衛生福利部食品藥物管理署 藥品組 1021202/1021204 1
加強原料藥管理背景 說明 製劑使用具 DMF 之原 料藥 申請原料藥主檔案 (DMF) 提升自用原料藥管理 2
3.1 TABLE OF CONTENTS OF MODULE 3 3.2 BODY OF DATA 3.2.S DRUG SUBSTANCE (NAME, MANUFACTURER) 3.2.P DRUG PRODUCT (NAME DOSAGE FORM) 3.3 LITERATURE REFERENCE 3
廉價劣質原料藥於國際間流竄, 導致多起原料藥汙染事件, 顯示藥品使 用之原料藥把關極其重要 歐美日等先進國家係以赴廠實地查核 ( 如 GMP 查廠 ) 並提升文件審查規格 ( 如 DMF CTD), 嚴格管控來源並確保 其品質 尤其歐盟更將自 102 年 7 月起要求輸入歐盟之原料藥需要主管 國開具 GMP 證明 西元年 安全性事件 2011 財訊雜誌 ( 第 372 期 ) 黑心原料藥大舉侵台, 你吃的藥安全嗎? 2008 Heparin OSCS contaminant 中國製 Heparin 原料, 發現遭過度硫酸鹽化的軟骨素污染, 洗腎病人發生過敏性反應病例數異常增多 2006 DEG contamination in glycerin in Panama, Bangladesh 二甘醇污染的甘油用於止咳糖漿, 導致多人死亡 1990-1998 Recurring incidents of DEG-contaminated glycerin (India, Haiti, Argentina, Bangladesh, and Nigeria) 阿根廷孟加拉印度和尼日發生二甘醇中毒, 並導致多人死亡 4
項目法規依據核發文件 / 效期 原料藥查驗登記 藥事法第 6 條 : 藥品包括原料藥及製劑 藥事法第 39 條 : 製造 輸入藥品, 申請中央衛生主管機關查驗登記, 經核准發給藥品許可證後, 使得製造或輸入 藥品查驗登記審查準則第 42 條 : 依附件八及附件九檢附資料表檢齊相關資料 藥品許可證效期 5 年 自用原料藥 原料藥主檔案 (DMF) 藥事法第 16 條 : 輸入自用原料, 應於每次進口前向中央衛生主管機關申請核准後, 始得進口 衛署藥字第 08224385 號公告應向本局申請核准進口同意書 1 檢附製劑藥品許可證影本 2 原料藥之檢驗規格 方法及檢驗成績書 ( 載明批號 檢驗日期 並經認定人員簽章 ) 衛署藥字第 0980363183 號公告 : 原料藥主檔案 (DMF) 技術資料審查表 及 申 5 請原料藥主檔案 (DMF) 審查注意事項 貨品進口同意書效期 6 個月或 1 年 核備函 (DMF no.) 效期 5 年
- 審查流程 - 查檢表 - 精實化資料送審 6
始於衛署藥字第 0980363183 號公告 : 原料藥主檔案 (DMF) 技術資料審查表 及 申請原料藥主檔案 (DMF) 審查注意事項 原料藥主檔案 (DMF) 迄今之實施進程 98 年 7 月 16 日健保審字第 0980095220 號公告之全民健康保險第 6 年度藥品支付價格調整方案, 首次提出製劑使用具藥品主檔案 DMF 之原料藥可列入藥價調整依據 98 年 10 月 01 日健保審字第 0980095575 號公告之 全民健康保險提升民眾用藥品質方案全民健康保險提升民眾用藥品質方案, 提出使用具 DMF 原料藥之製劑的藥價調整原則 98 年 09 月 30 日衛署藥字第 0980363183 號公告 原料藥主檔案 (DMF) 技術資料審查表 及 申請原料藥主檔案 (DMF) 審查注意事項, 開始實施 DMF 99 年 11 月 26 日衛署藥字第 0991414779 號補充公告製劑申請使用 DMF 原料藥相關規定 100 年 06 月 21 日衛署藥字第 1001403285 號公告精實送審文件 101 年 8 月 27 日 FDA 藥字第 1011406880 號函說明 DMF 核備效期修訂為 5 年 102 年 2 月 21 日署授食字第 1021401257 號公告自 102 年 7 月 1 日起依 CTD format 送審 7 健保局 食品藥物管理局
廠商申請原料藥主檔案 (DMF) 國內原料藥廠 國內之原料藥輸入商 ( 含代理商或製劑藥商 ) 國外原料藥廠 依 DMF 技術資料查檢表 / 或 精實化資料精實化資料 備齊資料申請 DMF 審查 DMF 審查通過 TFDA 核發核備函給原料藥廠或國內之原料藥輸入商 廠商申請藥品製劑使用具 DMF 之原料藥 製劑廠購買原料時, 向原料藥廠或國內之原料藥輸入商取得 DMF 核備函影本 製劑廠檢附 DMF 核備函影本與採用該原料之相關證明文件, 向衛生署 (TFDA) 申請證明文件 製劑廠以 TFDA 證明文件向健保局申請核價 8
原料藥主檔案 (DMF) 技術資料審查表 及 申請原料藥主檔案 (DMF) 審查注意事項 (98.9.30 署授食字第 0980363183 號公告 依據 98 年 7 月 16 日健保審字第 0980095220 號公告之全民健康保險第 6 年度藥品支付價格調整方案, 首次提出製劑使用具藥品主檔案 DMF 之原料藥可列入藥價調整依據 說明 廠商申請原料藥主檔案 (DMF), 應依 原料藥主檔案 (DMF) 技術資料查檢表 檢齊資料 若另檢附以下資料之ㄧ, 有助加速審查時效 : 國產原料藥許可證影本 ( 需於有效期間內 ) 相關文件證明該原料藥已經美國 FDA 歐洲 EDQM 歐盟各會員國衛生主管機關 日本 PMDA 或藥品查驗登記審查準則所稱之十大醫藥先進國家審查通過, 且已有上市之製劑產品使用該原料藥 辦理製劑廠商申請藥品製劑使用具 DMF 之原料藥證明文件應檢附之資料 9
公告修正 原料藥主檔案技術資料查檢表 目的 整合現有原料藥查驗登記 ( 包括國產與輸入 ) 與原料藥主檔案 (DMF) 所需檢送技術性資料, 並與國際接軌以符世界潮流 說明 以國際醫藥法規協合組織 (ICH) 訂定之 通用技術文件格式 CTD 為藍本 申請原料藥主檔案技術文件審查時, 除依相關規定檢附資料乙份向本署食品藥物管理局提出申請外, 檢附之技術性資料應依旨揭查檢表格式呈現 98 年 9 月 30 日衛署藥字第 0980363183 號公告中之 原料藥主檔案技術資料查檢表 爰自 102 年 7 月 1 日起停止適用 10
公告修正 國產原料藥查驗登記審查技術資料查檢表 目的 整合現有原料藥查驗登記 ( 包括國產與輸入 ) 與原料藥主檔案 (DMF) 所需檢送技術性資料, 並與國際接軌以符世界潮流, 修正 原料藥查驗登記審查技術資料查檢表 說明 以國際醫藥法規協合組織 (ICH) 訂定之 通用技術文件格式 CTD 為藍本 申請國產原料藥查驗登記審查時, 除依相關規定檢附資料乙份向本署食品藥物管理局提出申請外, 檢附之技術性資料應依旨揭查檢表格式呈現 96 年 7 月 19 日藥檢壹字第 0960103165 號及 96 年 11 月 7 日衛署藥字第 0960337456 號公告之 國產原料藥查驗登記審查技術資料查檢表 爰自 102 年 7 月 1 日起停止適用 11
項目 (Items) 封面 (Cover Page) 說明 (Note) 送審封面資料應包括 : 欲送審原料藥主檔案 (DMF) 技術性資料之名稱 送審日期 申請公司和製造廠之名稱 縮寫對照表 (Abbreviation) CTD 資料 : 3.2.S.1 一般資料 (General Information) 3.2.S.1.1 命名須提供原料藥之命名, 如 INN 藥典名 化學名 公司或廠內代碼 其他非專利名稱, 如各國慣用名稱 (Nomenclature) USAN JAN BAN 及 CAS 編碼 3.2.S.1.2 結構 (Structure) 3.2.S.1.3 一般性質 (General Properties) 應提供化學結構 ( 包括立體結構 ) 分子式 分子量 若化合物具光學活性或具順反異構物者應明確標示其立體結構 若原料藥為多肽, 應提供各級結構資料 若原料藥為混合物, 應提供活性成分或主要成分之結構 說明原料藥之物理化學性質及其他相關性質, 例如外觀性狀 熔點 沸點 溶解度 比旋光度 結晶結構 吸濕性 酸鹼值 (ph) 酸解離常數(pKa) 溶合物( 水合物 ) 等電點(pI) 等 ; 若化合物具生物活性, 亦須提供 3.2.S.2 製造 (Manufacture) 3.2.S.2.1 製造廠應提供各製造廠, 包括委託製造廠及所有涉及製造與檢驗之場所或設施之名稱 公司住址 廠址及責任範 (Manufacturer(s) 圍 3.2.S.2.2 製程及 1. 製程之描述代表申請者對製造原料藥之承諾 須提供充分資料描述製程及製程管制 製程管制之描述例如 :a) 合成過程之流程圖, 應含起始物 中間體 試劑及原料藥之分子式 重量及莫耳數 化學結構 ( (Description of 包括立體結構 ), 並指明操作條件及溶劑 Manufacturing b) 依步驟順序說明用於量產規模如原物料 溶劑 催化劑 試劑之用量及各步驟之產率或總產率範圍, 並 Process and 指明關鍵步驟 製程管制 設備及操作條件 ( 如溫度 壓力 酸鹼值 時間 ) 等 Process Controls) c) 其他處理程序 ( 如 : 重製與再製製程 ) 須說明原因並提供與主製程相當之製程說明 重製步驟應指明並說明合理性 任何支持說明合理性之數據須引用相關資料或於 3.2.S.2.5 中說明 2. 若原料藥以微生物 ( 如細菌 酵母菌 真菌或微藻等 ) 經發酵取得的一級或二級代謝物 ( 如維生素 胺基酸 抗生素 植物鹼與多醣體等 ), 需提供菌種鑑定 發酵過程 萃取 濃縮 純化等過程並詳述操作條件 依步驟順序說明培養原料 種批系統 發酵槽 及用於量產規模之純化管柱, 並指明關鍵步驟 製程中管控之參數 ( 如發酵溫度 酸鹼值 發酵時間 攪拌速率等 ) 製程管制 設備與操作條件等 3. 源自植物之原料藥製程描述, 應包括植物藥材用量 設備 溶劑, 及混合 研磨 萃取及 / 或乾燥之溫度與時間等 產率及製程中管制亦應說明 4. 源自動物之肽或蛋白質產品製程描述, 應包括使用動物之部位及用量 設備 溶劑 萃取 濃縮 純化及乾燥方法等 產率及製程中管制亦應說明 上述資料可參照 ICH Q11 等 12
項目 (Items) 3.2.S.2.3 物料管制 (Control of Materials) 3.2.S.2.4 關鍵步驟及中間體管制 (Controls of Critical Steps and Intermediates) 3.2.S.2.5 製程確效及 / 或評估 (Process Validation and/ or Evaluation) 3.2.S.2.6 製程開發 (Manufacturing Process Development) 說明 (Note) 1. 應列出使用於原料藥製造之各種物料 ( 如原物料 起始物 溶劑 試劑 催化劑 ), 並於製程中指明各步驟使用之每一物料 應提供各物料品質與管制之資料 應提供合適資料支持各物料符合其預定用途之適用標準 若原物料 起始物 試劑或催化劑為動物來源, 應提交海綿樣腦病變的風險評估報告 2. 起始物除須提供來源, 必要時應檢送供應商之檢驗成績書 3. 若製程含傳統發酵過程, 應另提交微生物的來源 歷史 特徵等 4. 若為植物來源之物料, 應提交植物的學名 ( 屬 種名與變種名 ) 使用植物的部位 基原鑑定及產地證明, 且應說明作物栽種使用之農藥 ( 除草劑 殺蟲劑等 ) 5. 若為動物來源之物料, 除提供動物的學名 ( 屬 種名與變種名 ) 及使用部位, 亦必須證明生產方法足以不活化或清除病毒或其他感染源之任何污染 6. 須說明製程中使用之溶劑是否有回收後重複使用者 若使用回收溶劑, 應提供其規格 分析方法, 及 / 或再利用之合理性 7. 上述資料可參照 ICH Q11 等 關鍵步驟 : 為確保製程進行管控, 應提供 3.2.S.2.2 中所指出關鍵步驟之測試項目及允收標準, 並以實驗數據證實其合理性, 可參照 ICH Q11 等 中間體 : 應提供由製程中分離之中間體, 其品質與管制之資料, 包括完整之規格 分析方法, 可參照 ICH Q11 等 1. 應提供原料藥製程確效計畫書及報告書 ; 若製造過程含無菌操作及滅菌製程, 亦應提供無菌操作及滅菌之製程確效研究 製造過程若含發酵 萃取 濃縮 純化等製程, 亦應包括, 可參照 ICH Q11 等 2. 此項資料可以 製程確效計畫書及批次製造紀錄 替代, 後者之資料應提供至少一批具代表性之批次, 製程確效報告書留廠備查 1. 應提供相關資料, 如製程依據或規格制定之合理性 2. 製程及 / 或製造廠所於製程開發時若有顯著變更, 應提供說明及討論, 可參照 ICH Q11 等 13
項目 (Items) 3.2.S.3 特徵及結構鑑定 (Characterisation) 3.2.S.3.1 結構解析及其他特徵 (Elucidation of Structure and other Characteristics) 3.2.S.3.2 不純物 (Impurities) 3.2.S.4 原料藥管制 (Control of Drug Substance) 3.2.S.4.1 規格 (Specification) 3.2.S.4.2 分析方法 (Analytical Procedures) 3.2.S.4.3 分析方法確效 (Validation of Analytical Procedures) 3.2.S.4.4 批次分析 (Batch Analyses) 3.2.S.4.5 規格合理性之依據說明 (Justification of Specification) 1. 應提供結構鑑定資料, 包含紫外光光譜 (UV) 紅外光光譜 (IR) 質譜 (MS) 核磁共振譜 (NMR) 元素分析等, 並依據合成路徑及光譜分析進行確認, 其他如立體結構之鑑定 可能生成之異構物或多晶型等應予提供 必要時應提供標準品以供光譜比對 2. 原料藥具有多晶型 (polymorph) 時, 應提供相關圖譜, 例如 X 射線粉末繞射圖譜 (XRD) 熱差掃描分析圖譜 (DSC) 等 3. 多肽類之原料藥應提供一級結構及較高級結構的分析光譜, 如圓二色光譜 (CD) 4. 對於生技產品, 應提供相關之一級 二級及較高級之結構 轉譯後型態 ( 例如醣化型 ) 生物活性 純度, 與免疫化學性質等細節 5. 由植物抽提之原料藥, 應提供活性成分或指標成分之結構解析 1. 依據原料藥之來源與製程, 應提供不純物資料 2. 原料藥規格所訂定之已確認結構不純物, 應提供結構鑑定圖譜 應提供原料藥規格及允收標準 訂定之依據應依中華藥典 十大醫藥先進國家出版之藥典 及 / 或 ICH Q3A Q3C Q6 等品質相關法規 應提供用以測試原料藥之分析方法及方法之依據 ( 若適用 ) 1. 應提供測試原料藥之分析方法的確效資料, 包含實驗數據等 2. 依據分析方法確效作業指導手冊或 ICH Q2 執行分析方法確效 3. 原料藥分析方法若依據藥典, 可無需執行確效, 應提供分析方法適用性報告 1. 應提供至少一批原料藥檢驗成績書與三批批次分析結果, 其中應包含製造日期 批號 批量及製造廠廠址 2. 檢驗成績書應以數據呈現為主, 避免使用合格 符合 陰性反應等模糊用詞 應說明制定原料藥規格合理性之依據, 可參照 ICH Q6 等 3.2.S.5 對照標準品或對照物質 (Reference Standards or Materials) 3.2.S.5 對照標準品或對照物應註明係一級標準品或工作標準品 如係一級標準品者, 應註明來源 純度標定程序 ; 質 (Reference Standards or 如係工作標準品者, 應註明來源 批號及標示含量 ( 或效價 ) 檢驗規格 檢驗成績書 Materials) 純度標定程序 14 說明 (Note)
項目 (Items) 說明 (Note) 3.2.S.6 容器封蓋系統 (Container Closure System) 3.2.S.6 容器封蓋系統 1. 應提供容器封蓋系統之敘述, 包括每一直接包裝組件之材質與規格 該規格應含外 (Container Closure 觀與鑑定 ( 及關鍵尺寸與圖樣, 如適用 ) System) 2. 非功能性 ( 例如 : 不提供額外保護 ) 之間接包裝組件, 僅應提供簡要描述 對於功能性之間接包裝組件, 應提供額外資料 3. 應討論包裝系統之適用性, 例如材料之選擇 防潮避光 組成材料與原料藥之相容性, 包含容器之吸附及滲漏, 及 / 或組成材料之安全性 ( 例如直接包裝材料註明為食品級 ) 若為無菌產品應執行相關試驗 3.2.S.7 安定性 (Stability) 3.2.S.7.1 安定性概要及結論 (Stability Summary and Conclusions) 3.2.S.7.2 核准後安定性試驗計畫書及承諾 (Postapproval Stability Protocol and Stability Commitment) 依據 ICH Q1 執行安定性試驗, 應簡述執行試驗之類型 計畫書 試驗結果 概要應包含預定之儲存條件及再驗期或架儲期 應提供上市後安定性試驗計畫書及承諾書 ( 若提供三批量產批次之資料達再驗期或架儲期, 可免送此項目 ) 3.2.S.7.3 安定性試驗數據 (Stability Data) 其他資料 (Other Information) 廢棄物之處理及設備 (Waste Disposal and its Facilities) 相關證明文件 (Relevant Certificates or Documentation ) 安定性試驗結果應以適當格式呈現, 如圖表 敘述 應包含用以產生數據之分析方法, 及分析方法確效 ; 檢送至少三批先導批次達 6 個月加速試驗及 6 個月長期試驗之安定性試驗結果 若為先導批次, 其製程 / 製程管制等應與未來上市者相當, 並具代表性 應提供符合生產國相關法規之聲明 國內生產者需檢附委託廠之證照及合約書影本 輸入廠商可接受提供符合 PICS/GMP 聲明 1. 源自動物之原料藥應提供 無海綿樣腦病變 (TSE-free) 之聲明 2. 源自植物之原料藥, 應提供優良農作與採集規範 (Good Agricultural and Collection Practice (GACP)) 之相關資料 15
公告原料藥主檔案 (DMF) 核備及國產原料藥查驗登記精實送審文件資料 原料藥之製程, 有多種不同合成途徑可供選擇, 惟不同起始物質 不同合成途徑 不同溶劑及不同催化劑, 所形成之品質 ( 不純物 ) 亦不同 同一原料藥廠也可能同時採用多種不同途徑來生產同一品項原料藥 精簡技術文件資料內容, 應要能呈現上述要件, 精實技術文件資料應包括下述數項 : ( 一 ) 提供官方證明文件證明該原料藥已經 FDA EMA PMDA 或查驗登記 審查準則所稱十大醫藥先進國家核准上市, 或證明為該國家上市之製 劑所採用 ( 二 ) 精實技術文件資料內容 : 1. 起始物質資料 ( 包含來源 規格 檢驗成績書等 ) 2. 反應步驟及流程圖 ( 敘明產率 下料量等 ) 3. 反應途徑中所使用之各種有機溶劑 催化劑 試劑等參與物 4. 原料藥 ( 成品 ) 及中間體之檢驗規格 方法 ( 可列方法依據 ) 及成績書 5. 安定性試驗條件及試驗結果 16
原料藥 (DMF) 核備資料展期及變更相關規範 ( ) 經備查之原料藥主檔案 (DMF) 若有任何異動, 貴公司需儘速檢送變更後資料至本局備查, 並同時通知採用該原料藥之製劑廠 本函自發文日起 5 年內有效, 期滿前 6 個月內提供異動評估報告或無任何異動之聲明書, 並向本局申請備查 未於效期內至本局申請備查者, 請依 申請原料藥主檔案 (DMF) 審查注意事項 重新提出 DMF 申請 17
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原料藥主檔案 (DMF) 技術資料審查表 及 申請原料藥主檔案 (DMF) 審查注意事項 (98.9.30 署授食字第 0980363183 號公告 製劑廠商申請藥品製劑使用具 DMF 之原料藥證明文件者得檢附下列資料 : 本署核發之 DMF 核備函影本 ( 如非核備函持有者需檢送授權書 ) 採用該原料之相關證明文件 : 證明藥品製劑至少持續使用該同一來源之原料藥一年以上, 並檢送至少一批次之製造紀錄, 其餘批次製造紀錄須留廠備查 ( 由製劑廠出具 ) 該原料藥之 COA( 由原料藥廠出具 ) 19
原料藥主檔案 (DMF) 技術資料審查表 及 申請原料藥主檔案 (DMF) 審查注意事項 (99.11.26 署授食字第 099141 號公告 有關製劑廠商申請藥品製劑使用具 DMF 之原料藥證明文件者, 仍可依原公告之注意事項提供 證明藥品製劑至少持續使用該同一來源之原料藥 1 年以上 如未能提出連續使用一年之證明文件者, 可另出具此製劑採用 DMF 原料藥的證明文件, 及完成並通過三批之製程確效資料 申請製劑採用 DMF 原料藥之藥品, 自核准日起, 應於每滿 12 個月後之 1 個月內提出該品項原料藥使用情形之報告, 內容包含原供應廠商出具採購證明 原料藥進庫及領用紀錄 生產批次 批量等資料, 至署備查 20
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以 { 申請次數 / 總申請次數 } 計, 總申請次數為 3091 次 22
申請自大陸進口自用原料藥, 應檢附之原料藥來源品質證明文件 ( ) 目的 加強自大陸進口之自用原料藥品質管理措施 說明 自 102 年 7 月 1 日起申請自大陸進口之自用原料藥, 應檢附原料藥來源品質證明文件 以下證明文件可擇一並作一次性提供 : 藥品 ( 原料藥 ) 銷售證明書 通過 GMP 原料藥廠查核之證明書 供應商提供原料藥 DMF 資料或其他可資證明為具 DMF 原料的文件 有關製劑產品 ( 含輸入及國產藥品 ) 原料藥來源倘為大陸製造之原料藥, 與大陸進口之自用原料藥管理一致 23
申請自大陸進口自用原料藥, 應檢附之原料藥來源品質證明文件 ( 續 ) ( ) 證明文件注意事項 藥品銷售證明書 應依藥品查驗登記審查準則第 6 條規定檢附 2 年內有效之文件, 其餘證明文件亦須為有效期間內 證明文件倘為影本, 應提供簽證, 該影本所載事項仍須符合藥品查驗登記審查準則相關規定, 必要時本局得要求檢附正本 原料藥廠 GMP 證明書 該證明之認證範圍應包含該品項原料藥 24
( ) 目的 補充說明進口之自用原料藥及申請藥品查驗登記時採用大陸原料藥之來源品質證明文件 說明 同意可以 EDQM 核發之 CEP/COS 證書 ( 或十大醫藥先進國家核發之 GMP 證明 ) 辦理申請 該證明之認證範圍應包含該品項原料藥, 但其影本所載事項仍須符合藥品查驗登記審查準則相關規定, 必要時本署得要求檢附正本 25
( ) 目的 加強自印度進口之自用原料藥品質管理措施 說明 103 年 1 月 1 日起申請自印度進口之自用原料藥及藥品查驗登記, 應檢附原料藥來源品質證明文件如下, 並於該文件有效期間內可擇一並作一次性提供 : 1. 藥品製售證明書 ( 原料藥 ) 應依藥品查驗登記審查準則第 6 條規定檢附 2 年內有效之文件, 其餘證明文件亦須為有效期間內 倘為影本, 應提供簽證, 該影本所載事項仍須符合藥品查驗登記審查準則相關規定, 必要時本局得要求檢附正本 26
( ) 2. WHO GMP 證明 : 該證明之認證範圍應包含該品項原料藥 倘為影本, 應提供簽證, 該影本所載事項仍須符合藥品查驗登記審查準則相關規定, 必要時本局得要求檢附正本 3. 供應商提供原料藥 DMF 資料或其他可資證明為具 DMF 原料的文件等 4. EDQM 核發之 CEP/COS 證書或十大醫藥先進國家核發之 GMP 證明 該證明之認證範圍應包含該品項原料藥 27
2012 年自用原料申請案前 10 名進口自用原料品項 自用原料品項 次數 比例 GLUCOSAMINE SULFATE SODIUM CHLORIDE 41 1.33% DEXTROMETHORPHAN HYDROBROMIDE 32 1.04% SODIUM BICARBONATE 31 1.00% MELOXICAM 29 0.94% NYSTATIN 27 0.87% GINKGO BILOBA EXTRACT 27 0.87% FENOFIBRATE, MICRONIZED, USP 25 0.81% ORLISTAT 22 0.71% CLINDAMYCIN PHOSPHATE 21 0.68% 其他 255 8.25% 總申請次數 3091 100.00% 28
2012 年自用原料申請案前 10 名進口自用原料品項 29
為加強製劑品質與安全性, 參考其他先進國家實施時程, 以風險管理的角度, 分階段分品項實施原料藥 DMF 30
項次 品項 第一階段已公告 1 Dextromethorphan Hydrobromide 2 Diclofenac Potassium 3 Diclofenac Sodium 4 Mycophenolate Mofetil 5 Pravastatin Sodium 6 Allopurinol 7 Losartan Potassium 8 Acetaminophen 9 Acyclovir 10 Alprazolam 11 Amlodipine Besylate 12 Amoxicillin Trihydrate 13 Bupropion Hydrochloride 14 Cephalexin 15 Diclofenac Acid Diethylamine Salt/ Diclofenac Diethylamine 16 Guaifenesin 17 Irbesartan 18 Metformin Hydrochloride 19 Omeprazole 20 Risperidone 21 Sildenafil Citrate 22 Zolpidem Tartrate 23 Amoxicillin Sodium Amoxicillin 24 Sodium/PotassiumClavulanate 5:1 Mixture 25 Atenolol 26 Cefuroxime Axetil,Amorphous 項次 31 品項 27 Cefuroxime Sodium 28 Chlorzoxazone 29 Ciprofloxacin Hydrochloride 30 Clopidogrel Bisulfate(Clopidogrel Bisulphate ) 第一階段已公告 31 Famciclovir 32 Fluconazole 33 Glipizide 34 Lovastatin 35 Nifedipine 36 Tamsulosin Hydrochloride 37 Alfuzosin Hydrochloride 38 Caffeine Anhydrous 39 Cilostazol 40 Dimemorfan Phosphate 41 Docetaxel Trihydrate 42 Doxorubicin Hydrochloride 43 Econazole Nitrate 44 Entacapone 45 Ethoxybenzamide 46 Furosemide 47 Gemcitabine Hydrochloride 48 Gliclazide 49 Imipenem:Cilastatin Sodium:Sodium Bicarbonate 530:530:20 (Sterile)
項次 品項 50 Magaldrate 51 Mifepristone 52 Oxethazaine 53 Paclitaxel 54 Pioglitazone Hydrochloride 55 Piracetam 56 Quetiapine Hemifumarate 57 Temozolomide 58 Acarbose 59 Alclofenac 60 Aluminum Hydroxide Gel 61 Aluminum Hydroxide Magnesium Carbonate Co-Dried Gel 第一階段已公告 62 Aluminum Magnesium Metasilicate 63 Anastrozole 64 Aripiprazole 65 Caffeine Hydrous 66 Calcipotriol 67 Calcitriol 68 Carboplatin 69 Cefazolin Sodium 70 Clopidogrel 71 Docetaxel 72 Dried Aluminum Phosphate (Alufos) 73 Felodipine 74 Glimepiride 75 Imipenem And Cilastatin 32 項第一階段已品項次公告 76 Leflunomide 77 Modafinil 78 Oxaliplatin 79 Paclitaxel Semisymthetic 80 Quetiapine Fumarate 81 Raloxifene Hydrochloride 82 Ramipril 83 Salicylamide 84 Sodium Valproate 85 Valproic Acid 86 Alfacalcidol 87 Balsalazide Disodium Dihydrate 88 Cefaclor 89 Cefaclor Monohydrate 90 Fluoxetine Hydrochloride 91 Irinotecan Hydrochloride 92 Insulin Lispro 93 Itraconazole 94 Magaldrate Gel 95 Pemetrexed Disodium Heptahydrate 96 Rabeprazole Sodium 97 aluminum phosphate gel (Alufos Gel) 98 letrozole 99 bufexamac
公告第一階段原料藥主檔案 (DMF) 實施品項與實施方式 ( ) 本階段實施品項 : 新成分新藥 Acetaminophen (=Paracetamol) Cefaclor Cefazolin (Sodium) Dextromethorphan HBr Diclofenac Sodium Gliclazide Metformin HCl Risperidone Tamsulosin HCl Valproic acid 上列品項 ( 除新成分新藥外 ) 屬指示藥品類別者, 本階段暫緩實施 自 102 年 7 月 1 日起, 含以下品項之新查驗登記案件均應檢送 DMF 資料, 既有之藥品許可證應於 103 年 6 月 30 日前提出 DMF 核備申請 自 104 年 1 月 1 日起, 前述品項於自用原料藥進口時, 均需提供該製劑產品使用 DMF 原料藥之核備文件 33
執行宣導及教育訓分品項實施 劑使用之原料藥均 分階段 / 分品項方式實施 - 第一階段 新成分新藥 依使用量 impurity/stability 有疑慮者 高致敏性 治療劑量範圍狹窄等原則篩選建議品項, 並進一步與業界協商第一階段試行 10 個品項後強制實施 => 本階段除暫不實施之 OTC 產品, 影響之許可證約 805 張 實施方式宣導期分階段實施 DMF 全面實施 DMF 公告 分階段 10 練 優先實施新成分新藥第一階段: 個原料藥品項102 年 103 年第二階段:實施 新增原料藥品項新增原料藥品項105 年第三階段:期 實施 公告全面實施之作法及相緩衝106 年第四階段:需符合 108 年 關配套與宣導 107 年配合原料藥 實施時程,要求製34
原料藥為我國製藥產業重要發展方向,102 年 Q1 原料藥更因外銷帶動產值增長 24% 推動原料藥 DMF 審查, 使審查標準國際化, 可提升國外藥廠採用我國原料藥的信心, 為產業拓展國際市場 配合原料藥 GMP 時程, 分階段實施 DMF 管理制度, 可確保製劑使用之原料藥品質, 提升民眾用藥安全環境 分階段加強自用原料藥管理措施, 可健全藥品品質源頭管理措施, 強化國人對國產藥品品質的信心 35
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感謝聆聽 敬請指正 TFDA 39 39