充 研 究 三 项 试 验 共 纳 入 81 例 晚 期 实 体 瘤 受 试 者 其 中 9 例 疗 效 未 进 行 评 价, 另 3 例 患 者 给 药 剂 量 偏 低, 仅 250 mg/ 天 共 69 例 受 试 者 接 受 500~1000 mg/ 天 ( 其 中 1000 mg/ 天 仅 3 例 ) 阿 帕 替 尼 的 治 疗, 15 / 84

阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 最 终 可 评 价 的 患 者 共 56 例 在 纳 入 统 计 的 69 例 受 试 者 中,16 例 用 药 剂 量 为 500 mg, 37 例 为 750 mg,13 例 为 850 mg,3 例 为 1000 mg 表 1 阿 帕 替 尼 对 不 同 实 体 瘤 的 疗 效 情 况 胃 癌 直 结 肠 癌 肺 癌 乳 腺 癌 鼻 咽 癌 肾 癌 食 管 癌 肝 癌 小 肠 间 质 瘤 左 髂 窝 恶 性 神 经 鞘 瘤 不 可 评 价 1 7 1 1 1 0 1 1 0 0 CR 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 PR 2 2 0 0 0 1 0 0 1 0 SD 5 15 3 4 1 0 4 1 0 0 PD 1 7 1 2 0 0 0 0 0 1 未 评 价 即 死 亡 3 1 0 0 0 0 0 0 0 0 客 观 反 应 率 18.1% 8% 0 0 0 100% 0 0 100% 0 疾 病 控 制 率 63.6% 68% 75% 66.7% 100% 100% 100% 100% 100% 0 总 计 12 32 5 7 2 1 5 2 1 1 结 果 分 析 显 示, 客 观 缓 解 率 : 肾 癌 和 小 肠 间 质 瘤 各 1 例, 疗 效 均 为 PR 胃 癌 和 结 直 肠 癌 分 别 纳 入 可 评 价 患 者 受 试 者 11 和 25 例, 获 得 了 较 高 的 缓 解 率, 分 别 达 18.1% 和 8% 疾 病 控 制 率 : 鼻 咽 癌 肝 癌 和 GIST 可 评 价 患 者 各 1 例, 疗 效 均 为 SD; 食 管 癌 肺 癌 乳 腺 癌 可 评 价 患 者 的 疾 病 控 制 率 分 别 为 100% 75% 和 66.7% 但 由 于 例 数 少, 疗 效 尚 难 结 论 1.4.3 阿 帕 替 尼 Ⅰ 期 临 床 药 代 动 力 学 研 究 单 次 剂 量 口 服 试 验 采 用 500 750 和 850 mg 剂 量 水 平, 给 药 均 在 饭 后 0.5 h 进 行, 试 验 采 集 48 h 内 的 多 点 血 样 和 尿 样 结 果 表 明 :M1 是 阿 帕 替 尼 在 人 体 内 的 一 个 主 要 代 谢 物,AUCM1/AUC 阿 帕 替 尼 为 1.15~5.06,48 h 随 尿 累 积 排 泄 量 Cum.AeM1/Cum.Ae 阿 帕 替 尼 为 24.5~353 阿 帕 替 尼 和 M1 的 T1/2 分 别 为 8.93±0.81h 和 12.5±1.666 h 在 同 等 剂 量 下, 受 试 者 对 阿 帕 替 尼 和 M1 暴 露 水 平 (AUC 和 Cmax) 的 个 体 差 异 较 大 ; 高 剂 量 组 在 统 计 学 上 呈 现 显 著 的 性 别 差 异 (P <0.05), 其 中 女 性 AUC 比 男 性 的 高 1.96 倍, Cmax 高 3.57 倍 男 女 受 试 者 的 阿 帕 替 尼 和 M1 暴 露 水 平 与 口 服 给 药 剂 量 非 线 性 相 关, 但 呈 正 相 关 多 次 给 药 试 验 重 点 考 察 M1 在 体 内 的 蓄 积 情 况, 同 时 观 察 试 验 过 程 中 阿 帕 替 尼 (T1/2:9.24±1.40h) 的 浓 度 变 化 情 况 给 药 1 次 / 天, 试 验 周 期 为 4 周, 在 试 验 开 始 16 / 84

阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 后 第 1 14 和 28 天 采 集 24 h 内 的 多 点 血 样 和 尿 样 试 验 结 果 表 明 : 试 验 开 始 后 第 14 天 与 第 1 天 相 比, 未 发 现 M1 和 阿 帕 替 尼 在 受 试 者 体 内 产 生 明 显 蓄 积 (P >0.05), 但 第 28 天 与 第 1 天 相 比, 男 性 受 试 者 对 M1 的 暴 露 水 平 显 著 增 加 (P <0.05) 阿 帕 替 尼 及 M1 随 尿 肾 累 积 排 泄 量 也 未 见 明 显 蓄 积 (P>0.05) 进 食 影 响 试 验 : 试 验 结 果 表 明, 进 食 与 服 药 顺 序 对 男 女 受 试 者 血 中 阿 帕 替 尼 Tmax 和 Cmax 均 无 显 著 差 异 (P>0.05) 此 外, 阿 帕 替 尼 的 AUC T1/2 和 Cum.Ae, 以 及 M1 的 相 关 药 动 学 参 数 均 不 受 进 食 与 服 药 顺 序 的 影 响 (P>0.05) 1.5 阿 帕 替 尼 治 疗 晚 期 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 的 Ⅱ 期 临 床 研 究 结 果 阿 帕 替 尼 在 晚 期 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 Ⅱ 期 临 床 试 验 中 共 入 组 138 例 受 试 者, 基 中 试 验 组 92 例, 安 慰 剂 组 46 例 实 际 完 成 136 例 (2 例 患 者 获 取 了 随 机 号 但 未 用 药 就 退 出 试 验, 男 女 分 别 为 68 例 ), 其 中 安 慰 剂 组 45 例, 试 验 组 91 例 试 验 过 程 中 共 脱 落 4 例, 脱 落 率 2.94%; 剔 除 2 例, 剔 除 率 1.47% 主 要 疗 效 指 标 分 析 显 示,FAS 分 析 集 中, 试 验 组 相 比 安 慰 剂 组 提 高 了 患 者 的 mpfs (4.7 月 vs 1.9 月 ), 差 异 有 统 计 学 意 义 (P<0.0001) 试 验 组 与 安 慰 剂 组 的 风 险 比 为 0.278,95%CI 为 0.170~0.455,P<0.0001 次 要 疗 效 指 标 方 面,FAS 分 析 集 中, 阿 帕 替 尼 组 与 安 慰 剂 组 相 比, 阿 帕 提 尼 均 提 高 了 患 者 的 客 观 缓 解 率 及 临 床 受 益 率, 显 示 出 了 较 好 的 疗 效 试 验 组 客 观 缓 解 率 为 12.22%, 安 慰 剂 组 为 0%, 两 组 比 较 P=0.0158, 差 异 有 统 计 学 意 义, 试 验 组 的 客 观 缓 解 率 高 于 安 慰 剂 组 试 验 组 临 床 受 益 率 为 68.89%, 安 慰 剂 组 为 24.44%, 两 组 比 较 P<0.0001, 差 异 有 统 计 学 意 义, 试 验 组 的 临 床 受 益 率 高 于 安 慰 剂 组 主 要 不 良 反 应 为 高 血 压, 蛋 白 尿, 血 小 板 下 降, 白 细 胞 下 降, 手 足 综 合 症, 胆 红 素 升 高 等, 大 部 分 均 为 轻 中 度, 经 对 症 治 疗 后 大 部 分 可 缓 解 阿 帕 替 尼 显 示 出 了 良 好 的 安 全 性 因 此, 推 荐 单 药 阿 帕 替 尼 片 750mg qd 为 临 床 给 药 方 案 大 量 临 床 实 际 应 用 经 验 来 看, 起 始 剂 量 推 荐 为 500mg qd, 根 据 耐 受 情 况 调 整 至 750mg qd, 患 者 的 耐 受 更 好 1.2 立 项 依 据 肺 癌 是 全 球 常 见 的 恶 性 肿 瘤, 在 我 国 尤 其 高 发 难 治 对 于 EGFR 野 生 型 NSCLC 患 17 / 84

阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 者 的 治 疗 选 择 较 少, 在 一 二 线 化 疗 失 败 之 后, 病 人 并 未 从 现 有 的 治 疗 方 案 中 获 益, 目 前 针 对 这 群 病 人 的 治 疗 尚 缺 乏 有 效 的 药 物 针 对 VEGF 的 单 克 隆 抗 体 贝 伐 单 抗 联 合 铂 类 化 疗 方 案 用 于 一 线 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 的 适 应 症 已 获 FDA 批 准, 联 合 使 用 后 能 明 显 延 长 患 者 总 生 存 期 [9] 抗 血 管 生 成 大 分 子 抗 体 (Ramucirumab) 及 小 分 子 抑 制 剂 (Nintedanib) 与 多 西 他 赛 联 用 在 晚 期 肺 癌 中 取 得 了 较 好 的 临 床 效 果, 显 著 延 长 了 肺 腺 癌 患 者 的 生 存 期 [10,11] 这 些 结 果 提 示 抗 肿 瘤 血 管 生 成 药 物 在 治 疗 晚 期 NSCLC 中 的 疗 效, 充 分 证 明 了 抗 肿 瘤 血 管 生 成 治 疗 NSCLC 的 重 要 性, 特 别 是 以 VEGFR-2 作 为 治 疗 靶 点 的 可 行 性 并 且 阿 帕 替 尼 在 临 床 前 研 究 也 显 示 与 L-OHP 5-Fu ADR 或 DCX 联 用, 药 效 都 明 显 增 强 药 效 模 型 剂 量 抑 瘤 率 阿 帕 替 尼 ig 75mg/kg 43.1% 人 结 肠 癌 HT-29 奥 沙 利 铂 iv 6 mg/kg 34.1% Apa ig 75mg/kg +L-OHP iv 6mg/kg 58.6% 阿 帕 替 尼 ig 75mg/kg 39.9% 人 结 肠 癌 5- 氟 尿 嘧 啶 ip 50mg/kg 37.5% Apa ig 75mg/kg + 5-Fu ip 50mg/kg 60.1% 人 NSCLC NCI-H460 人 NSCLC NCI-H460 阿 帕 替 尼 ig 75mg/kg 56.8% 阿 霉 素 iv 10 mg/kg 53.5% Apa ig 75mg/kg + ADR iv 10mg/kg 82.2% 阿 帕 替 尼 ig 75mg/kg 56.8% 多 西 他 赛 iv 12mg/kg 60% Apa ig 75mg/kg +DCX iv 12mg/kg 88.1% 因 此, 开 展 这 一 项 临 床 观 察 课 题 研 究, 旨 在 评 价 甲 磺 酸 阿 帕 替 尼 片 联 合 单 药 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 无 进 展 生 存 期, 收 集 其 有 效 性 数 据 将 反 映 甲 磺 酸 阿 帕 替 尼 片 联 合 单 药 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 疗 效 情 况 1.3 疾 病 人 群 一 线 化 疗 失 败 的 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 患 者, 且 一 线 化 疗 方 18 / 84

阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 案 中 未 包 含 多 西 他 赛 本 号 :1.0 版 ; 2 研 究 目 的 和 终 点 2.1 研 究 目 的 观 察 和 评 价 甲 磺 酸 阿 帕 替 尼 片 联 合 单 药 多 西 他 赛 对 一 线 治 疗 失 败 的 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 无 进 展 生 存 期 (PFS) 2.2 主 要 研 究 终 点 无 进 展 生 存 期 (Progression Free Survival,PFS) 无 进 展 生 存 期 (PFS) 是 指 从 随 机 日 期 至 第 一 次 出 现 疾 病 进 展 或 任 何 原 因 导 致 死 亡 的 日 期, 以 先 出 现 的 为 准 如 果 受 试 者 在 试 验 期 间 未 出 现 疾 病 进 展, 则 PFS 定 义 为 至 受 试 者 最 后 一 次 证 实 无 进 展 生 存 的 最 后 日 期 由 于 疾 病 进 展 以 外 的 原 因 而 中 止 试 验 ( 无 后 续 影 像 检 查 ) 的 受 试 者 以 及 接 受 了 试 验 后 治 疗 的 受 试 者, 将 以 中 止 试 验 的 时 间 或 开 始 接 受 试 验 后 治 疗 的 时 间 作 为 数 据 删 失 当 受 试 者 不 是 以 中 止 试 验 的 时 间 或 开 始 接 受 试 验 后 治 疗 的 时 间 作 为 数 据 删 失 时, 预 先 计 划 的 灵 敏 度 统 计 学 分 析 将 仅 根 据 出 现 影 像 学 证 实 的 进 展 的 事 件 时 间 来 进 一 步 确 认 PFS 新 发 其 他 肿 瘤 不 视 为 疾 病 进 展 事 件, 并 且 也 不 作 为 数 据 删 失 如 果 影 像 学 检 查 和 评 价 显 示 疾 病 进 展, 则 疾 病 进 展 日 期 不 是 首 次 显 示 疾 病 进 展 的 影 像 学 检 查 时 间, 而 是 明 确 确 认 出 现 疾 病 进 展 的 影 像 学 检 查 时 间 如 果 疾 病 进 展 是 通 过 其 他 的 临 床 方 式 诊 断, 则 诊 断 日 期 将 作 为 疾 病 进 展 日 期 2.3 次 要 研 究 终 点 总 生 存 期 (OS) 总 生 存 期 (OS) 是 指 从 随 机 日 期 至 任 何 原 因 导 致 死 亡 的 日 期 末 次 随 访 时 仍 存 活 的 受 试 者, 其 OS 以 末 次 随 访 时 间 计 为 数 据 删 失 失 访 的 受 试 者, 其 OS 以 失 访 前 末 次 证 实 存 活 时 间 计 为 数 据 删 失 数 据 删 失 的 OS 定 义 为 从 随 机 分 组 到 删 失 的 时 间 缓 解 持 续 时 间 (Duration of response, DOR) 是 指 从 测 量 首 次 符 合 CR 或 PR( 无 论 哪 个 先 测 量 到 ) 标 准 的 时 间 到 首 次 真 实 记 录 疾 病 复 发 或 进 展 的 时 间 ( 把 试 验 中 记 录 的 最 小 测 量 值 作 为 疾 病 进 展 的 参 考 ) 客 观 缓 解 率 (Objective response rate,orr) 19 / 84

阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 指 肿 瘤 缩 小 达 到 一 定 并 且 保 持 一 定 时 间 的 病 人 的 比 例, 包 含 了 CR 和 PR 的 病 例 采 用 实 体 瘤 缓 解 评 估 标 准 (RECIST 1.1 标 准 ) 来 评 定 肿 瘤 客 观 缓 解 受 试 者 在 基 线 时 必 须 伴 有 可 测 量 的 肿 瘤 病 灶, 疗 效 评 定 标 准 根 据 RECIST 1.1 标 准 分 为 完 全 缓 解 (CR) 部 分 缓 解 (PR) 稳 定 (SD) 进 展 (PD) 疾 病 控 制 率 (Disease Control Rate,DCR) 指 经 确 认 的 完 全 缓 解 部 分 缓 解 和 疾 病 稳 定 ( 8 周 ) 病 例 数 在 可 评 价 疗 效 患 者 中 的 百 分 比 生 活 质 量 评 分 参 考 EORTC QLQ-C30( 版 本 3, 中 文 版 ) 评 价 方 法 : 观 察 治 疗 前 后 肿 瘤 患 者 相 关 临 床 症 状 及 客 观 检 查 结 果 的 变 化 进 行 计 分, 按 生 活 质 量 量 表 的 要 求 将 量 表 各 领 域 的 打 分 结 果 记 录 在 ecrf 表 中 药 物 安 全 性 观 察 所 有 受 试 者 在 临 床 研 究 期 间 发 生 的 任 何 不 良 事 件, 包 括 临 床 症 状 及 生 命 体 征 异 常 实 验 室 检 查 中 出 现 的 异 常, 记 录 其 临 床 表 现 特 征 严 重 程 度 发 生 时 间 持 续 时 间 处 理 方 法 及 预 后, 并 判 定 其 与 试 验 药 物 之 间 的 相 关 性 以 NCI-CTC AE 4.0 版 标 准 评 价 药 物 的 安 全 性 3 研 究 设 计 3.1 研 究 设 计 的 说 明 这 是 一 项 前 瞻 性 探 索 性 单 臂 临 床 研 究, 旨 在 观 察 和 评 价 甲 磺 酸 阿 帕 替 尼 片 联 合 单 药 多 西 他 赛 对 一 线 治 疗 失 败 的 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 治 疗 疗 效 3.2 总 体 设 计 3.2.1 给 药 方 案 联 合 给 药 方 案 : 甲 磺 酸 阿 帕 替 尼 片,500 mg, 每 天 一 次 (qd), 餐 后 半 小 时 服 用 ( 每 日 服 药 的 时 间 应 尽 可 能 相 同 ), 以 温 开 水 送 服 连 用 28 天 作 为 1 个 疗 程 多 西 他 赛 75mg/(m2.d) IV gtt 1h d1 q3w 20 / 84

阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 3.2.2 给 药 周 期 连 用 28 天 为 一 个 给 药 和 观 察 周 期, 对 于 疾 病 控 制 有 效 的 患 者 ( 包 括 CR PR 和 SD) 继 续 给 药 直 至 PD 或 者 死 亡 ; 而 发 生 不 可 耐 受 的 毒 性 或 患 者 要 求 停 药 或 PD 的 患 者 则 终 止 给 药 备 注 : 对 于 医 学 影 像 学 检 查 发 生 PD 的 病 例, 该 家 中 心 的 主 要 研 究 者 (PI) 应 该 及 时 阅 片 和 了 解 情 况, 如 果 安 全 性 较 好, 患 者 的 症 状 或 者 生 活 质 量 改 善, 本 人 知 情 自 愿, 而 经 治 医 师 ( 研 究 者 ) 认 为 继 续 服 药 可 能 具 有 生 存 获 益, 经 PI 同 意, 可 以 继 续 服 药, 严 密 观 察 和 随 访 3.2.3 剂 量 调 整 及 停 止 给 药 参 考 CFDA 批 准 的 甲 磺 酸 阿 帕 替 尼 片 说 明 书 ( 见 附 件 ) 3.3 药 品 的 发 放 保 存 与 管 理 药 物 的 发 放 应 严 格 管 理, 参 研 中 心 要 有 专 人 负 责 保 管 并 填 写 领 取 和 使 用 记 录, 试 验 中 需 及 时 收 回 剩 余 药 品 和 包 装, 试 验 结 束 后 一 并 交 给 申 办 者 如 果 受 试 者 停 药, 参 研 中 心 在 每 个 周 期 末 应 回 收 该 周 期 的 剩 余 用 药, 然 后 发 放 下 一 周 期 的 试 验 用 药 监 查 员 要 定 期 检 查 药 品 的 使 用 和 记 录 情 况, 并 对 回 收 情 况 随 时 监 查 及 处 理 根 据 GCP 的 要 求, 研 究 用 药 由 参 研 中 心 统 一 保 存 发 放 和 回 收 试 验 药 品 应 密 封 避 光 室 温 保 存 不 允 许 将 阿 帕 替 尼 用 于 非 本 研 究 的 治 疗 4 受 试 者 的 选 择 和 退 出 4.1 入 组 标 准 1. 年 龄 : 18 岁 ; 2. 经 病 理 学 确 诊 的 的 晚 期 (ⅢB, Ⅳ 期 ) 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌, 具 有 可 测 量 病 灶 ( 肿 瘤 病 灶 CT 扫 描 长 径 10 mm, 淋 巴 结 病 灶 CT 扫 描 短 径 15 mm, 扫 描 层 厚 不 大 于 5 mm, 可 测 量 病 灶 未 接 受 过 放 疗 冷 冻 等 局 部 治 疗 ); 3. 经 过 EGFR 突 变 检 测 证 实 为 EGFR 突 变 阴 性 (EGFR 野 生 型 ); 4. 已 完 成 2 周 期 以 上 一 线 联 合 化 疗 ( 包 含 一 种 以 铂 类 为 基 础 的 化 疗 方 案, 为 2 周 方 案 21 / 84

阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 或 3 周 方 案 ), 疗 效 评 价 为 PD, 距 末 次 化 疗 周 期 时 间 不 超 过 28 天 ; 既 往 接 受 过 EGFR-TKI 治 疗 患 者 可 以 入 组 ; 注 : 新 辅 助 治 疗 阶 段 采 用 的 治 疗 不 计 入 治 疗 方 案 ; 辅 助 治 疗 6 个 月 内 复 发, 辅 助 治 疗 方 案 计 为 一 种 治 疗 方 案, 超 过 6 个 月 复 发 辅 助, 治 疗 方 案 不 计 入 治 疗 方 案 治 疗 失 败 的 定 义 :(1) 治 疗 过 程 中 或 末 次 治 疗 后 疾 病 进 展, 须 有 明 确 影 像 学 或 临 床 进 展 证 据 ;(2) 因 无 法 耐 受 不 良 事 件 而 退 出 标 准 治 疗 的 患 者, 按 CTCAE 4.0 标 准, 其 不 耐 受 的 不 良 事 件 指 Ⅳ 级 的 血 液 学 毒 性 或 Ⅲ 级 的 非 血 液 学 毒 性 或 Ⅱ 级 的 心 肝 肾 等 主 要 脏 器 的 损 害 5. ECOG 评 分 :0-1 分 ; 6. 预 计 生 存 期 3 月 ; 7. 受 试 者 接 受 其 它 治 疗 造 成 的 损 害 已 恢 复 (NCI-CTCAE 4.0 版 分 级 1 级 ), 其 中 接 受 亚 硝 基 脲 或 丝 裂 霉 素 的 间 隔 6 周 ; 接 受 其 它 细 胞 毒 性 药 物 贝 伐 单 抗 (Avastin) 放 疗 或 手 术 4 周 ;EGFR TKI 类 分 子 靶 向 药 物 2 周 ; 8. 主 要 器 官 功 能 正 常, 即 符 合 下 列 标 准 : (1) 血 常 规 检 查 标 准 需 符 合 (14 天 内 未 输 血 及 血 制 品, 未 使 用 G-CSF 及 其 他 造 血 刺 激 因 子 纠 正 ): a. HB 90 g/l; b. ANC 1.5 10 9 /L; c. PLT 80 10 9 /L; (2) 生 化 检 查 需 符 合 以 下 标 准 : a. TBIL<1.5 ULN; b. ALT 和 AST<2.5 ULN, 而 对 于 肝 转 移 患 者 则 < 5 ULN; c. 血 清 Cr 1.25 ULN 或 内 生 肌 酐 清 除 率 > 45 ml/min(cockcroft-gault 公 式 ); 9. 育 龄 妇 女 必 须 已 经 采 取 可 靠 的 避 孕 措 施 或 在 入 组 前 7 天 内 进 行 妊 娠 试 验 ( 血 清 或 尿 液 ), 且 结 果 为 阴 性, 并 且 愿 意 在 试 验 期 间 和 末 次 给 予 试 验 药 物 后 8 周 采 用 适 当 的 方 法 避 孕 对 于 男 性, 须 同 意 在 试 验 期 间 和 末 次 给 予 试 验 药 物 后 8 周 采 用 适 当 的 方 法 避 孕 或 已 手 术 绝 育 ; 10. 受 试 者 自 愿 加 入 本 研 究, 并 签 署 知 情 同 意 书, 依 从 性 好, 配 合 随 访 22 / 84

阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 4.2 排 除 标 准 1. 鳞 癌 ( 包 括 腺 鳞 癌 ); 小 细 胞 肺 癌 ( 包 括 小 细 胞 癌 和 非 小 细 胞 混 合 的 肺 癌 ); 2. 活 动 性 的 脑 转 移 癌 性 脑 膜 炎 脊 髓 压 迫 患 者, 或 筛 选 时 影 像 学 CT 或 MRI 检 查 发 现 脑 或 软 脑 膜 的 疾 病 ( 筛 选 前 21 天 已 完 成 治 疗 且 症 状 稳 定 的 脑 转 移 患 者 可 以 入 组, 但 需 经 颅 脑 MRI CT 或 静 脉 造 影 评 价 确 认 为 无 脑 出 血 症 状 ); 3. 影 像 学 (CT 或 MRI) 显 示 肿 瘤 病 灶 距 大 血 管 5 mm 或 存 在 侵 入 局 部 大 血 管 的 中 心 型 肿 瘤 ; 4. 影 像 学 (CT 或 MRI) 显 示 存 在 明 显 肺 部 空 洞 性 或 坏 死 性 肿 瘤 ; 5. 无 法 控 制 的 高 血 压 ( 收 缩 压 140 mmhg 或 者 舒 张 压 90 mmhg, 尽 管 进 行 了 最 佳 药 物 治 疗 ); 6. 患 有 Ⅱ 级 以 上 心 肌 缺 血 或 心 肌 梗 塞 控 制 不 良 的 心 律 失 常 ( 包 括 QTc 间 期 男 性 450 ms 女 性 470 ms); 7. 按 NYHA 标 准,Ⅲ~Ⅳ 级 心 功 能 不 全, 或 心 脏 彩 超 检 查 提 示 左 室 射 血 分 数 (LVEF) <50% 者 ; 8. 凝 血 功 能 异 常 (INR>1.5 或 凝 血 酶 原 时 间 (PT)>ULN+4 秒 或 APTT >1.5 ULN), 具 有 出 血 倾 向 或 正 在 接 受 溶 栓 或 抗 凝 治 疗 ; 9. 应 用 抗 凝 剂 或 维 生 素 K 拮 抗 剂 如 华 法 林 肝 素 或 其 类 似 药 物 治 疗 的 患 者 ; 注 : 在 凝 血 酶 原 时 间 国 际 标 准 化 比 值 (INR) 1.5 的 前 提 下, 允 许 以 预 防 目 的 使 用 小 剂 量 肝 素 ( 成 人 每 日 用 量 为 0.6 万 ~1.2 万 U) 或 小 剂 量 阿 司 匹 林 ( 每 日 用 量 100 mg); 10. 筛 选 前 2 个 月 内 存 在 明 显 的 咳 鲜 血 或 每 日 咯 血 量 达 半 茶 勺 (2.5ml) 或 以 上 ; 11. 筛 选 前 3 个 月 内 出 现 过 显 著 临 床 意 义 的 出 血 症 状 或 具 有 明 确 的 出 血 倾 向, 如 消 化 道 出 血 出 血 性 胃 溃 疡 基 线 期 大 便 潜 血 ++ 及 以 上, 或 患 有 脉 管 炎 等 ; 12. 筛 选 前 12 个 月 内 发 生 的 动 / 静 脉 血 栓 事 件, 如 脑 血 管 意 外 ( 包 括 暂 时 性 缺 血 性 发 作 脑 出 血 脑 梗 塞 ) 深 静 脉 血 栓 及 肺 栓 塞 等 ; 13. 已 知 存 在 的 遗 传 性 或 获 得 性 出 血 及 血 栓 倾 向 ( 如 血 友 病 人, 凝 血 机 能 障 碍, 血 小 板 减 少, 脾 功 能 亢 进 等 ); 14. 长 期 未 治 愈 的 伤 口 或 骨 折 ; 15. 筛 选 前 4 周 内 接 受 过 重 大 外 科 手 术 或 出 现 重 度 创 伤 性 损 伤 骨 折 或 溃 疡 ; 23 / 84

阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 16. 具 有 明 显 影 响 口 服 药 物 吸 收 的 因 素, 如 无 法 吞 咽 慢 性 腹 泻 和 肠 梗 阻 等 ; 17. 筛 选 前 的 6 个 月 内 出 现 过 腹 部 瘘 管 胃 肠 道 穿 孔 或 腹 腔 脓 肿 ; 18. 尿 常 规 提 示 尿 蛋 白 ++, 或 证 实 24 小 时 尿 蛋 白 量 1.0 g; 19. 有 临 床 症 状 需 要 外 科 处 理 的 浆 膜 腔 积 液 ( 包 括 胸 水 腹 水 心 包 积 液 ); 20. 具 有 精 神 类 药 物 滥 用 史 且 无 法 戒 除 者 或 有 精 神 障 碍 的 ; 21. 筛 选 前 4 周 内 参 加 过 其 他 抗 肿 瘤 药 物 临 床 试 验 的 ; 22. 已 经 证 实 的 ALK 基 因 异 常 ( 发 生 基 因 融 合 或 突 变 ); 23. 既 往 或 同 时 患 有 其 它 未 治 愈 的 恶 性 肿 瘤, 已 治 愈 的 皮 肤 基 底 细 胞 癌 宫 颈 原 位 癌 和 浅 表 性 膀 胱 癌 除 外 ; 24. 筛 选 前 7 天 内 接 受 过 强 效 CYP3A4 抑 制 剂 治 疗, 或 参 加 研 究 前 12 天 内 接 受 过 强 效 CYP3A4 诱 导 剂 治 疗 者 ; 25. 怀 孕 或 哺 乳 期 妇 女 ; 有 生 育 能 力 的 患 者 不 愿 或 无 法 采 取 有 效 的 避 孕 措 施 者 ; 26. 研 究 者 判 断 其 他 可 能 影 响 临 床 研 究 进 行 及 研 究 结 果 判 定 的 情 况 4.3 终 止 标 准 1. 受 试 者 撤 回 知 情 同 意, 要 求 退 出 ; 2. 医 学 影 像 学 检 查 显 示 病 情 进 展 ; 3. 经 剂 量 调 整, 受 试 者 仍 然 无 法 耐 受 毒 性 者 ; 4. 研 究 者 认 为 其 它 有 必 要 退 出 研 究 的 情 况 ; 5. 申 办 方 出 于 安 全 性 的 考 虑 而 终 止 研 究 4.4 退 出 研 究 标 准 患 者 不 需 要 给 出 理 由, 可 以 随 时 退 出 研 究 若 发 生 下 列 任 何 一 种 事 件, 患 者 必 须 退 出 研 究 : 1. 患 者 自 愿 退 出, 2. 失 访, 3. 怀 孕 ; 24 / 84

阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 5 研 究 程 序 和 数 据 收 集 5.1 筛 选 除 非 特 别 指 出, 以 下 筛 选 步 骤 必 须 在 开 始 研 究 药 物 治 疗 前 的 3 周 内 完 成 : 签 署 知 情 同 意 书 采 集 人 口 统 计 学 资 料 : 性 别 出 生 年 月 民 族 身 高 体 重 等 吸 烟 史 : 吸 烟 的 时 间 吸 烟 量 ( 轻 度 : 15 支 / 天 ; 中 度 :>15 支,<25 支 / 天 ; 重 度 : 25 支 / 天 ) 肿 瘤 诊 断 : 确 诊 日 期 组 织 学 分 型 ( 大 细 胞 腺 癌 ) 病 变 部 分 ( 原 发 灶 或 转 移 灶 ) 病 理 分 期 TNM 临 床 分 期 基 因 突 变 情 况 ( 如 果 患 者 已 进 行 基 因 突 变 情 况 检 查, 则 必 须 提 供 检 测 结 果 ) EGFR 突 变 情 况 ALK 融 合 基 因 情 况 其 他 基 因 突 变 情 况 ( 如 有 ) 鼓 励 患 者 尽 可 能 提 供 肿 瘤 样 本 ( 蜡 块 切 片 或 活 检 ) 以 备 后 续 检 测 肿 瘤 治 疗 史 : 肿 瘤 手 术 : 手 术 日 期 手 术 名 称 ; 化 疗 史 ( 包 括 新 辅 助 治 疗 和 辅 助 治 疗 ) 靶 向 治 疗 史 : 所 用 药 物 名 称 剂 量 用 药 周 期 起 止 时 间 换 药 原 因 ( 若 因 疾 病 进 展 而 换 药, 需 记 录 影 像 学 依 据 ; 若 因 不 能 耐 受 而 改 变 治 疗 方 案, 需 记 录 不 良 反 应 和 严 重 程 度 ) 疗 效 结 果 ; 放 疗 史 : 放 疗 时 间 接 受 放 疗 量 最 后 一 次 治 疗 后 出 现 疾 病 进 展 或 复 发 的 日 期 合 并 疾 病 治 疗 史 : 比 如 糖 尿 病 高 血 压 或 者 慢 性 阻 塞 性 肺 疾 病 治 疗 史 血 压 监 测 : 筛 选 期 由 研 究 者 对 受 试 者 进 行 血 压 测 定 ; 每 次 血 压 测 量 时, 测 量 前 30 分 钟 内 禁 止 吸 烟 和 饮 咖 啡, 至 少 安 静 休 息 10 分 钟, 测 量 时 取 坐 位, 肘 部 置 于 与 心 脏 同 一 水 平, 每 次 血 压 测 量 均 取 同 侧 测 量 影 像 学 检 查 : 胸 部 腹 部 和 盆 腔 的 CT 或 MRI 临 床 怀 疑 有 中 枢 神 经 系 统 转 移 时 需 进 行 脑 CT/MRI 临 床 怀 疑 有 骨 转 移 时 需 进 行 骨 扫 描 ; 稳 定 期 脑 转 移 患 者 筛 选 前 21 天 内, 需 完 成 颅 脑 MRI 或 静 脉 造 影 CT, 确 认 无 脑 出 血 症 状 ( 在 进 行 任 何 25 / 84

阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 试 验 指 定 的 医 学 操 作 前, 必 须 获 得 书 面 知 情 同 意 书, 但 是 在 签 署 知 情 同 意 参 加 本 试 验 前 获 得 CT/MRI 扫 描 结 果 只 要 符 合 要 求 可 以 用 于 筛 选 期 肿 瘤 评 估, 检 查 时 间 必 须 在 随 机 日 期 的 前 21 天 内 ) 乙 肝 丙 肝 检 查 : 乙 肝 两 对 半 检 测, 若 检 查 结 果 异 常, 应 进 行 病 毒 复 制 (HBV DNA) 检 测 ; 丙 肝 病 毒 抗 体 ( 抗 HCV) 合 并 用 药 : 需 记 录 随 机 分 组 前 30 天 内 合 并 用 药 以 下 筛 选 步 骤 必 须 在 开 始 研 究 药 物 治 疗 前 的 7 天 内 完 成 : ECOG 评 分 生 命 体 征 : 心 率 呼 吸 频 率 体 温 血 压 体 格 检 查 : 头 面 部 皮 肤 系 统 淋 巴 结 眼 部 耳 鼻 喉 部 口 腔 呼 吸 系 统 心 血 管 系 统 腹 部 生 殖 泌 尿 系 统 肌 肉 骨 骼 神 经 系 统 和 精 神 状 态 血 常 规 : 血 红 蛋 白 红 细 胞 白 细 胞 中 性 粒 细 胞 计 数 淋 巴 细 胞 计 数 和 血 小 板 计 数 尿 常 规 : 尿 蛋 白 尿 糖 尿 潜 血 ( 尿 红 细 胞 白 细 胞 ) 尿 酸 碱 度 以 及 尿 酮 体 ; 如 果 半 定 量 方 法 显 示 蛋 白 2+( 如, 尿 试 纸 ), 则 进 行 24 小 时 尿 蛋 白 定 量 检 查, 入 组 病 人 24 小 时 尿 蛋 白 定 量 须 <1g 便 常 规 : 隐 血, 如 复 查 大 便 +, 要 求 进 行 胃 镜 检 查 血 生 化 : 总 胆 红 素 结 合 胆 红 素 ALT AST AKP r-gt 总 蛋 白 白 蛋 白 尿 素 氮 肌 酐 尿 酸 血 糖 甘 油 三 酯 胆 固 醇 血 脂 肪 酶 血 淀 粉 酶 钾 钠 氯 钙 磷 凝 血 功 能 检 查 :PT APTT TT Fbg 生 物 标 志 物 血 样 采 集 :EDTA 采 血 管, 采 集 血 样 5ml, 并 于 低 温 离 心 机 (4 C), 2000rpm 离 心 10 分 钟, 吸 取 上 清, 完 整 记 录 于 -40 C 低 温 冰 箱 保 存 心 电 图 :12 导 联 心 电 图 检 查 心 肌 酶 谱 检 查 : 只 在 入 组 前 7 天 内 做 一 次 检 查, 以 后 不 需 要 做 检 查, 只 有 当 心 电 图 异 常 时 补 充 此 项 检 查 超 声 心 动 图 检 查 妊 娠 检 查 ( 育 龄 期 妇 女 ) 生 活 质 量 评 分 : 问 卷 应 由 受 试 者 自 己 完 成 但 是, 如 果 受 试 者 自 己 无 法 阅 读 或 写 字, 可 由 授 权 的 工 作 人 员 或 监 护 人 实 施 26 / 84

阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 以 下 研 究 步 骤 必 须 在 经 过 筛 选, 符 合 入 选 标 准, 不 符 合 排 除 标 准 的 患 者 中 进 行 : 随 机 化 : 完 成 规 定 的 全 部 检 查 确 定 受 试 者 合 格 后, 通 过 网 络 随 机 系 统 成 功 随 机 的 受 试 者 将 获 得 受 试 者 编 号 治 疗 组 和 计 划 的 研 究 给 药 剂 量 试 验 药 物 发 放 / 给 药 5.2 治 疗 期 第 一 周 期 中, 在 第 7 14 28 天 进 行 随 访, 第 1 周 期 之 后, 每 周 期 末 随 访 一 次 生 命 体 征 : 心 率 呼 吸 频 率 体 温 血 压 第 一 周 期 的 第 7 14 28 天, 以 后 每 周 期 期 末 一 次 体 格 检 查 : 头 面 部 皮 肤 系 统 淋 巴 结 眼 部 耳 鼻 喉 部 口 腔 呼 吸 系 统 心 血 管 系 统 腹 部 生 殖 泌 尿 系 统 肌 肉 骨 骼 神 经 系 统 和 精 神 状 态 第 一 周 期 的 第 14 28 天, 以 后 每 周 期 期 末 一 次 血 压 监 测 : 血 压 在 前 2 个 周 期 的 每 周 至 少 检 测 血 压 3 次, 若 血 压 异 常, 则 每 天 跟 踪 检 测 ; 若 血 压 正 常 则 2 周 期 后 每 周 检 测 血 压 2 次 血 压 监 测 由 患 者 自 己 完 成, 并 且 记 录 在 患 者 日 记 卡 中 每 次 随 访 时, 由 研 究 者 再 对 血 压 测 量 一 次 每 次 血 压 测 量 时, 测 量 前 30 分 钟 内 禁 止 吸 烟 和 饮 咖 啡, 至 少 安 静 休 息 10 分 钟, 测 量 时 取 坐 位, 肘 部 置 于 与 心 脏 同 一 水 平, 每 次 血 压 测 量 均 取 同 侧 测 量 第 一 周 期 的 第 7 14 28 天, 以 后 每 周 期 期 末 一 次 血 常 规 : 血 红 蛋 白 红 细 胞 白 细 胞 中 性 粒 细 胞 计 数 淋 巴 细 胞 计 数 和 血 小 板 计 数 第 一 周 期 的 第 7 14 28 天, 以 后 每 周 期 期 末 一 次 尿 常 规 : 尿 蛋 白 尿 糖 尿 潜 血 ( 尿 红 细 胞 白 细 胞 ) 尿 酸 碱 度 以 及 尿 酮 体 ; 如 果 半 定 量 方 法 显 示 蛋 白 2+( 如, 尿 试 纸 ), 则 进 行 24 小 时 尿 蛋 白 定 量 检 查 第 一 周 期 的 第 7 14 28 天, 以 后 每 周 期 期 末 一 次 血 生 化 : 总 胆 红 素 结 合 胆 红 素 ALT AST AKP r-gt 总 蛋 白 白 蛋 白 尿 素 氮 肌 酐 尿 酸 血 糖 甘 油 三 酯 胆 固 醇 血 脂 肪 酶 血 淀 粉 酶 钾 钠 氯 钙 磷 第 一 周 期 的 第 7 14 28 天, 以 后 每 周 期 期 末 一 次 大 便 常 规 : 隐 血 每 周 期 末 一 次 如 有 异 常, 随 时 就 医 凝 血 功 能 :PT APTT TT Fbg 每 周 期 末 一 次 心 电 图 :12 导 联 心 电 图 检 查 每 周 期 末 一 次 如 出 现 心 前 区 疼 痛 心 悸 等 症 状, 应 立 即 检 查 心 电 图, 同 27 / 84

阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 时 加 做 心 肌 酶 谱 ; 对 有 显 著 临 床 意 义 的 心 电 图 异 常 需 补 充 检 查 心 脏 彩 超 (LVEF) 影 像 学 检 查 : 应 该 使 用 与 基 线 同 样 的 评 估 方 法 和 技 术 ( 扫 描 的 层 厚 造 影 剂 的 使 用 等 ) 来 描 述 和 评 估 病 灶 特 征 每 两 周 期 末 进 行 一 次 CT 或 MRI 检 查, 进 行 肿 瘤 评 价, 影 像 学 检 查 时 间 表 允 许 的 窗 口 期 为 ±7 天 ; 每 2 周 期 对 骨 病 灶 ( 如 基 线 期 存 在 ) 检 查 一 次 ; 基 线 期 发 现 的 除 上 述 情 况 外 的 其 他 病 灶 或 后 期 怀 疑 新 发 病 灶 也 应 适 时 检 查 在 怀 疑 疾 病 进 展 ( 如 症 状 恶 化 ) 可 进 行 计 划 外 的 影 像 学 检 查 若 疗 效 达 CR PR, 受 试 者 须 在 首 次 评 价 后 4 周 进 行 复 查 确 认 生 活 质 量 评 分 : 应 由 研 究 者 提 问, 受 试 者 以 回 答 形 式 完 成, 每 周 期 末 一 次 ECOG 评 分 : 每 周 期 末 一 次 不 良 事 件 : 从 首 次 服 用 研 究 药 物 开 始 记 录 不 良 事 件, 直 至 末 次 用 药 后 至 少 30 天, 并 且 随 访 直 至 不 良 事 件 缓 解 或 稳 定 合 并 用 药 : 研 究 期 间 的 伴 随 用 药 和 伴 随 治 疗 情 况 一 旦 受 试 者 中 断 试 验 治 疗, 仅 应 记 录 试 验 治 疗 相 关 的 新 发 或 未 解 决 的 不 良 事 件 所 用 的 伴 随 用 药 和 伴 随 治 疗 研 究 药 物 : 发 放 / 回 收 试 验 药 物 第 一 周 期 第 14 天 及 每 周 期 末 一 次 研 究 药 物 依 从 性 : 在 每 个 治 疗 周 期 开 始 第 一 天 时, 计 算 前 一 周 期 的 药 物 剂 量 计 数 和 依 从 性, 并 在 ecrf 中 记 录 5.3 研 究 治 疗 结 束 / 退 出 研 究 研 究 治 疗 结 束 或 退 出 研 究 时, 如 果 患 者 在 研 究 结 束 前 14 天 内 未 进 行 检 查, 应 进 行 以 下 检 查 : ECOG 评 分 生 命 体 征 : 心 率 呼 吸 频 率 体 温 血 压 体 格 检 查 : 头 面 部 皮 肤 系 统 淋 巴 结 眼 部 耳 鼻 喉 部 口 腔 呼 吸 系 统 心 血 管 系 统 腹 部 生 殖 泌 尿 系 统 肌 肉 骨 骼 神 经 系 统 和 精 神 状 态 血 压 检 查 : 本 次 血 压 检 查 由 研 究 者 对 血 压 进 行 测 量 每 次 血 压 测 量 时, 测 量 前 30 分 钟 内 禁 止 吸 烟 和 饮 咖 啡, 至 少 安 静 休 息 10 分 钟, 测 量 时 取 坐 位, 肘 部 置 于 与 心 脏 同 一 水 平, 每 次 血 压 测 量 均 取 同 侧 测 量 28 / 84

阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 血 常 规 : 血 红 蛋 白 红 细 胞 白 细 胞 中 性 粒 细 胞 计 数 淋 巴 细 胞 计 数 和 血 小 板 计 数 尿 常 规 : 尿 蛋 白 尿 糖 和 尿 潜 血 ; 如 果 半 定 量 方 法 显 示 蛋 白 2+( 如, 尿 试 纸 ), 则 进 行 24 小 时 尿 蛋 白 定 量 检 查 血 生 化 : 总 胆 红 素 结 合 胆 红 素 ALT AST AKP γ-gt 总 蛋 白 白 蛋 白 尿 素 氮 肌 酐 尿 酸 血 糖 甘 油 三 酯 胆 固 醇 血 脂 肪 酶 血 淀 粉 酶 钾 钠 氯 钙 磷 便 常 规 : 隐 血 凝 血 功 能 检 查 :PT APTT TT Fbg 心 电 图 :12 导 联 心 电 图 检 查 超 声 心 动 图 检 查 育 龄 妇 女 妊 娠 检 查 生 活 质 量 评 分 不 良 事 件 评 估 回 收 试 验 药 物 评 估 患 者 依 从 性 影 像 学 检 查 : 若 治 疗 结 束 前 4 周 内 未 进 行 影 像 学, 需 要 在 研 究 治 疗 结 束 或 退 出 研 究 时, 做 一 次 影 像 学 检 查 对 于 非 影 像 学 证 据 进 展 患 者 ( 不 可 耐 受 其 他 情 况 ), 每 2 个 月 进 行 一 次 肿 瘤 评 估 直 到 疾 病 进 展 死 亡 或 开 始 其 他 肿 瘤 治 疗 5.4 随 访 的 规 定 5.4.1 受 试 者 退 出 后 30 天 访 视 所 有 受 试 者 在 最 后 一 次 给 药 结 束 的 30 天, 应 继 续 进 行 安 全 性 评 估 以 及 不 良 事 件 随 访, 同 时 记 录 患 者 伴 随 治 疗 情 况 在 治 疗 结 束 后 第 30 天 的 随 访 应 行 进 行 如 下 项 目 检 查 ECOG 评 分 血 常 规 : 血 红 蛋 白 红 细 胞 白 细 胞 中 性 粒 细 胞 计 数 淋 巴 细 胞 计 数 和 血 小 板 计 数 尿 常 规 : 尿 蛋 白 尿 糖 和 尿 潜 血 ; 如 果 半 定 量 方 法 显 示 蛋 白 2+( 如, 尿 试 纸 ), 则 进 行 24 小 时 尿 蛋 白 定 量 检 查 血 生 化 : 总 胆 红 素 结 合 胆 红 素 ALT AST AKP r-gt 总 蛋 白 白 蛋 白 29 / 84

阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 尿 素 氮 肌 酐 尿 酸 血 糖 甘 油 三 酯 胆 固 醇 血 脂 肪 酶 血 淀 粉 酶 钾 钠 氯 钙 磷 不 良 事 件 评 估 伴 随 用 药 情 况 和 治 疗 5.3.2 生 存 随 访 受 试 者 完 成 停 止 给 药 后 30 天 访 视, 即 进 入 生 存 随 访 期, 至 少 每 1 个 月 一 次 通 过 电 话 询 问 受 试 者 本 人 其 家 属 或 当 地 医 师, 收 集 存 活 ( 死 亡 日 期 和 死 亡 原 因 ) 和 研 究 治 疗 结 束 后 的 信 息 ( 包 括 接 受 的 治 疗 ), 直 至 死 亡 终 点 或 受 试 者 失 访 或 申 办 方 终 止 研 究 每 次 生 存 随 访 的 情 况 需 详 细 记 录 于 随 访 表 中 5.3.3 计 划 外 访 视 受 试 者 在 试 验 过 程 中 可 能 发 生 AE 需 要 计 划 外 随 访, 包 括 记 录 以 下 项 目 : 记 录 伴 随 用 药 / 治 疗 随 访 不 良 事 件 记 录 所 进 行 的 相 关 检 查 ( 包 括 影 像 学 检 查, 如 有 ) 6. 有 效 性 评 价 6.1 主 要 指 标 及 观 察 方 法 无 进 展 生 存 期 (PFS) 无 进 展 生 存 期 (PFS) 是 指 从 随 机 日 期 至 第 一 次 出 现 疾 病 进 展 或 任 何 原 因 导 致 死 亡 的 日 期, 以 先 出 现 的 为 准 如 果 受 试 者 在 试 验 期 间 未 出 现 疾 病 进 展, 则 PFS 定 义 为 至 受 试 者 最 后 一 次 证 实 无 进 展 生 存 的 最 后 日 期 由 于 疾 病 进 展 以 外 的 原 因 而 中 止 试 验 ( 无 后 续 影 像 检 查 ) 的 受 试 者 以 及 接 受 了 试 验 后 治 疗 的 受 试 者, 将 以 中 止 试 验 的 时 间 或 开 始 接 受 试 验 后 治 疗 的 时 间 作 为 数 据 删 失 当 受 试 者 不 是 以 中 止 试 验 的 时 间 或 开 始 接 受 试 验 后 治 疗 的 时 间 作 为 数 据 删 失 时, 预 先 计 划 的 灵 敏 度 统 计 学 分 析 将 仅 根 据 出 现 影 像 学 证 实 的 进 展 的 事 件 时 间 来 进 一 步 确 认 PFS 新 发 其 他 肿 瘤 不 视 为 疾 病 进 展 事 件, 并 且 也 不 作 为 数 据 删 失 如 果 影 像 学 检 查 和 评 价 显 示 疾 病 进 展, 则 疾 病 进 展 日 期 不 是 首 次 显 示 疾 病 进 展 的 30 / 84

阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 影 像 学 检 查 时 间, 而 是 明 确 确 认 出 现 疾 病 进 展 的 影 像 学 检 查 时 间 如 果 疾 病 进 展 是 通 过 其 他 的 临 床 方 式 诊 断, 则 诊 断 日 期 将 作 为 疾 病 进 展 日 期 6.2 次 要 指 标 及 观 察 方 法 总 生 存 期 (OS) 总 生 存 期 (OS) 是 指 从 随 机 日 期 至 任 何 原 因 导 致 死 亡 的 日 期 末 次 随 访 时 仍 存 活 的 受 试 者, 其 OS 以 末 次 随 访 时 间 计 为 数 据 删 失 失 访 的 受 试 者, 其 OS 以 失 访 前 末 次 证 实 存 活 时 间 计 为 数 据 删 失 数 据 删 失 的 OS 定 义 为 从 随 机 分 组 到 删 失 的 时 间 缓 解 持 续 时 间 (Duration of response, DOR) 是 指 从 测 量 首 次 符 合 CR 或 PR( 无 论 哪 个 先 测 量 到 ) 标 准 的 时 间 到 首 次 真 实 记 录 疾 病 复 发 或 进 展 的 时 间 ( 把 试 验 中 记 录 的 最 小 测 量 值 作 为 疾 病 进 展 的 参 考 ) 客 观 缓 解 率 (Objective response rate,orr) 指 肿 瘤 缩 小 达 到 一 定 并 且 保 持 一 定 时 间 的 病 人 的 比 例, 包 含 了 CR 和 PR 的 病 例 采 用 实 体 瘤 缓 解 评 估 标 准 (RECIST 1.1 标 准, 见 附 件 5) 来 评 定 肿 瘤 客 观 缓 解 受 试 者 在 基 线 时 必 须 伴 有 可 测 量 的 肿 瘤 病 灶, 疗 效 评 定 标 准 根 据 RECIST 1.1 标 准 分 为 完 全 缓 解 (CR) 部 分 缓 解 (PR) 稳 定 (SD) 进 展 (PD) 疾 病 控 制 率 (Disease Control Rate,DCR) 指 经 确 认 的 完 全 缓 解 部 分 缓 解 和 疾 病 稳 定 ( 8 周 ) 病 例 数 在 可 评 价 疗 效 患 者 中 的 百 分 比 生 活 质 量 评 分 参 考 EORTC QLQ-C30( 版 本 3, 中 文 版 ) 评 价 方 法 : 观 察 治 疗 前 后 肿 瘤 患 者 相 关 临 床 症 状 及 客 观 检 查 结 果 的 变 化 进 行 计 分, 按 生 活 质 量 量 表 的 要 求 将 量 表 各 领 域 的 打 分 结 果 记 录 在 ecrf 表 中 药 物 安 全 性 观 察 所 有 受 试 者 在 临 床 研 究 期 间 发 生 的 任 何 不 良 事 件, 包 括 临 床 症 状 及 生 命 体 征 异 常 实 验 室 检 查 中 出 现 的 异 常, 记 录 其 临 床 表 现 特 征 严 重 程 度 发 生 时 间 持 续 时 间 处 理 方 法 及 预 后, 并 判 定 其 与 试 验 药 物 之 间 的 相 关 性 以 NCI-CTC AE 4.0 版 标 准 评 价 药 物 的 安 全 性 31 / 84

阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 7 安 全 性 评 价 7.1 不 良 事 件 观 察 不 良 事 件 (AE) 定 义 AE 指 受 试 者 或 者 临 床 试 验 对 象 在 接 受 一 种 药 物 或 治 疗 方 案 后 出 现 的 任 何 不 利 的 医 学 事 件, 但 不 一 定 与 治 疗 有 因 果 关 系 AE 可 以 是 和 使 用 医 学 产 品 有 时 间 上 的 联 系 的 任 何 不 愉 快 的 或 者 和 使 用 产 品 目 的 无 关 的 体 征 ( 包 括 异 常 的 实 验 室 检 查 结 果 ) 症 状 或 疾 病, 不 论 是 否 认 为 与 医 学 产 品 有 关 根 据 法 规 规 定, 在 治 疗 前 后 阶 段 发 生 的 事 件 也 被 认 为 是 AE 因 此, 安 全 性 监 测 AE 或 SAE 的 报 告 应 该 从 受 试 者 进 入 试 验 ( 签 署 知 情 同 意 书 ) 开 始, 至 试 验 结 束 访 视 为 止 7.2 AE 分 级 AE 按 NCI 常 见 急 性 及 亚 急 性 毒 性 分 级 标 准 ( 见 附 件 6) 分 为 0-5 级 ( NCI-CTCAE 4.0) 如 NCI 毒 性 分 级 标 准 未 列 出 的 AE, 可 根 据 以 下 标 准 判 断 : Ⅰ 度 ( 轻 微 ): 有 不 舒 服 的 感 觉, 但 不 影 响 正 常 的 日 常 活 动 ; Ⅱ 度 ( 中 度 ): 不 舒 服 的 程 度 达 到 足 以 减 少 或 影 响 正 常 的 日 常 活 动 ; Ⅲ 度 ( 严 重 ): 不 能 工 作 或 正 常 的 日 常 活 动 ; Ⅳ 度 ( 致 命 ): 致 残 或 致 死 7.3 AE 记 录 详 细 记 录 试 验 期 间 出 现 的 各 种 AE 名 称 严 重 程 度 出 现 时 间 持 续 时 间 处 理 措 施 以 及 转 归 等, 并 如 实 填 写 在 病 例 报 告 表 中 (CRF) 中 异 常 的 实 验 室 检 查 数 据 记 录 在 CRF 表 上, 并 重 复 该 项 检 查 每 周 至 少 一 次, 随 访 至 恢 复 正 常 或 研 究 结 束 自 最 后 一 次 给 药 结 束 后 30 天 内 出 现 的 不 良 事 件 都 要 予 以 报 告 和 记 录 7.4 AE 与 试 验 药 物 关 系 的 判 断 按 肯 定 有 关 很 可 能 有 关 可 能 有 关 可 能 无 关 无 关 五 级 分 类 法 对 AE 和 试 验 用 药 之 间 可 能 存 在 的 关 联 作 出 评 估 ( 见 表 1) 前 三 级 判 断 为 与 试 验 药 物 相 关, 不 良 反 应 发 生 率 计 算 时 将 三 者 合 计 作 为 分 子, 用 于 评 价 安 全 性 的 全 部 受 试 者 例 数 作 为 分 母 32 / 84

阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 表 1 AE 与 药 物 关 系 判 定 标 准 : 标 准 肯 定 有 关 很 可 能 有 关 可 能 有 关 可 能 无 关 无 关 合 理 的 时 间 顺 序 是 是 是 是 否 已 知 药 物 的 反 应 类 型 是 是 是 否 否 去 除 原 因 可 以 改 善 是 是 是 或 否 是 或 否 否 再 次 给 药 可 重 复 出 现 是??? 否 反 应 可 能 有 另 外 解 释 否 否 否 是 是 7.5 SAE (1) 严 重 不 良 事 件 的 定 义 严 重 不 良 事 件 (Serious adverse event,sae) 是 指 临 床 试 验 过 程 中 发 生 需 要 住 院 治 疗 或 延 长 住 院 时 间 伤 残 影 响 工 作 能 力 危 及 生 命 或 死 亡 导 致 先 天 畸 形 等 医 学 事 件 包 括 以 下 非 预 期 医 学 事 件 : 导 致 死 亡 的 事 件 ; 危 及 生 命 的 事 件 ( 定 义 为 受 试 者 在 事 件 发 生 时 有 死 亡 危 险 ); 需 要 住 院 治 疗 或 延 长 住 院 时 间 的 事 件 ; 可 导 致 永 久 性 或 严 重 残 疾 / 功 能 不 全 的 事 件 ; 先 天 异 常 或 出 生 缺 陷 药 物 过 量 (2) 妊 娠 临 床 试 验 期 间 发 生 妊 娠 应 按 照 严 重 不 良 事 件 报 告 (3) 疾 病 进 展 疾 病 进 展 ( 包 括 进 展 的 症 状 和 体 征 ) 不 应 作 为 严 重 不 良 事 件 报 告, 但 如 果 在 试 验 或 安 全 报 告 期 限 内 因 疾 病 进 展 死 亡 应 报 告 为 严 重 不 良 事 件 因 疾 病 进 展 的 症 状 和 体 征 而 住 院 不 应 作 为 严 重 不 良 事 件 报 告 在 试 验 或 安 全 报 告 期 限 内, 如 果 癌 症 的 最 终 结 果 为 死 亡, 那 么 导 致 死 亡 的 事 件 必 须 作 为 严 重 不 良 事 件 报 告 (4) 进 行 其 他 抗 肿 瘤 治 疗 若 受 试 者 开 始 进 行 其 他 抗 肿 瘤 治 疗, 对 于 非 死 亡 的 不 良 事 件, 其 报 告 期 限 截 至 到 开 始 新 的 抗 肿 瘤 治 疗 若 死 亡 发 生 在 研 究 治 疗 结 束 后 的 严 重 不 良 事 件 报 告 期 限 内, 无 33 / 84

阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 论 患 者 是 否 接 受 其 他 治 疗, 均 必 须 报 告 (5) 住 院 治 疗 临 床 研 究 中 导 致 住 院 治 疗 或 住 院 时 间 延 长 的 不 良 事 件 应 视 为 严 重 不 良 事 件 任 何 初 次 被 医 疗 机 构 收 住 院 ( 即 使 短 于 24 小 时 ) 的 情 况 均 符 合 此 标 准 住 院 不 包 括 以 下 情 况 : 康 复 机 构 疗 养 院 常 规 急 诊 室 收 治 当 日 手 术 ( 如 门 诊 / 当 日 / 非 卧 床 的 手 术 ) 与 不 良 事 件 恶 化 无 关 的 住 院 治 疗 或 住 院 时 间 延 长 本 身 不 是 严 重 不 良 事 件, 例 如 : 因 原 有 疾 病 入 院, 并 没 有 新 的 不 良 事 件 的 发 生, 也 没 有 原 有 疾 病 的 加 重 ( 如 : 为 了 检 查 试 验 前 至 今 持 续 存 在 的 实 验 室 检 查 异 常 ); 管 理 原 因 的 住 院 ( 如 : 每 年 例 行 的 体 检 ); 临 床 试 验 期 间 试 验 方 案 规 定 的 住 院 ( 如 : 按 试 验 方 案 的 要 求 进 行 操 作 ); 与 不 良 事 件 恶 化 无 关 的 择 期 住 院 ( 如 : 择 期 整 容 手 术 ); 已 预 定 的 治 疗 或 外 科 手 术 应 在 整 个 试 验 方 案 和 / 或 受 试 者 个 人 的 基 线 资 料 中 予 以 记 录 ; 仅 因 为 血 液 品 使 用 而 入 院 诊 断 性 或 治 疗 性 的 侵 入 性 ( 如 手 术 ) 非 侵 入 性 操 作 不 应 作 为 不 良 事 件 报 告 但 导 致 此 项 操 作 的 疾 病 状 况 符 合 不 良 事 件 的 定 义 时, 应 予 以 报 告, 如 不 良 事 件 报 告 期 间 发 病 的 急 性 阑 尾 炎 应 报 告 为 不 良 事 件, 而 因 此 进 行 的 阑 尾 切 除 术 应 记 录 为 该 不 良 事 件 的 治 疗 方 法 (6) 药 物 过 量 药 物 过 量 指 受 试 者 在 24 小 时 内 ( 具 体 时 间 根 据 具 体 方 案 调 整 ) 加 服 试 验 用 药, 该 剂 量 高 于 研 究 者 医 嘱 规 定 的 剂 量 对 于 所 有 试 验 药 物 过 量 情 况, 不 管 是 否 与 不 良 事 件 / 严 重 不 良 事 件 相 关, 都 应 按 严 重 不 良 事 件 报 告 (7) SAE 的 报 告 程 序 严 重 不 良 事 件 的 报 告 应 自 受 试 者 签 署 知 情 同 意 书 始, 直 至 最 后 一 次 使 用 研 究 药 物 后 的 30 个 公 历 日 ( 含 第 30 天 ) 试 验 期 间, 若 发 生 严 重 不 良 事 件 必 须 在 24 小 时 内 报 34 / 84

阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 告 给 临 床 监 查 员 和 主 要 研 究 者, 同 时 填 写 新 药 临 床 研 究 严 重 不 良 事 件 (SAE) 报 告 表, 签 名 及 注 明 日 期, 并 以 传 真 的 形 式 立 即 上 报 申 办 单 位 组 长 单 位 研 究 单 位 伦 理 委 员 会 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 总 局 (CFDA) 及 研 究 者 所 在 地 区 的 ( 省 或 市 ) 的 食 品 药 品 监 督 管 理 局 研 究 结 束 后 的 继 续 供 药 期 间, 若 发 生 严 重 不 良 事 件 必 须 在 24 小 时 内 报 告 给 申 办 单 位 所 有 严 重 不 良 事 件 的 信 息 需 记 录 在 严 重 不 良 事 件 表 中 继 续 供 药 期 间 至 末 次 给 药 后 30 天 内 发 生 的 严 重 不 良 事 件 都 必 须 报 告 末 次 给 药 30 天 后 发 生 的 严 重 不 良 事 件, 除 非 怀 疑 与 研 究 药 品 有 关, 一 般 不 予 报 告 严 重 不 良 事 件 应 详 细 记 录 症 状 严 重 程 度 发 生 时 间 处 理 时 间 采 取 措 施 随 访 时 间 和 方 式 以 及 转 归 情 况 如 果 研 究 者 认 为 某 严 重 不 良 事 件 与 试 验 药 物 无 关, 而 与 研 究 条 件 ( 例 如 终 止 原 治 疗, 或 试 验 过 程 中 的 合 并 症 ) 潜 在 相 关, 则 这 种 关 系 应 在 病 历 报 告 表 的 严 重 不 良 事 件 页 的 叙 述 部 分 详 细 说 明 如 果 某 种 正 在 发 生 的 严 重 不 良 事 件 的 强 度 或 其 与 受 试 药 物 的 关 系 发 生 改 变, 应 立 即 将 严 重 不 良 事 件 随 访 报 告 送 交 申 办 者 所 有 的 严 重 不 良 事 件 均 应 随 访 至 恢 复 或 稳 定 注 :SAE 联 系 人 单 位 联 系 人 电 话 传 真 国 家 药 品 监 督 管 理 局 安 监 司 010-68313344-1003 010-88363228 东 莞 市 人 民 医 院 贾 筠 0769- 江 苏 恒 瑞 医 药 股 份 有 限 公 司 医 学 事 务 部 021-68868570/71*832 021-50819731 8 统 计 学 方 法 8.1 统 计 分 析 数 据 集 全 分 析 集 (Full Analysis Set): 按 照 意 向 性 分 析 (ITT) 原 则, 对 所 有 经 随 机 化 分 组, 并 至 少 使 用 一 次 药 物 的 全 部 病 例 进 行 疗 效 分 析 对 于 未 能 观 察 到 全 部 治 疗 过 程 的 病 例 资 料, 用 最 后 一 次 观 察 数 据 结 转 到 试 验 最 终 结 果 (LOCF) 符 合 方 案 集 (Per-protocol Set): 所 有 符 合 试 验 方 案 依 从 性 好 试 验 期 间 未 服 禁 止 用 药 完 成 病 例 报 告 表 规 定 填 写 内 容 的 病 例 对 缺 失 数 据 不 进 行 任 何 填 补 (imputation) 对 药 物 的 疗 效 同 时 对 FAS 和 PPS 进 行 统 计 分 析 35 / 84

阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 安 全 性 分 析 集 (Safety Analysis Set): 所 有 入 组 病 例, 至 少 使 用 过 一 次 试 验 用 药, 并 有 用 药 后 安 全 性 记 录 的 全 部 患 者, 均 属 于 安 全 性 分 析 集 该 数 据 集 用 于 安 全 性 分 析 8.2 统 计 分 析 计 划 本 试 验 结 果 主 要 采 用 统 计 描 述 方 法 计 量 资 料 列 出 均 数 标 准 差 中 位 数 最 大 值 最 小 值, 计 数 资 料 和 等 级 资 料 列 出 频 数 ( 构 成 比 ) 率 可 信 区 间 所 有 统 计 分 析 将 采 用 SAS 9.2 统 计 分 析 软 件 编 程 计 算 所 有 的 统 计 学 检 验 均 采 用 双 侧 检 验,P 值 小 于 或 等 于 0.05 将 被 认 为 所 检 验 的 差 别 有 统 计 意 义, 可 信 区 间 采 用 95% 的 可 信 度 患 者 基 本 特 征 计 算 年 龄 身 高 体 重 等 定 量 资 料 的 均 数 标 准 差 中 位 数 最 大 值 最 小 值, 性 别 ECOG 评 分 等 定 性 资 料 列 出 频 数 及 百 分 比 有 效 性 分 析 无 进 展 生 存 期 (PFS) 为 主 要 疗 效 指 标 采 用 kaplan-meier 法 估 计 中 位 PFS 及 其 95%CI, 并 绘 制 生 存 曲 线 图 对 于 次 要 疗 效 指 标, 采 用 kaplan-meier 法 估 计 中 位 OS 及 其 95%CI, 并 绘 制 生 存 曲 线 图 计 算 疾 病 控 制 率 (DCR=CR+PR+SD) 和 客 观 缓 解 率 (ORR=CR+PR) 及 其 95%CI 生 活 质 量 评 分 与 基 线 检 查 值 进 行 的 比 较, 采 用 配 对 t 检 验 或 符 号 秩 和 检 验 比 较 组 内 前 后 差 异 安 全 性 评 价 以 描 述 性 统 计 分 析 为 主, 列 表 描 述 本 次 试 验 所 发 生 的 不 良 事 件 及 不 良 反 应 ( 其 中 不 良 反 应 定 义 为 与 研 究 药 物 关 系 为 肯 定 有 关 / 很 可 能 有 关 / 可 能 有 关 的 不 良 事 件 ) 实 验 室 检 验 结 果 描 述 试 验 前 正 常 但 治 疗 后 异 常 的 情 况 以 及 发 生 异 常 改 变 时 与 试 验 药 物 的 关 系 计 算 用 药 前 后 生 命 体 征 及 实 验 室 指 标 的 均 数 标 准 差 中 位 数 最 小 值 最 大 值, 采 用 配 对 t 检 验 前 后 比 较 9 质 量 控 制 和 质 量 保 证 研 究 人 员 必 须 是 经 过 临 床 试 验 培 训 的 医 师, 并 在 高 级 专 业 人 员 的 指 导 下 进 行 工 作 试 验 前 检 查 临 床 病 房 必 须 符 合 规 范 化 要 求, 保 证 抢 救 设 备 齐 全 建 议 由 专 业 的 护 理 人 员 给 受 试 者 用 药, 详 细 了 解 药 物 的 服 用 情 况, 保 证 受 试 者 的 依 36 / 84

阿 帕 替 尼 片 联 合 多 西 他 赛 在 晚 期 EGFR 野 生 型 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 中 二 线 治 疗 的 临 床 研 究 ; 版 本 号 :1.0 版 ; 从 性 研 究 中 心 必 须 严 格 按 研 究 方 案 进 行, 并 如 实 录 入 病 例 报 告 表 监 查 员 应 遵 循 标 准 操 作 规 程, 监 督 临 床 试 验 的 进 行, 确 认 所 有 数 据 的 记 录 与 报 告 正 确 完 整, 所 有 病 例 报 告 表 录 入 正 确, 并 与 原 始 资 料 一 致, 保 证 试 验 按 照 临 床 研 究 方 案 执 行 一 旦 发 生 SAE, 须 及 时 通 报 各 研 究 单 位, 必 要 时 需 暂 时 停 止 该 研 究 的 进 行 参 与 试 验 的 各 研 究 单 位 应 接 受 申 办 单 位 及 药 品 监 督 管 理 部 门 的 稽 查, 尤 为 重 要 的 是 研 究 者 及 其 相 关 人 员 应 为 监 查 和 稽 查 提 供 方 便 和 时 间 10 伦 理 法 规 和 行 政 原 则 10.1 伦 理 原 则 这 项 研 究 将 按 照 第 18 届 世 界 医 学 协 会 联 合 大 会 ( 赫 尔 辛 基,1964) 建 立 的 原 则 和 所 有 后 续 的 修 订 案 进 行 10.2 法 律 和 法 规 本 研 究 将 按 照 所 有 的 法 律 和 法 规 进 行 10.3 数 据 保 护 江 苏 恒 瑞 医 药 股 份 有 限 公 司 数 据 库 中 可 能 包 括 的 患 者 个 人 资 料 和 研 究 者 个 人 资 料, 应 按 照 所 有 当 地 适 用 的 法 律 和 法 规 处 理 当 存 档 或 处 理 与 研 究 者 和 / 或 患 者 有 关 的 个 人 资 料 时, 江 苏 恒 瑞 医 药 股 份 有 限 公 司 应 采 取 一 切 适 当 的 措 施, 以 保 护 并 预 防 任 何 未 授 权 的 第 三 方 获 取 这 些 资 料 10.4 保 密 协 议 提 供 给 研 究 者 ( 或 由 申 办 方 代 表 研 究 者 进 行 的 任 何 行 动 ) 的 所 有 材 料 资 料 ( 口 头 或 书 面 ) 和 未 公 布 的 文 件, 包 括 这 项 方 案 和 CRF, 均 为 江 苏 恒 瑞 医 药 股 份 有 限 公 司 的 独 有 财 产 未 经 江 苏 恒 瑞 医 药 股 份 有 限 公 司 事 先 正 式 书 面 同 意, 研 究 者 或 他 / 她 的 小 组 任 何 人 员 不 得 向 未 授 权 人 员 披 露 这 些 材 料 或 资 料 除 法 规 允 许 披 露 的 信 息 外, 研 究 者 应 对 在 这 项 研 究 过 程 中 接 收 的 获 得 的 或 推 导 的 所 有 信 息 进 行 保 密, 应 采 取 所 有 必 要 的 步 骤, 以 确 保 不 会 泄 密 37 / 84