< 近年 HAART 用藥臨床試驗結果介紹及相關問題 > Efavirenz 400 mg 臨床試驗結果介紹 李官燁 1 2 孫幸筠 1 台大醫院新竹分院內科部感染科 2 台大醫院內科部感染科 前言 Efavirenz(Stocrit, 希寧 )( EFV) 是一種非核酸反轉錄酶抑制劑 (non-n

< 近年 HAART 用藥臨床試驗結果介紹及相關問題 > Efavirenz 400 mg 臨床試驗結果介紹 李官燁 1 2 孫幸筠 1 台大醫院新竹分院內科部感染科 2 台大醫院內科部感染科 前言 Efavirenz(Stocrit, 希寧 )( EFV) 是一種非核酸反轉錄酶抑制劑 (non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitor), 是目前各國愛滋病毒感染治療指引中建議的首選藥物組合之一 [1~3] 由於其良好的治療效果及服藥方便性 ( 每天一次 一次一顆 ), 並且可以和 tenofovir, emtricitabine 併成一顆 Atripla, 因此 efavirenz 一直是感染者最常使用的第一線抗病毒藥物之一, 也是許多新上市藥物臨床試驗的比較對象 目前依據 EFV 的藥物仿單建議, 使用劑量是每天 600 mg 然而, 在此藥物研發過程的第二期臨床試驗中, 較低的劑量 ( 每天 200 mg 及 400 mg) 在治療 16 週後可達到和 600 mg 相同的治療效果, 且較少受試者因為藥物不良反應需要停藥 [4,5] 因此, 在累積超過十年的使用經驗後, 我們應該要重新評估使用較低劑量的 EFV 來治療愛滋病毒, 其短期和長期的治療效果及安全性 較低劑量的 EFV 可能帶來兩大優點, 一是可以降低藥物成本, 尤其在醫療資源有限的地區, 節省藥物成本能夠讓更多感染者有機會使用抗愛滋病毒藥物治療 ; 二是有機會可以降低 EFV 副作用的發生率, 尤其是中樞神經及精神方面的副作用, 如頭暈 頭痛 作惡夢 失眠等 ; 這些副作用的發生率往往隨 著血中藥物濃度增加而上升 [6,7] 目前已有一些觀察性研究及小型的臨床試驗證實使用 EFV 400 mg 8 84 期.http://www.aids-care.org.tw

治療愛滋病毒的療效及安全性 [8,9] 因此來自澳洲 Kirby Institute 的研 究團隊進一步設計了一個大型的跨國 多中心 隨機分配 雙盲 安慰劑對 照的臨床試驗 - ENCORE 1 study (Evaluation of Novel Concepts in Optimization of anti-retroviral Efficacy), 以評估 EFV 400 mg 相 較於傳統劑量 EFV 600 mg 的治療效 果與安全性 這個研究團隊已經在今年 七月初馬來西亞舉辦的第七屆國際愛 滋病學會會議 (7th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention) 發表追蹤了 48 週的研究 結果 [10] 以下, 我們就整理這臨床試 驗的結果, 供讀者參考 Efavirenz 400 mg 臨床試驗 - - ENCORE1 study 研究目的 評估低劑量 EFV 400 mg 相較與 傳統劑量 EFV 600 mg( 同樣搭配兩 種核苷酸反轉錄酶抑制劑 [NRTIs] 作為 骨幹藥物 ), 治療愛滋病毒的效果與安 全性 根據過去的觀察性研究及小型臨 床試驗的結果, 研究人員的研究假設是, 以 EFV 400 mg 治療初次使用抗愛 滋病毒藥物的感染者, 其在 96 週時能達到抑制病毒複製的治療效果, 並不亞於 EFV 600 mg(non-inferiority) 研究方法 ENCORE 1 study 是一個跨國多中心 隨機分配 雙盲 安慰劑對照的臨床試驗, 預計在 15 個國家 ( 美洲 非洲 歐洲 澳洲及亞洲各國, 包括臺灣 ) 共 51 個研究中心同步收納受試者 受試者分為兩組: 低劑量 EFV 400 mg 的實驗組 ( 兩顆 EFV 200 mg 藥錠加上一顆安慰劑, 每天服用一次 ) 及傳統劑量 EFV 600 mg 的對照組 ( 三顆 EFV 200 mg 藥錠, 每天服用一次 ), 兩組皆搭配 tenofovir/emtricitabine (Truvada ) 作為骨幹抗愛滋病毒藥物 受試者接受治療並追蹤 96 週 受試者納入條件包括 : 初次使用抗愛滋病毒藥物 血液中病毒量大於 1,000 copies/ml CD4 免疫球介於 50 至 500 cells/mm 3 受試者先依據納入的研究中心及血液中病毒量大於或小於 100,000 copies/ml 分層, 各層受試者再隨機分配至實驗組或對照組 主要療效終點 (primary endpoint ) 為血液中病毒量小於 200 copies/ml 次要療效終點(secondary endpoints 9

< 近年 HAART 用藥臨床試驗結果介紹及相關問題 > ) 則包括其他病毒學 免疫學 臨床症狀 代謝相關等指標, 以及藥物安全性 服藥順從性 受試者生活品質 神經學症狀 及抗藥性突變之發生率等 統計分析部分, 根據過去的研究預計對照組 (EFV 600 mg) 有 85% 的受試者可達到主要療效終點 ( 即血液中病毒量小於 200 copies/ml), 在設定療效差異值 (margin of difference ) 小於 10% 統計檢定力(power) 至少 90% 的前提下, 估計需納入 630 位受試者, 以 1:1 的方式分配至實驗組及對照組, 以評估低劑量 EFV 400 mg 其治療效果是否不亞於傳統劑量 EFV 600 mg(non-inferiority) 研究結果 ENCORE 1 study 目前在 13 個國家 38 個研究中心中, 共納入 636 位受試者, 並隨機分配至實驗組 EFV 400mg(324 位受試者 ) 及對照組 EFV 600 mg(312 位受試者 ) 今年七月初在第七屆國際愛滋病學會會議率先發表了治療 48 週的結果分析 在受試者基礎資料部分 ( 表一 ), 約三分之二的受試者為男性 ; 平均年紀 36 歲 ; 非洲裔 亞洲裔及白種人各約占三分之一 ; 多數受試者都是無症狀的愛滋病毒感染者 (CDC category A) 表一..兩組受試者之基礎資料 (Baseline characteristics) EFV 400 mg N=321 EFV 600 mg N=309 所有受試者 N=630 男性 221 (68.8) 206 (66.5) 427 (67.7) 年紀 ( 年 ) 36.1 (10.0) 35.8 (10.0) 36.0 (10.0) 種族非洲裔 118 (36.8) 116 (37.4) 234 (37.1) 亞洲裔 106 (33.0) 103 (33.2) 209 (33.1) 白種人 97 (30.2) 90 (29.0) 187 (29.6) 澳洲原住民 0 (0.0) 1 (0.3) 1 (0.2) CDC 類別 A 264 (82.2) 265 (85.8) 529 (84.0) 病毒量 (log 10 copies/ml) # 4.76 (0.84) 4.73 (0.90) 4.75 (0.88) 病毒量 (copies/ml) <100,000 214 (66.7) 202 (64.4) 416 (66.0) 100,000 107 (33.3) 107 (34.6) 214 (34.0) CD4 免疫球數 (cells/μl) 273 (97) 272 (101) 273 (99) 100 < CD4 免疫球數 (cells/μl) 350 244 (76.0) 224 (72.5) 468 (74.3) * 類別變項 : 人數 ( 百分比 ); 連續變項 : 平均值 ( 標準差 ) # 病毒量 : 中位數 ( 四分位差 ) 10 84 期.http://www.aids-care.org.tw

; 三分之一的受試者治療前血液中病毒量大於 100,000 copies/ml;74.3% 的受試者治療前 CD4 免疫球數介於 100 至 350 cells/μl 之間, 平均 CD4 免疫球數為 273 cells/μl 治療 48 週後, 兩組受試者達到主要療效終點 (primary endpoint) 的比率相等,EFV 400 mg 組有 94.1% EFV 600 mg 組有 92.2% 的受試者可達到血液中病毒量小於 200 copies/ ml( 療效差異 1.8%;95% 信賴區間 [confidence interval],-2.1~ 5.8) ; 且無論是用前述的意圖治療分析法 (intention-to-treat analysis), 抑或用未完成等於治療失敗分析法 (noncompleter-equals-failure analysis) 或實際接受治療分析法 (per-protocol analysis) 等方式作統計分析,EFV 400 mg 組的治療療效都不亞於傳統劑 量 EFV 600 mg 組 ( 表二 ) 若是依據受試者服藥前的血液中病毒量作分層分析, 無論是病毒量小於 100,000 或是大於 100,000 copies/ml 的受試者研究結果都相同 兩組受試者平均病毒量的下降量相近 (p =0.35), 但令人意外的是,EFV 400 mg 組的受試者 CD4 免疫球數上升得較多, 平均比 EFV 600 mg 組高出 25 cells/μl( 95% 信賴區間,6~44;p =0.009)( 圖一 ) 在藥物安全性部份( 表三 ), EFV 400 mg 組的受試者有較少的比率發生藥物相關不良反應 (36.8% vs 47.2%, p =0.008), 及較少的受試者因藥物相關不良反應需要停藥 (1.87% vs 5.83%, p=0.010); 但兩組受試者發生藥物相關嚴重不良反應的比率則沒有差別 (0.93% vs 1.29%, p=0.67) 表二..兩組受試者在 48 週達到血中病毒量 <200 copies/ml 之比率 EFV 400 mg EFV 600 mg 差異 (95% 信賴區間 ) P 值 ITT 94.1% 92.2% 1.85 (-2.10, 5.79) 0.36 NC=F 90.0% 85.8% 4.27 (-0.82, 9.36) 0.10 PP 98.3% 97.4% 0.88 (-1.52, 3.28) 0.47 * ITT: 意圖治療分析法 (intention-to-treat analysis); NC=F: 未完成等於治療失敗分析法 (non-completer-equals-failure analysis); PP: 實際接受治療分析法 (per-protocol analysis) (EFV 400 mg 組 293 人,EFV 600 mg 組 271 人 ) 11

< 近年 HAART 用藥臨床試驗結果介紹及相關問題 > 圖一 : 治療 48 週後兩組 CD4 免疫球數平均變化 表三..兩組受試者發生藥物不良反應比率 EFV 400 mg N=321 EFV 600 mg N=309 差異 (95% 信賴區間 ) P 值 任何不良反應 286 (89.1) 273 (88.4) 0.75% (-4.20, 5.69) 0.77 任何嚴重不良反應 23 (7.17) 22 (7.12) 0.05% (-3.98, 4.07) 0.98 藥物相關不良反應 118 (36.8) 146 (47.2) -10.5% (-18.2, -2.8) 0.008 藥物相關嚴重不良反應 3 (0.93) 4 (1.29) -0.36% (-1.98, 1.27) 0.67 因藥物相關不良反應需停藥 6 (1.87) 18 (5.83) -3.96% (-6.96, -0.95) 0.010 * 人數 ( 百分比 ) 討論 抗愛滋病毒藥物治療可以有效降低 感染者血液中病毒量, 大幅改善感染者 的致死率, 使得愛滋病從過去無藥可醫 的絕症, 變成可長期控制的慢性病, 然 而這也使得需服藥的感染累計人數逐年 12 84 期.http://www.aids-care.org.tw

增加 在一些開發中或未開發國家, 仍有許多感染者因醫療資源有限而無法使用抗病毒藥物治療 在臺灣自 1997 年起由政府免費提供抗愛滋病毒藥物供感染者治療使用, 然而隨著累積存活感染者人數日益增加, 愛滋相關治療的費用已經對防疫經費造成龐大的財務壓力, 並影響其他傳染病防治工作之推動 因此, 降低愛滋藥物費用, 讓更多感染者可以長期使用抗病毒藥物治療, 一直是各國政府或是愛滋相關國際組織努力的課題 其中一項降低藥物費用的方法, 是在療效與安全性不受影響的前提下, 使用較低的藥物劑量治療 [5] 回顧數種抗愛滋病毒藥物的研發過程與各階段的臨床試驗結果後發現, 在初期以測試合適的藥物劑量為目的的小型第二期臨床試驗中, 每種劑量的分組一般只有 30 至 100 位受試者來測試該藥物劑量的治療效果與安全性, 通常這些臨床試驗的結果會發現某個範圍內的藥物劑量, 而非單一劑量, 可以得到相似的療效 然而當藥廠要選定一個藥物劑量來進行第三期臨床試驗時, 往往會在這範圍中挑選一個較高的藥物劑量, 以確保之後的大型臨床試驗可以證實藥物長期的療效, 甚至當受試者可能合併 使用其他會降低該抗病毒藥物濃度的藥物時, 仍有足夠的治療效果 較高的劑量雖然可以確保藥物的治療效果, 但也可能因此造成較高的藥物副作用發生率 過去已有一些實際案例顯示, 某些抗病毒藥物在初期建議使用較高的劑量, 但之後經過更多大型臨床試驗的結果重新評估分析, 發現較低的劑量不但可以有同樣的療效 且安全性更佳, 因此改變了臨床上建議的治療劑量, 例如早期的 zidovudine [11], didanosine [12], stavudine [13,14] 等 此外, 一些較新的抗病毒藥物也有類似的情形, 如本篇文章介紹的 EFV, 以及 lopinavir/ ritonavir(kaletra, 快利佳 ) 和 raltegravir(isentress, 宜昇瑞 ) 等, 這些藥物在初期以評估不同藥物劑量之療效為主要目的的臨床試驗中, 較低的劑量就可達到與目前建議治療劑量相同的療效 [5,15~18], 因此值得進一步研究使用較低劑量治療的長期治療效果與安全性 若仔細回顧 EFV 上市前的臨床試驗結果, 其第二期臨床試驗 ( DMP 266-005 study) 執行於 1996 至 1997 年間, 治療 16 週的分析結果 13

< 近年 HAART 用藥臨床試驗結果介紹及相關問題 > 則發表在 1998 年第五屆 CROI 會議 (Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections) 上 [19] ( 但之後未寫成論文發表 ) DMP 266-005 study 中, 共納入 137 位初次使用抗病毒藥物的感染者, 隨機分配到 EFV 200 mg EFV 400 mg EFV 600 mg 及安慰劑等四組 ( 搭配 zidovudine 及 lamivudine 作為骨幹抗病毒藥物 ), 研究結果顯示使用 EFV 200 mg 400 mg 或 600 mg 治療, 在 16 週時治療效果都優於使用安慰劑的對照組, 但三組不同藥物劑量的治療效果則沒有差異 ( 表四 ); 三組受試者發生藥物不良反應的比率也沒有明顯差異, 但值得注意的是, 共有 9 位受試者 因藥物不良反應需要停藥, 而其中 6 位受試者都是使用較高劑量的 EFV 600 mg [5,20] 當時選擇 600 mg 作為之後第三期臨床試驗的藥物劑量, 一方面也參考了一些體外 (in vitro) 藥物動力學與藥效動力學 (pharmacokinetics and pharmacodynamics) 的指標, 例如最低藥物濃度與 50% 病毒抑制濃度的比值 (Cmin/IC 50 ratios), 預期較高的藥物劑量可以有較好的治療效果 ; 然而 DMP 266-005 study 的結果也反應出這類體外藥物動力學與藥效學的指標與實際臨床治療效果缺乏關聯, 至少在短期的追蹤結果顯示 EFV 200 mg 及 400 mg 和 EFV 600 mg 可以達到相同治療效果 此外, 在 DMP 266-005 表四.. EFV 第二期臨床試驗結果摘要 (DMP 266-005 study) [5,20] EFV 200 mg EFV 400 mg EFV 600 mg 安慰劑 人數 36 34 34 33 基礎資料 男性 97% 89% 85% 76% 種族 ( 白種人 / 非洲裔 %) 53/36% 71/18% 68/21% 61/33% 體重 (kg) 75 73 78 77 CD4 免疫球數 (cells/μl) 329 359 388 395 病毒量 (log 10 copies/ml) 4.81 4.76 4.64 4.66 16 週治療結果 病毒量 <400 copies/ml 29 (81%) 25 (74%) 24 (71%) 12 (36%) CD4 增加數目 (cells/μl) +127.2 +113.9 +117.5 +102.1 14 84 期.http://www.aids-care.org.tw

study 中的受試者多數是男性 平均體重較高 (73 至 78 kg) 且以白種人為主 ( 其中沒有包括亞洲裔的感染者 ), 這些因子都曾在一些藥物動力學的研究中被報告過與較低的血中藥物濃度相關 [21~24], 因此其試驗結果不一定可以推廣到其他感染者, 例如, 若是女性 體重較低 非洲裔或亞洲裔的感染者使用 EFV 治療時, 可能較低的藥物劑量就可以達到足夠的血中藥物濃度 使用較低的 EFV 劑量除了可以節省藥物費用之外, 另一項優點是可能可 以降低藥物副作用的發生率, 尤其是中樞神經及精神方面的副作用 過去已有研究指出這些副作用的發生率隨著血中藥物濃度增加而上升 [6,7], 而第二期臨床試驗的 DMP 266-005 study 及最近的 ENCORE1 study 的研究結果也顯示, 較低的藥物劑量伴隨著較低的藥物相關不良反應 (ENCORE1 study) 及較少受試者因此需要停藥 (DMP 266-005 及 ENCORE1 study) 然而, 降低藥物劑量也可能帶來一些風險, 例如 : 增加抗藥性突變的發 表五..台大醫院 EFV 藥物動力學研究 : 受試者之基礎資料及藥物濃度分布 受試者人數 171 男性 160 (93.6) 年紀 ( 年 ) 38 (19-87) 體重 (kg) 62 (40.5-95) 使用抗病毒藥物超過六個月 126 (73.7) 病毒量 < 200 copies/ml 121 (70.8) CD4 免疫球數 (cells/μl) 401 (3-1377) 同時使用 rifampicin 18 (10.5) CYP2B6 G516T 基因多型性 GG 113 (66.1) GT 55 (32.2) TT 3 (1.8) 服藥後 12 小時血中 EFV 濃度 (mg/l) < 1 1 (0.6) 1-4 132 (77.2) > 4 38 (22.2) * 類別變項 : 人數 ( 百分比 ); 連續變項 : 中位數 ( 四分位差 ) 15

< 近年 HAART 用藥臨床試驗結果介紹及相關問題 > 生 容易因感染者服藥順從性不佳而增加治療失敗的機會 或是因藥物交互作用 ( 例如同時使用治療結核病常用的 rifampicin) 造成藥物濃度下降而治療失敗等 ; 此外, 包括前述的性別 種族 體重, 以及藥物交互作用 藥物代謝酵素基因的多型性 (single-nucleotide polymorphism, SNP) 等因子 [25, 26], 都可能會影響 EFV 藥物濃度, 因此未來仍需要更長期的追蹤及針對這些相關因子更詳盡的分組分析, 來評估較低劑量的 EFV 400 mg 是否真的可以取代 傳統劑量 EFV 600 mg, 或是適用於哪些族群的感染者, 以同時兼顧治療效果 藥物安全性及藥物費用 至於臺灣本土的感染者是否也適合使用較低劑量的 EFV 來治療愛滋病毒呢? 根據台大醫院在 2009 年 10 月至 2012 年 8 月間進行的一項 EFV 藥物動力學研究 [27], 這些成果可以提供了一些間接的證據 在此研究中, 我們一共納入 171 位使用 EFV 每天 600 mg 超過兩個禮拜的感染者, 在服藥後 12 小時抽血檢測血中 EFV 藥物濃度 受試 圖二 : 台大醫院 EFV 藥物動力學研究 : 藥物濃度與受試者體重成反比 ( 三角形代表同時使用 rifampicin 的受試者, 圓圈代表對照組 ) 16 84 期.http://www.aids-care.org.tw

者大多數為男性 (93.6%), 受試者年紀的中位數為 38 歲 ( 範圍 19 至 87 歲 ), 體重的中位數為 62 kg( 範圍 40.5 至 95 kg), 其中有 18 位 (10.5%) 受試者同時使用 rifampicin 治療結核病 ( 表五 ) 根據過去的研究結果,EFV 的建議血中濃度為 1 至 4 mg/l, 濃度過低會增加治療失敗的風險, 濃度過高則伴隨較高的副作用發生率 [6] 而台大醫院的研究結果顯示,EFV 血中濃度與受試者的體重成反比 ( 圖二 ); 同時 使用 rifampicin 的受試者血中 EFV 濃度較低 ( 中位數 2.16 vs 2.92 mg/l, p =0.003), 但 18 位併用 rifampicin 的受試者都可達到建議的血中藥物濃度 (>1 mg/l)( 圖三 ); 藥物代謝酵素 CYP2B6 的基因多型性 (CYP2B6 G516T) 也與 EFV 血中濃度相關, 帶有 GT 或 TT 基因突變型的受試者血中藥物濃度較高 (GG vs GT vs TT 基因型, 中位數 2.50 vs 3.47 vs 8.78 mg/l,p<0.001)( 圖四 ) 整體來說 圖三 : 台大醫院 EFV 藥物動力學研究 : 藥物濃度與是否同時併用 rifamipicin 相關 17

< 近年 HAART 用藥臨床試驗結果介紹及相關問題 >, 幾乎所有受試者的血中 EFV 濃度都可以達到建議的目標 (>1 mg/l), 除了一位受試者血中 EFV 濃度為 0.98 mg/l 略低於建議值 ; 反之, 有 38 位 (22.2%) 受試者血中濃度超過 4 mg/ L, 而在多變量分析中, 體重較輕及帶有 CYP2B6 G516T 基因突變型 (GT 或 TT) 的受試者有較高的機會血中濃度超過建議的範圍 (> 4 mg/l) 這項藥物動力學的研究結果顯示, 臺灣本土感染者使用 EFV 治療時少見血中藥物濃度過低的情形, 即使是同時併用可能會降低 EFV 濃度的 rifampicin 的感 染者也一樣 ; 反之, 有超過兩成的感染者在目前建議的劑量下可能造成血中 EFV 濃度過高, 間接支持應考慮使用較低劑量的 EFV 來治療愛滋病毒, 預期臺灣本土感染者使用 EFV 400 mg 會和 ENCORE 1 study 臨床試驗有類似的觀察結果, 尤其是體重較輕及帶有藥物代謝酵素基因突變型的感染者族群, 最有可能受益於較低劑量的 EFV 治療, 以減少因血中 EFV 濃度過高而發生藥物副作用的狀況 結語 圖四 : 台大醫院 EFV 藥物動力學研究 : 藥物濃度與 CYP2B6 G516T 基因多型性相關 18 84 期.http://www.aids-care.org.tw

根據 ENCORE1 study 的結果, 使用較低劑量 EFV 400 mg( 搭配 tenofovir/emtricitabine) 在治療 48 週時其治療效果不亞於傳統劑量 EFV 600 mg, 且較少受試者發生藥物相關 不良反應或是因藥物相關不良反應需要 停藥 但未來仍需更長期的追蹤與更 詳盡的研究分析, 來評估較低劑量的 EFV 400 mg 是否可以取代傳統劑量 EFV 600 mg 治療愛滋病毒 < 參考文獻 > 1. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. Available at: http://aidsinfo. nih.gov/contentfiles/lvguidelines/ AdultandAdolescentGL.pdf. Accessed June 11, 2013. 2. European AIDS Cinical Society. European Guidelines for treatment of HIV-infected adults in Europe. Available at: http://www.eacsociety.org/ Portals/0/Guidelines_Online_131014. pdf. Accessed Nov. 1, 2013. 3. World Health Organization (WHO). Consolidated guidelines on general HIV care and the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection: recommendations for a public health approach. Available at: http://apps.who.int/iris/bitstre am/10665/85321/1/9789241505727_ eng.pdf. Accessed Nov. 1, 2013. 4. Haas D, Hicks C, Seekins D, et al. A phase II, double blind, placebo controlled, dose-ranging study to assess the antiretroviral activity and safety of efavirenz (DMP- 266) in combination with open-label zidovudine with lamivudine at 24 weeks (DMP 266-005). Program and abstracts of the 5th Conference on Retroviruses and Opportunistic infections, Chicago, Illinois, USA, February 1998 [abstract 698]. 5. Hill A, Ananworanich J, Calmy A. Dose Optimisation: A Strategy to Improve Tolerability and Lower Antiretroviral Drug Prices in Low and Middle Income Countries. The Open Infectious Diseases Journal 2010;4:85-91. 6. Marzolini C, Telenti A, Decosterd LA, et al. Efavirenz plasma levels can predict treatment failure and central nervous system side effects in HIV-1- infected patients. AIDS 2001;15(1):71-5. 7. Haas DW, Ribaudo HJ, Kim RB, et al. Pharmacogenetics of efavirenz and central nervous system side effects: an Adult AIDS Clinical Trials Group study. AIDS 2004;18(18):2391-400. 8. Lanzafame M, Bonora S, Lattuada E, et al. Efavirenz dose reduction in HIV-infected patients. HIV Med 2012 ;13(4):252-3. 9. Avihingsanon A, van der Lugt J, Gorowara M, et al. A low dose of efavirenz provides adequate plasma concentrations in Thai HIV-1 infected adults.. Program and abstracts of the 17th International AIDS Conference, Mexico City, Mexico August 03-08, 2008 [abstract TU0079]. 10.Puls R. Encore1 Study Group. 19

< 近年 HAART 用藥臨床試驗結果介紹及相關問題 > A daily dose of 400mg efavirenz (EFV) is non-inferior to the standard 600mg dose: week 48 data from the ENCORE1 study, a randomised, double-blind, placebo controlled, noninferiority trial. 7th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention 30 June-3 July 2013 Kuala Lumpur Oral late breaker abstract WELBB01. 11.Volberding PA, Lagakos SW, Koch MA, et al. Zidovudine in asymptomatic human immunodeficiency virus infection. A controlled trial in persons with fewer than 500 CD4-positive cells per cubic millimeter. The AIDS Clinical Trials Group of the National Institute of Allergy and Infectious Diseases. N Engl J Med 1990;322(14):941-9. 12.Kahn JO, Lagakos SW, Richman DD, et al. A controlled trial comparing continued zidovudine with didanosine in human immunodeficiency virus infection. The NIAID AIDS Clinical Trials Group. N Engl J Med 1992 ;327(9):581-7. 13.Hill A, Ruxrungtham K, Hanvanich M, et al. Systematic review of clinical trials evaluating low doses of stavudine as part of antiretroviral treatment. Expert Opin Pharmacother 2007;8(5):679-88. 14.World Health Organisation. Addendum to 2006 WHO Guidelines on Antiretroviral Therapy for HIV Infection in Adults and Adolescents Available at: http://www.who.int/hiv/ art/artadultsaddendum.pdf. Accessed Nov. 1, 2013. 15.Murphy RL, Brun S, Hicks C, et al. ABT-378/ritonavir plus stavudine and lamivudine for the treatment of antiretroviral-naive adults with HIV- 1 infection: 48-week results. AIDS 2001;15(1):F1-9. 16.Markowitz M, Morales-Ramirez JO, Nguyen BY, et al. Antiretroviral activity, pharmacokinetics, and tolerability of MK-0518, a novel inhibitor of HIV-1 integrase, dosed as monotherapy for 10 days in treatment-naive HIV-1-infected individuals. J Acquir Immune Defic Syndr 2006;43(5):509-15. 17.Markowitz M, Nguyen BY, Gotuzzo E, et al. Rapid and durable antiretroviral effect of the HIV-1 Integrase inhibitor raltegravir as part of combination therapy in treatmentnaive patients with HIV-1 infection: results of a 48-week controlled study. J Acquir Immune Defic Syndr 2007 ;46(2):125-33. 18.Grinsztejn B, Nguyen BY, Katlama C, et al. Safety and efficacy of the HIV-1 integrase inhibitor raltegravir (MK-0518) in treatment-experienced patients with multidrug-resistant virus: a phase II randomised controlled trial. Lancet 2007;369(9569):1261-9. 19.Haas D, Hicks C, Seekins D, et al. A Phase II, double blind, placebo controlled, dose-ranging study to assess the antiretroviral activity and safety of efavirenz (DMP- 266) in combination with openlabel zidovudine with lamivudine at 24 weeks (DMP 266-005). The 5th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Chicago, 1998 [abstract 698]. 20.Sustiva (efavirenz) Drug Approval Package. Center for drug evaluation and research application number 20-972: clinical review (Approval Date: 20 84 期.http://www.aids-care.org.tw

9/17/1998). Available at: http://www. accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ nda/98/20972clinical_review.pdf. Accessed Nov. 1, 2013. 21.Burger D, van der Heiden I, la Porte C, et al. Interpatient variability in the pharmacokinetics of the HIV non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor efavirenz: the effect of gender, race, and CYP2B6 polymorphism. Br J Clin Pharmacol 2006;61(2):148-54. 22.Kappelhoff BS, Huitema AD, Yalvac Z, et al. Population pharmacokinetics of efavirenz in an unselected cohort of HIV-1-infected individuals. Clin Pharmacokinet 2005;44(8):849-61. 23.Stohr W, Back D, Dunn D, et al. Factors influencing efavirenz and nevirapine plasma concentration: effect of ethnicity, weight and co-medication. Antivir Ther 2008;13(5):675-85. 24.Poeta J, Linden R, Antunes MV, et al. Plasma concentrations of efavirenz are associated with body weight in HIV-positive individuals. J Antimicrob Chemother 2011 ;66(11):2601-4. 25.Ingelman-Sundberg M, Sim SC, Gomez A, et al. Influence of cytochrome P450 polymorphisms on drug therapies: pharmacogenetic, pharmacoepigenetic and clinical aspects. Pharmacol Ther 2007 ;116(3):496-526. 26.Wyen C, Hendra H, Siccardi M, et al. Cytochrome P450 2B6 (CYP2B6) and constitutive androstane receptor (CAR) polymorphisms are associated with early discontinuation of efavirenz-containing regimens. J Antimicrob Chemother 2011 ;66(9):2092-8. 27.Lee KY, Lin SW, Sun HY, et al. Therapeutic Drug Monitoring and Pharmacogenetic Study of HIVinfected Ethnic Chinese Receiving Efavirenz-containing Antiretroviral Therapy with or without Rifampicinbased Anti-tuberculous Therapy. PLoS ONE (in press). 21