935 综述 肺癌相关酪氨酸激酶抑制剂的药物相互作用 张帅 艾斌 摘要 近年来, 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 开始应用于肺癌治疗领域 随着此类新药物的广泛应用, 药物相互作用风险也在增加, 亟需个体化用药 该类药物均为口服给药, 吸收受胃液 ph 值影响, 体内分布广泛 蛋白结合率高, 多为转运体 ATP 结合盒 (ABC)B1/G2 作用底物, 经细胞色素 P450 (CYP450) 同工酶代谢, 同时多个 TKI 为 CYP450 同工酶及转运体的抑制剂或诱导剂, 存在巨大的药物相互作用风险 关键词 肺肿瘤 ; 蛋白酪氨酸激酶类 ; 蛋白激酶抑制剂 ; 药代动力学 ; 药物相互作用 Drug druginteractionswithtyrosine kinaseinhibitorsinlungcancer ZhangShuai,AiBin.Department ofoncology,beijinghospital,beijing100730,china Corespondingauthor:AiBin,Email:docaibin@163.com Abstract Thedevelopmentofthetyrosine kinaseinhibitors(tkis)hasledtonewtreatmentoptions forlungcancer.asthisnewclasofdrugsisextensivelyused,seriousdrug druginteractionsareinincreasing risk,andtailoredtreatmentisurgentlyneeded.altkisaregivenoraly,extensivelydistributedinvivoand highlyboundtoplasmaproteins.achangeinstomachphmayafecttheirabsorptions.mostofthemaresub stratesofdrugtransportersatp bindingcaseteb1/g2andcytochromep450isozymes.atthesametime,they oftenexertaninductiveorinhibitoryefectontheseenzymes.patientsareatsubstantialriskofhavingdrug drug interactionsduringtreatmentwithtkisindailyclinicalpractice Keywords Lungneoplasms;Protein tyrosinekinases;proteinkinaseinhibitors;pharmacokinetics; Druginteractions 基于良好的治疗效果和较小的药物不良反应, 肿瘤的靶向治疗已被广泛认可 其中以蛋白酪氨酸激酶为靶点的酪氨酸激酶抑制剂 (tyrosine kinaseinhibi tor,tki) 被认为目前最有前景的靶向药物之一 TKI 可作为三磷酸腺苷的竞争性抑制剂, 亦可作为酪氨酸的类似物, 与蛋白酪氨酸激酶结合, 阻断其活性, 进而影响基因转录和 DNA 合成, 抑制细胞增殖 肺癌相关 TKI 靶位目前主要为表皮生长因子受体 (EGFR) 及间变性淋巴瘤激酶 (anaplasticlymphomakinase, ALK) 目前所有 TKI 药物均为口服制剂, 具有应用灵活方便 依从性好 暴露时间长等优势 但是需长期应用, 涉及胃肠道吸收影响, 经细胞色素 (CYP)P450 同工酶代谢, 存在巨大的药物相互作用风险 因此, 了解该类药物的药代和药动学特征, 对于临床安全用药至关重要 DOI:10.3760/cma.j.isn.1673 422X.2016.12.014 作者单位 :100730 北京医院肿瘤内科通信作者 : 艾斌,Email:docaibin@163.com 1 EGFR TKI 1 1 可逆型 EGFR TKI 可逆型 EGFR TKI 即所谓第 1 代 EGFR TKI, 其可逆性地与三磷酸腺苷竞争结合 EGFR 酪氨酸激酶的胞内催化域, 进而抑制 EGFR 的自磷酸化和下游信号 [1], 目前主要包括吉非替尼 厄洛替尼和埃可替尼 1 1 1 吉非替尼 : 常规给药剂量下, 进食可使吉非替尼血药浓度 时间曲线下面积 (areaunderconcen tration timecurve,auc) 和最大血药浓度 (maximum concentration,c max ) 分别增加 32% 和 37%, 鉴于其生物利用度个体差异较大, 目前认为进食对吉非替尼无影响 [2], 空腹或与食物同服均可 一项健康志愿者临床研究表明, 与能明显持续升高胃 ph 5 的药物合用, 可使吉非替尼的平均 AUC 降低 47%, 有可能降低吉非替尼疗效 [3] 因此应尽量避免与碳酸氢钠 H 2 受体阻滞剂及质子泵抑制剂类合用 吉非替尼主要由 CYP3A4 催化代谢 吉非替尼与 CYP3A4 的强抑制剂伊曲康唑合用, 其暴露可增加近 80%, 与 CYP3A4 强诱导剂利福平同时给药, 可降
936 国际肿瘤学杂志 2016 年 12 月第 43 卷第 12 期 低其暴露约 83% 因此, 与 CYP3A4 诱导剂 ( 如苯妥 因 氨甲酰氮卓 利福平 巴比妥盐类或圣约翰草 ) 合用可降低疗效 已报道在服用华法令的一些患者中出现国际标准化比值 (internationalnormalisedratio, INR) 升高及 ( 或 ) 出血事件 [4] 服用华法令的患者, 尤其是存在肝转移肝功能异常者应定期监测凝血酶原时间或 INR 的改变, 服药前两周建议密切监测 吉非替尼主要通过粪便排泄, 肝功能异常对其排泄物无显著影响 持续腹膜透析患者中, 吉非替尼血浆浓度影响小 [5], 肾功能对其影响暂无证据 因此不需要因肝功能 肾功能等状况调整吉非替尼的剂量 1 1 2 厄洛替尼 : 厄洛替尼生物利用度大约为 60%, 食物可显著提高生物利用度, 达到几乎 100%, 其 AUC 可增加 97% [6] 建议与食物分开服用, 避免进食前 1h 或进食后 2~3h 给药 ph 值升高时, 厄洛替尼的溶解度降低 改变上消化道 ph 值的药物可能会改变厄洛替尼的溶解度, 进而影响其生物利用度 因此应当避免厄洛替尼与减少胃酸产生的药物合用 如果患者必须接受此类药物治疗, 应当考虑并采取间隔给药, 须在 H 2 受体阻断药给药前 2h 或给药后 10h 服药 口服吸收后大约 93% 的厄洛替尼与白蛋白和 α1 酸性糖蛋白结合 厄洛替尼为 ATP 结合盒 (ATP bindingcasete,abc)b1/g2 底物, 与 ABCB1 抑制剂 ( 如环孢菌素和维拉帕米 ) 合用可能会改变厄洛替尼的分布和 ( 或 ) 消除, 但目前尚不清楚该相互作用结果对毒性 ( 如中枢神经系统 ) 的影响, 所以与 ABCB1 抑制剂合用应谨慎 厄洛替尼经肝脏代谢, 主要通过 CYP3A4, 少量通过 CYP1A2 和肺同工酶 CYP1A1 CYP3A4 强抑制剂如酮康唑 [7] [8] 利托那韦可以降低厄洛替尼代谢, 使其血药浓度升高 与 CYP3A4/CYP1A2 抑制剂环丙沙星合用时, 厄洛替尼的 AUC 及 C max 分别增加 39% 和 17%, 活性代谢产物的 AUC 和 C max 分别约增加了 60% 和 48% [9] 厄洛替尼应慎与环丙沙星或强效 CYP1A2 抑制剂如氟伏沙明联用 同理, 厄洛替尼与 CYP3A4 强抑制剂如部分抗病毒 ( 如奈非那韦 利托那韦 ) 抗真菌药物 ( 如伊曲康唑 酮康唑 伏立康唑 ) 抗生素 ( 克林霉素 ) 等或者葡萄柚 葡萄柚汁或结合的 CYP3A4/CYP1A2 抑制剂合用时应注意, 应当降低厄洛替尼剂量 CYP3A4 强诱导剂如利福平 [7] [8] 依法韦仑可提高厄洛替尼的代谢, 显著降低厄洛替尼的血药浓度 如可能应考虑使用无 CYP3A4 诱导活性的其他可替 代药物 如没有可替代药物, 厄洛替尼可考虑增加剂量, 但需密切监测安全性 与利福平合用时厄洛替尼最大研究剂量为 450mg 如果增加厄洛替尼的剂量, 则当停止利福平或其他诱导剂时应迅速将厄洛替尼再减少到初始剂量 厄洛替尼与华法林相互作用导致 INR 升高和出血事件增加, 部分病例产生致命后果 [10] 应对使用香豆素类抗凝药的患者的凝血时间和 INR 变化进行定期监测 已证实吸烟会导致厄洛替尼 AUC 降低 65%, C max 下降 2~3 倍 [6], 这可能与吸烟对 CYP1A1 和 CYP1A2 的诱导相关 建议吸烟者戒烟 厄洛替尼主要经肝脏代谢和胆道分泌, 约 83% 由粪便排出 中度肝功能损伤患者 (Child Pugh 分级 7~9 分 ) 的厄洛替尼暴露量与肝功能正常患者类似 [6], 但鉴于其药物不良反应, 厄洛替尼应慎用于肝脏功能损伤的患者 基于药代动力学数据, 轻度或中度肾损伤患者不需要剂量调整 1 1 3 埃克替尼 : 埃克替尼口服后吸收迅速, 在健康受试者中饮食可使其 AUC 增加 48%, 高热量饮食更明显 (C max 增加 59%,AUC 增加 79%) [11] 近期一项临床观察显示, 晚期非小细胞肺癌患者进食状态下, 埃克替尼血浆暴露水平增加约 30% [12] 进食状态下埃克替尼剂量调整仍需进一步验证 ph>3 时埃克替尼溶解度显著降低 [13], 因此可能存在潜在的抑酸药物相互作用, 但目前无相关证据 埃克替尼主要通过 CYP2C19 和 CYP3A4 代谢,CYP2C19 多态性对埃克替尼暴露水平存在显著影响 [14] 体外试验表明, 其对 CYP2C9 和 CYP3A4 有明显的抑制作用 因此, 在与 CYP2C19 诱导剂 ( 如氨鲁米特 ) CYP3A4 诱导剂 ( 如奈夫西林 奈韦拉平 苯巴比妥和利福霉素类 ) 及 CYP2C9 底物 ( 如华法林 ) 和 CYP3A4 底物 ( 如苯二氮卓类 钙通道阻断剂 那格列奈 麦角碱衍生物等 ) 等药物合用时应注意潜在的药物相互作用 埃克替尼主要经胆分泌, 由粪便排泄 1 2 不可逆型 Erb B 家族阻断剂 Erb B 阻断剂即 第 2 代 EGFR TKI, 不可逆结合 EGFR 受体 同时靶向多个 Erb B 家族成员, 包括在 Erb B 激活过程中起重要作用的人表皮生长因子受体 2 目前主要包括阿法替尼和达克米替尼 1 2 1 阿法替尼 : 饭前 1h 或饭后 3h 内服用阿法替尼, 可使其相对生物利用度降低 23.8%, 高脂肪餐影响尤甚 (C max 和 AUC 分别下降 50% 和 39%), 但饭前 1~2h 或饭后 3~4h 给药则无显著影响 [15] 建议空腹应用阿法替尼 阿法替尼与人血浆蛋白结合率约为 95% 阿法
937 替尼为 ABCB1/G2 底物和抑制剂 在健康人群中, 阿法替尼前 1h 应用 P 糖蛋白 (P glycoprotein,p gp) 抑制剂利托那韦, 可使阿法替尼 AUC 提高约 48% C max 增加 39%; 相反, 与 P gp 诱导剂利福平同时应用, 阿法替尼 AUC C max 分别降低 34% 和 22% [16] 因此建议与该类药物合用调整阿法替尼剂量 CYP450 酶系诱导剂与抑制剂在体内 体外均对阿法替尼代谢影响轻微 阿法替尼主要由胆汁分泌 经粪便排泄 ( 约 85%) 50mg 单剂量给药条件下, 轻度 (ChildPugh A 级 ) 或中度 (ChildPughB 级 ) 肝损害对阿法替尼暴露无影响 [17] 轻度 [ 内生肌酐清除率 (Ccr)60~ 89ml/min] 和中度 (Ccr30~59ml/min) 肾损伤患者与正常肾功能 (Ccr 90ml/min) 患者比较, 阿法替尼血药谷浓度分别增加 27% 和 85% 因此, 在轻度肝损和肾损害患者中, 不考虑调整阿法替尼其他剂量 ; 中到重度肝损和肾损害患者应严密监测, 如不能耐受需调整剂量 1 2 2 达克米替尼 : 进食状态及抑酸药物对达克米替尼吸收均无影响 [18] 达克米替尼主要经 CYP2D6 代谢, 其次为 CYP2C9 CYP3A4 与帕罗替尼 (CYP2D6 抑制剂 ) 联用, 其 AUC 可增加 37%, 但其代谢产物 PF 05199265 的总暴露量减少了近 90% [19], 由此可以推测, 达克米替尼体内清除 CYP2D6 作用相对有限 达克米替尼本身为 CYP2D6 强抑制剂, 在与 CYP2D6 作用产物地塞米松合用时, 可增加地塞米松暴露量, 其自身无改变, 无不良反应增加 达克米替尼约 78.8% 经粪便排泄,3.2% 由尿液排出 [20] 中度肝损伤患者中, 达克米替尼暴露影响轻微 ( 总暴露量下降 15% C max 下降 20%), 但无临床意义 现无达克米替尼肾功能影响数据, 但结合其药代动力学考虑肾功能可能对其影响不大 1 3 突变选择型 EGFR TIK 为靶向 EGFR 激活和抗性 (T790M) 突变的口服 不可逆 选择性抑制剂, 即所谓的 第 3 代 EGFR TKI, 为目前研究热点, 主要包括 AZD9291(osimer tinib) CO 1686 和 HM61713, 其中 AZD9291 于 2015 年 11 月 13 日正式在美国上市 1 3 1 AZD9291:20mgAZD9291 单剂量口服相对空腹状态, 高脂 高热量饮食可使其 AUC C max 分别增加 19% 和 14% 质子泵抑制剂对其暴露无影响 AZD9291 主要经 CYP3A 代谢, 为 CYP3A4 CYP1A2 诱导剂 因此, 在与 CYP3A 抑制剂 诱导剂以及 CYP3A4 CYP1A2 底物联合应用时应警惕潜在的药物相互作用 AZD9291 主要由粪便排出 ( 约 68%), 14% 可经尿液排泄 AZD9291 在轻度 中度肾损伤及轻度肝损 [ 总胆红素 < 正常值上限 (ULN) 伴谷草转氨酶 1.0~1.5 倍 ULN, 或总胆红素 1.0~1.5 倍 ULN 伴任何谷草转氨酶水平 ] 患者中, 其药代动力学未观察到显著差异, 暂无重度肾损伤和中至重度肝损患者中应用数据 1 3 2 CO 1686: 其 TIGER 系列试验目前正在进行中, 现暂无相关药代动力学数据 但有报道指出 CO 1686 的氢溴酸盐存在形式有助于其增加吸收和减少药代动力学改变 [21] 2 ALK 抑制剂 ALK 基因重排是非小细胞肺癌另一常见的肿瘤驱动基因 针对此靶点的药物有克唑替尼 色瑞替尼 艾乐替尼等 2 1 克唑替尼高脂膳食对克唑替尼生物利用度仅有轻度影响, AUC 和 C max 降低约 14% [22], 克唑替尼与食物同服或不同服均可 克唑替尼的水溶性依赖于 ph 值, 提高胃内 ph 值的药品可能会降低克唑替尼的溶解度, 随后降低其生物利用度 克唑替尼与人体血浆蛋白结合率为 91%, 且与药物浓度无关 克唑替尼与 ABCB1/G2 抑制剂依克立达联合应用时, 可使克唑替尼小鼠血浆浓度 脑脊液浓度及脑脊液 / 血浆药物浓度比值增加 [23] 克唑替尼亦是 ABCB1 的体外抑制剂 有研究表明, 克唑替尼与 ABCB1 底物多柔比星 紫杉醇合用时, 可增加该类药物细胞内累积量 [24] 克唑替尼主要经 CYP3A4/5 酶系代谢 克唑替尼与 CYP3A 强抑制剂 强诱导剂合用均会影响其药代动力学 应避免与 CYP3A 强抑制剂 CYP3A 强诱导剂合并使用 而西柚或西柚汁也可能会增加克唑替尼的血药浓度, 应避免同时食用 [25] 癌症患者中口服咪达唑仑与克唑替尼 (500mg/d) 合并用药后, 测得 AUC 为单独口服咪达唑仑的 3.7 倍 [26] 当克唑替尼与主要由 CYP3A 代谢的药物合并使用时, 后者可能需要减少剂量 尤其应避免克唑替尼与治疗指数较窄的 CYP3A 底物 ( 如阿芬太尼 环孢霉素 双氢麦角胺 麦角胺 芬太尼 匹莫齐特 奎尼丁 西罗莫司和他克莫司等 ) 合并使用 克唑替尼经肝脏代谢后主要经粪便 (63%) 及尿液 (22%) 排出 [27] 目前尚未对肝损害患者使用克唑替尼情况的研究 由于克唑替尼主要在肝脏代谢, 推测肝损害可能升高克唑替尼的血浆浓度 且克唑替尼有一定肝毒性, 肝损害的患者使用克唑替尼进行治疗时应谨慎 Ⅱ 期临床研究中, 轻度和中度肾损害患
938 国际肿瘤学杂志 2016 年 12 月第 43 卷第 12 期 者克唑替尼稳态谷浓度与肾功能正常者相似 [26], 因此对轻 中度肾损害的患者不需要进行首次剂量调整 2 2 色瑞替尼食物可增加色瑞替尼的全身暴露 在健康受试者中 500mg 单剂量给予色瑞替尼与空腹状态比较, 高脂肪餐使色瑞替尼 AUC C max 增加 73% 和 41%, 低脂肪餐增加色瑞替尼 AUC58% C max 43% [28] 色瑞替尼显示 ph 依赖性溶解度, 体外当 ph 增加时其水溶性减低, 胃酸减低药物 ( 如质子泵抑制剂 H 2 受体拮抗剂 抗酸药 ) 可能改变色瑞替尼溶解度, 进而减低其生物利用度 但尚未进行专门研究评价胃酸减低药物对色瑞替尼生物利用度的影响 色瑞替尼人类血浆蛋白结合率为 97%, 与药物浓度无关 有实验表明,ABCB1 基因敲除小鼠脑内色瑞替尼浓度明显升高 (>38 倍 ), 单纯 ABCG2 基因敲除小鼠其脑内浓度也有近 3 倍升高 [29] 因此可以推测, 色瑞替尼体内为 ABCB1/G2 作用底物, 其中 ABCB1 占主导地位 ; 抑制 ABCB1/G2 可能增加色瑞替尼脑内浓度 色瑞替尼可能为 ABCB1/G2 抑制剂, 其可提高多柔比星细胞内累积量 [30] 色瑞替尼在人体内主要经 CYP3A 代谢 在健康受试者中色瑞替尼与 CYP3A 强抑制剂酮康唑共同给药, 较单独应用色瑞替尼 AUC 增加 2.9 倍 C max 增加 22%; 在减低剂量与酮康唑共同给药后的色瑞替尼稳态 AUC, 通过模拟预计与单独色瑞替尼用药相似 同样, 单剂量色瑞替尼与 CYP3A 强诱导剂利福平共同给药, 降低色瑞替尼 AUC70% C max 44% 因此, 避免色瑞替尼与强 CYP3A 抑制剂或诱导剂的同时使用 ; 如不可避免同时使用某种强 CYP3A 抑制剂, 色瑞替尼应减量 ( 推荐减低剂量 1/3) 根据体外数据, 临床浓度色瑞替尼可能抑制 CYP3A 和 CYP2C9, 色瑞替尼治疗期间避免与 CYP3A/2C9 的主要作用底物, 或治疗窗窄的底物同时使用 如使用这些药物不可避免, 考虑减低相关药物剂量 92.3% 的色瑞替尼主要以原型药形式通过粪便排泄,1.3% 通过尿液排泄 目前尚未进行色瑞替尼在肝 肾损伤肺癌患者体内的药代动力学研究 色瑞替尼主要通过肝脏代谢, 肝损伤可以在一定程度上增加色瑞替尼的系统暴露 但根据群体药代动力学分析的结果, 轻度肝损伤患者色瑞替尼暴露与肝功正常者相似, 轻 中度肾损伤和正常肾功能患者中色瑞替尼暴露相似 建议轻度肝损伤 轻 中度肾损伤患者色瑞替尼应用不需要剂量调整 2 3 艾乐替尼与食物同服艾乐替尼暴露量 (AUC 和 C max ) 较空腹状态可增加 1.5~2.0 倍, 提示食物可能增加艾乐替尼吸收 [31] 暂无艾乐替尼与抑酸药物应用的药代动力学数据 基于艾乐替尼脑脊液浓度高及较好的脑转移治疗疗效, 推测艾乐替尼非 ABCB1 作用底物或为其弱作用底物 [32] 3 结语基于良好的治疗效果及耐受性, 小分子 TKI 已成为治疗肺癌的主要药物之一, 但是尚缺乏较大规模的药物相互作用的研究, 因此需要在临床实践中注意观察 检测 记录并及时上报相关的相互作用情况和不良反应, 以提高 TKI 使用的安全性 参考文献 [1]CiardieloF,TortoraG.EGFRantagonistsincancertreatment[J].N EnglJMed,2008,358(11):1160 1174.DOI:10.1056/NEJM ra0707704. [2]SwaislandHC,SmithRP,LaightA,etal.Single doseclinicalphar macokineticstudiesofgefitinib[j].clinpharmacokinet,2005,44 (11):1165 1177.DOI:10.2165/00003088 200544110 00004. [3]PajaresB,ToresE,TrigoJM,etal.Tyrosinekinaseinhibitorsand druginteractions:areviewwithpracticalrecommendations[j].clin TranslOncol,2012,14(2):94 101.DOI:10.1007/s12094 012 0767 5. [4]OnodaS,MitsufujiH,YanaseN,etal.Druginteractionbetweenge fitinibandwarfarin[j].jpnjclinoncol,2005,35(8):478 482. DOI:10.1093/jco/hyi122. [5]YamaguchiT,IsogaiS,OkamuraT,etal.Pharmacokineticsofge fitinibinapatientwithnon smalcellungcancerundergoingcontinu ousambulatoryperitonealdialysis[j].casereponcol,2015,8 (1):78 82.DOI:10.1159/000375485. [6]LiJ,ZhaoM,HeP,etal.Diferentialmetabolismofgefitiniband erlotinibbyhumancytochromep450enzymes[j].clincancerres, 2007,13(12):3731 3737.DOI:10.1158/1078 0432.CCR 07 0088. [7]RakhitA,PantzeMP,FetnerS,etal.TheefectsofCYP3A4inhi bition on erlotinib pharmacokinetics: computer based simulation (SimCYP)predictsinvivometabolicinhibition[J].EurJClinPhar macol,2008,64(1):31 41.DOI:10.1007/s00228 007 0396 z. [8]PilaiVC,VenkataramananR,PariseRA,etal.Ritonavirandefa virenzsignificantlyalterthemetabolism oferlotinib anobservationin primaryculturesofhumanhepatocytesthatisrelevanttohivpatients withcancer[j].drugmetabdispos,2013,41(10):1843 1851. DOI:10.1124/dmd.113.052100. [9]WahlRU,MegahedM.Erlotinib inducedacneiform eruption[j]. Hautarzt,2013,64(5):334 336.DOI:10.1007/s00105 013 2551 z. [10]ThomasKS,BilingsleyA,AmarshiN,etal.Elevatedinternational normalizedratioasociatedwithconcomitantwarfarinanderlotinib [J].AmJHealthSystPharm,2010,67(17):1426 1429.DOI:
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