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1 核准日期 :2013 年 06 月 03 日 修改日期 :2013 年 07 月 18 日 ;2014 年 10 月 18 日 ;2015 年 02 月 03 日 ;2017 年 06 月 09 日 泊沙康唑口服混悬液说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 药品名称 通用名称 : 泊沙康唑口服混悬液商品名称 : 诺科飞 (Noxafil ) 英文名称 :Posaconazole Oral Suspension 汉语拼音 :Boshakangzuo Koufuhunxuanye 成份 本品主要成份 : 泊沙康唑 本品化学名称 :4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4- 二氟苯基 ) 四氢化 -5-(1H-1,2,4- 三唑 -1- 甲基 )-3- 呋喃 ] 甲氧基 ] 苯基 ]-1- 哌嗪基 ] 苯基 ]-2-[(1S,2S)-1- 乙基 -2- 羟丙基 ]-2,4- 二氢 -3H-1,2,4- 三唑 -3- 酮化学结构式 : 分子式 : C 37 H 42 F 2 N 8 O 4 分子量 : 辅料 : 人造樱桃味纯净水 枸橼酸一水物 丙三醇 液体葡萄糖 聚山梨醇酯 80 西甲硅油 苯甲酸钠 (E211) 枸橼酸钠二水物 二氧化钛(E171) 黄原胶 性状 白色混悬液, 可观察到透明至不透明白色半固体颗粒 1

2 适应症 1 预防侵袭性曲霉菌和念珠菌感染本品适用于 13 岁和 13 岁以上因重度免疫缺陷而导致这些感染风险增加的患者 这些患者包括接受造血干细胞移植 (HSCT) 后发生移植物抗宿主病 (GVHD) 的患者或化疗导致长时间中性粒细胞减少症的血液系统恶性肿瘤患者 2 治疗口咽念珠菌病, 包括伊曲康唑和 / 或氟康唑难治性口咽念珠菌病本品适用于治疗口咽念珠菌病, 包括伊曲康唑和 / 或氟康唑难治性口咽念珠菌病 规格 40mg/ml 用法用量 1 用量本品用量见表 1 表 1: 本品用量 适应症 预防侵袭性真菌感染 口咽念珠菌病 剂量和治疗持续时间 200 mg(5 ml), 每日 3 次 疗程根据中性粒细胞减少症或免疫抑制的恢复程度而定 第 1 天的负荷剂量 100 mg(2.5 ml), 每日 2 次, 之后 100 mg (2.5 ml), 每日 1 次, 为期 13 天 伊曲康唑和 / 或氟康唑 400 mg(10 ml), 每日 2 次 疗程根据患者基础疾病的严重难治性口咽念珠菌病程度和临床应答而定 2 用法本品置于 4 盎司 ( 123 ml) 琥珀色玻璃瓶内, 带防儿童开启封盖 (NDC ), 内含 105 ml 混悬液 ( 每 ml 含 40 mg 泊沙康唑 ) 使用前请充分振摇本品 2

3 图 1: 提供了量匙, 标有 2.5 ml 和 5 ml 刻度 建议在每次给药后和储存前用水清洗量匙 必须在进餐期间服用本品, 或者对于无法进餐的患者, 可以伴随营养液或碳酸饮料 ( 如 : 姜汁汽水 ) 服用本品 为了增加泊沙康唑的口服吸收并且优化血浆浓度 : 1) 必须在进餐期间或进餐后立即 (20 分钟内 ) 服用本品 对于无法进餐的患者, 可以伴随营养液或碳酸饮料 ( 如 : 姜汁汽水 ) 服用本品 而对于无法进餐或不能耐受口服营养液或碳酸饮料的患者, 考虑采用其他抗真菌治疗或对患者出现的突破性真菌感染进行密切监测 2) 在出现重度腹泻或呕吐的患者中, 必须对突破性真菌感染进行密切监测 3) 通常应避免可导致泊沙康唑血浆浓度降低的联合用药, 除非获益超过风险 如果需要使用这类药物, 必须对患者出现的突破性真菌感染进行密切监测 3 肾功能不全单次服用 400 mg 口服混悬液后, 轻度 (CLcr:50 ~ 80 ml/min/1.73m 2,n = 6) 和中度 (CLcr:20~49 ml/min/1.73m 2,n = 6) 肾功能不全对于泊沙康唑的药代动力学不存在显著的影响, 因此, 在轻度至中度肾功能受损患者中, 不需要进行剂量调整 在重度肾功能不全患者 (CLcr:< 20 ml/min/1.73m 2 ) 中, 平均血浆暴露水平 (AUC) 与肾功能正常的患者 (CLcr:> 80 ml/min/1.73m 2 ) 相似 ; 然而与其它肾功能受损组 ( 变异系数 < 40%) 相比, 重度肾功能不全患者中,AUC 估计值范围存在较高的变异性 ( 变异系数 = 96%) 由于暴露水平存在变异性, 必须对重度肾功能受损患者出现的突破性真菌感染进行密切监测 4 肝功能不全在轻度 (Child-Pugh A 级,N = 6) 中度 ( Child-Pugh B 级,N = 6) 和重度 ( Child-Pugh C 级,N = 6) 肝功能不全患者中, 单次口服泊沙康唑 400 mg 后, 平均 AUC 与肝功能正常的受试者 (N = 18) 相比分别升高 43% 27% 和 21% 与肝功能正常的受试者相比, 在轻度 中度和重度肝功能不全患者中, 平均 C max 分别升高 1% 升高 40% 和降低 34% 与肝功能正常的受试者相比, 在轻度 中度和重度肝功能不全患者中, 平均表观口服清除率 (CL/F) 分别下降 18% 36% 和 28% 在肝功能正常的受试者以及轻度 中度和重度肝功能不全患者中, 消除半衰期 (t 1/2 ) 分别为 27 小时 39 小时 27 小时和 43 小时 在轻度至重度肝功能不全 (Child-Pugh A B 和 C 级 ) 患者中, 不建议对本品进行剂量调整 见注意事项 5 性别在男性和女性中, 泊沙康唑的药代动力学相似 不需要根据性别对本品进行剂量调 3

4 整 6 人种泊沙康唑的药代动力学性质不受人种的显著影响 不需要根据人种对本品进行剂量调整 不良反应 1 严重不良反应和其他重要不良反应下列严重不良反应和其他重要不良反应在本说明书的其他章节进行详细讨论 : 1) 过敏反应 2) 心律失常和 QT 间期延长 3) 肝毒性 2 临床试验经验因为临床试验在各种不同条件下开展, 不能将本品临床试验中的不良反应率与其他药物临床试验的结果进行直接比较, 并且不能代表临床实践中的实际发生率 在临床试验的 1844 名患者中对泊沙康唑治疗的安全性进行了评估 其中包括参加活性对照预防研究的 605 名患者 参加活性对照口咽念珠菌病研究的 557 名患者 参加难治性口咽念珠菌病研究的 239 名患者, 以及参加其他适应症研究的 443 名患者 这反映了不同的人群, 包括免疫功能受损患者, 如恶性血液病 化疗后中性粒细胞减少 造血干细胞移植后移植物抗宿主反应和 HIV 感染, 以及非中性粒细胞减少患者 该患者人群中 71% 为男性, 平均年龄为 42 岁 ( 范围为 8~84 岁,6% 的患者 65 岁,1% 的患者 < 18 岁 ),64% 为白人,16% 为西班牙裔,36% 非白人人种 ( 包括 14% 的黑人 ) 171 名患者接受了 6 个月的泊沙康唑治疗, 其中 58 名患者接受了 12 个月的泊沙康唑治疗 表 2 显示了泊沙康唑预防研究中发生率大于 10% 的治疗中出现的不良反应 表 3 显示了口咽念珠菌病 (OPC)/ 难治性口咽念珠菌病 (ropc) 研究中发生率至少为 10% 的治疗中出现的不良反应 曲霉菌和念珠菌的预防 : 在 2 项随机 比较性预防研究中, 在重度免疫功能受损患者中, 将泊沙康唑 200 mg, 每日 3 次方案与氟康唑 400 mg, 每日 1 次或伊曲康唑 200 mg, 每日 2 次方案的安全性进行了比较 预防临床研究中最频繁报告的不良反应 (> 30%) 包括发热 腹泻和恶心 预防临床研究中最常导致停止泊沙康唑治疗的不良反应与胃肠病症相关, 具体而言包括恶心 (2%) 呕吐(2%) 和肝酶水平升高 (2%) 4

5 表 2: 研究 1 和研究 2 报告治疗中出现的不良反应的随机化受试者数量 (%) : 泊沙康唑或氟康唑治疗组之发生频率至少为 10%( 汇总预防安全性分析 ) 器官系统分类疾病 泊沙康唑 (n = 605) 氟康唑 (n = 539) 伊曲康唑 (n = 58) 报告任何不良反应的受试者 595(98) 531(99) 58(100) 全身 全身疾病发热头痛 274(45) 171(28) 254(47) 141(26) 32(55) 23(40) 寒颤疲劳腿部水肿 122(20) 101(17) 93(15) 87(16) 98(18) 67(12) 17(29) 5(9) 11(19) 厌食头晕 92(15) 64(11) 94(17) 56(10) 16(28) 5(9) 水肿无力 54(9) 51(8) 68(13) 52(10) 8(14) 2(3) 普通心血管疾病高血压低血压 106(18) 83(14) 88(16) 79(15) 3(5) 10(17) 血液和淋巴系统疾病贫血中性粒细胞减少症发热性中性粒细胞减少症 149(25) 141(23) 118(20) 124(23) 122(23) 85(16) 16(28) 23(40) 23(40) 生殖系统和乳房疾病阴道出血 * 24(10) 20(9) 3(12) 胃肠道系统疾病腹泻恶心呕吐腹痛便秘粘膜炎 NOS 消化不良 256(42) 232(38) 174(29) 161(27) 126(21) 105(17) 61(10) 212(39) 198(37) 173(32) 147(27) 94(17) 68(13) 50(9) 35(60) 30(52) 24(41) 21(36) 10(17) 15(26) 6(10) 心率和节律性疾病 心动过速 72(12) 75(14) 3(5) 感染性疾病菌血症单纯性疱疹巨细胞病毒感染咽炎上呼吸道感染 107(18) 88(15) 82(14) 71(12) 44(7) 98(18) 61(11) 69(13) 60(11) 54(10) 16(28) 10(17) 0 12(21) 5(9) 肝脏和胆道系统疾病 胆红素血症 59(10) 51(9) 11(19) 代谢性和营养性疾病低钾血症低镁血症高血糖症低钙血症肌肉骨骼系统疾病肌肉骨骼疼痛关节痛背痛 181(30) 110(18) 68(11) 56(9) 95(16) 69(11) 63(10) 142(26) 84(16) 76(14) 55(10) 82(15) 67(12) 66(12) 30(52) 11(19) 2(3) 5(9) 9(16) 5(9) 4(7) 5

6 血小板 出血和凝血障碍血小板减少症瘀点精神疾病失眠焦虑症呼吸系统疾病咳嗽呼吸困难鼻衄皮肤和皮下组织疾病皮疹瘙痒 175(29) 64(11) 103(17) 52(9) 146(24) 121(20) 82(14) 146(27) 54(10) 92(17) 61(11) 130(24) 116(22) 73(14) 113(19) 96(18) 69(11) 62(12) * 根据男性 / 女性患者人数计算性别特异性不良事件的百分比 NOS = 非特异性 20(34) 9(16) 11(19) 9(16) 14(24) 15(26) 12(21) 25(43) 11(19) 发生口咽念珠菌病的 HIV 感染受试者 : 在 2 项关于口咽念珠菌病的随机 对照研究中, 对 557 名 HIV 感染患者接受泊沙康唑 400 mg, 每日 1 次的安全性与 262 名 HIV 感染患者接受氟康唑 100 mg, 每日 1 次的安全性进行了比较 另有 239 名出现难治性口咽念珠菌病的 HIV 感染患者在 2 项关于难治性口咽念珠菌病 (ropc) 的非比较性临床试验中接受了泊沙康唑治疗 在这些受试者中,149 名接受每日 800 mg 剂量治疗, 其余受试者接受剂量 400 mg, 每日 1 次治疗 在 OPC/rOPC 研究中, 最常见的不良反应包括发热 腹泻 恶心 头痛和呕吐 在对照 OPC 汇总研究中, 最常导致停止泊沙康唑治疗的不良反应包括呼吸功能不全 (1%) 和肺炎 (1%) 在难治性 OPC 汇总研究中, 最常导致停止泊沙康唑治疗的不良反应包括 AIDS(7%) 和呼吸功能不全 (3%) 表 3:OPC 研究中发生频率至少为 10% 的治疗中出现的不良反应 ( 治疗人群 ) 器官系统分类疾病 受试者人数 (%) 对照 OPC 汇总 难治 OPC 汇总 泊沙康唑 n = 557 氟康唑 n = 262 泊沙康唑 n = 239 报告任何不良事件的受试者 * 356(64) 175(67) 221(92) 全身 全身疾病发热头痛厌食疲劳虚弱寒颤疼痛 34(6) 44(8) 10(2) 18(3) 9(2) 2(< 1) 4(1) 22(8) 23(9) 4(2) 12(5) 5(2) 4(2) 2(1) 82(34) 47(20) 46(19) 31(13) 31(13) 29(12) 27(11) 血液和淋巴系统疾病 6

7 中性粒细胞减少症贫血 21(4) 11(2) 8(3) 5(2) 39(16) 34(14) 胃肠道系统疾病腹泻恶心呕吐腹痛 58(10) 48(9) 37(7) 27(5) 34(13) 30(11) 18(7) 17(6) 70(29) 70(29) 67(28) 43(18) 感染性疾病口腔念珠菌病单纯性疱疹肺炎 3(1) 16(3) 17(3) 1(< 1) 8(3) 6(2) 28(12) 26(11) 25(10) 代谢性和营养性疾病体重减轻脱水 4(1) 4(1) 2(1) 7(3) 33(14) 27(11) 精神疾病失眠 8 (1) 3 (1) 39 (16) 呼吸系统疾病咳嗽呼吸困难皮肤和皮下组织疾病皮疹出汗增多 18(3) 8(1) 11(4) 8(3) 60(25) 28(12) 15(3) 13(2) 10(4) 5(2) 36(15) 23(10) OPC = 口咽念珠菌病 ;SGOT = 血清谷草转氨酶 ( 即 AST); SGPT = 血清谷丙转氨酶 ( 即 ALT) * 在研究期间至少报告 1 例治疗中出现的不良事件的受试者人数, 不考虑与治疗的关系 受试者可 能报告 1 例以上的不良事件 在难治性口咽念珠菌病患者汇总中, 不良反应更为常见 在这些合并晚期 HIV 感染的高度免疫缺陷患者中, 严重不良反应 (SARs) 发生率为 55%(132/239) 最常见的严重不良反应为发热 (13%) 和中性粒细胞减少症 (10%) 较不常见的不良反应 : 血液和淋巴系统 : 溶血性尿毒性综合征 血栓形成性血小板减少性紫癜 中性白细胞减少加重 内分泌系统 : 肾上腺功能不全 神经系统 : 感觉异常 免疫系统 : 过敏反应 心脏 : 尖端扭转型室性心动过速 血管 : 肺栓塞 肝胆系统 : 胆红素血症 肝酶水平升高 肝功能异常 肝炎肝肿大 黄疸 SGOT 水平升高 SGPT 水平升高 代谢和营养 : 低钾血症 血小板 出血和凝血 : 血小板减少症 7

8 肾脏和泌尿系统 : 急性肾衰竭 临床实验室检查值 : 在健康志愿者和患者中, 肝功能检查参数值升高与泊沙康唑血浆浓度升高无关 大 多数肝功能检查异常结果为轻微 一过性并且不会导致停止治疗 在预防研究中, 肝功能检查结果从基线期的通用毒性标准 (CTC)0 1 或 2 度变为 研究期间的 3 或 4 度的患者人数可参见表 4 表 4: 研究 1 和研究 2, 肝功能检查结果从基线期的 CTC 0 1 或 2 度变为 3 或 4 度 发生变化的患者人数 (%)* 研究 1 实验室参数 泊沙康唑 (n = 301) 氟康唑 (n = 299) 天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 11/266(4) 13/266(5) 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 47/271(17) 39/272(14) 胆红素 24/271(9) 20/275(7) 碱性磷酸酶 9/271(3) 8/271(3) 研究 2 泊沙康唑 (n = 304) 氟康唑 / 伊曲康唑 (n = 298) 天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 9/286(3) 5/280(2) 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 18/289(6) 13/284(5) 胆红素 20/290(7) 25/285(9) 碱性磷酸酶 4/281(1) 1/276(<1) * 从基线期的 0 至 2 度变为研究期间的 3 或 4 度 这些数据表示为 X/Y 形式, 其中 X 表示满足所示标准的患者人数, 而 Y 表示具有基线期观察和至少 1 次基线后观察结果 的患者人数 CTC = 通用毒性标准 ;AST = 天冬氨酸氨基转移酶 ;ALT = 丙氨酸氨基转移酶 在研究期的任何时间出现临床显著的肝功能检查 (LFT) 异常的口咽念珠菌病患者人数可参见表 5( 部分患者在开始研究药物治疗前已出现肝功能检查异常 ) 表 5: 临床显著的实验室检查异常, 不考虑基线值 实验室检查 对照 难治 泊沙康唑 氟康唑 泊沙康唑 n = 557 n = 262 n = 239 ALT > 3.0 倍正常值上限 16/537(3) 13/254(5) 25/226(11) AST > 3.0 倍正常值上限 33/537(6) 26/254(10) 39/223(17) 总胆红素 > 1.5 倍正常值上限 15/536(3) 5/254(2) 9/197(5) 碱性磷酸酶 > 3.0 倍正常值上限 17/535(3) 15/253(6) 24/190(13) ALT = 丙氨酸氨基转移酶 ;AST = 天门冬氨酸氨基转移酶 3 上市后经验 本品上市后没有发现在临床试验期间未被披露的具有临床意义的不良反应 8

9 禁忌 1 过敏反应对泊沙康唑 本品的任何成分或其他唑类抗真菌药过敏者禁用本品 2 与西罗莫司联用禁止本品与西罗莫司联合使用 本品与西罗莫司联合用药可导致西罗莫司血液浓度约升高 9 倍, 从而会导致西罗莫司中毒 3 与 CYP3A4 底物联合用药可导致 QT 间期延长禁止本品与 CYP3A4 底物联合使用, 因为联合使用会导致 QT 间期延长 本品与 CYP3A4 底物特非那定 阿司咪唑 西沙必利 匹莫齐特和奎尼丁联合用药可导致上述药品的血浆浓度升高, 从而导致 QTc 间期延长和罕见的尖端扭转型室性心动过速 4 主要通过 CYP3A4 代谢的 HMG-CoA 还原酶抑制剂禁止本品与主要通过 CYP3A4 代谢的 HMG-CoA 还原酶抑制剂联合使用, 例如 : 阿托伐他汀 洛伐他汀和辛伐他汀 由于联合使用后这些药物的血药浓度会增加, 从而会导致横纹肌溶解 5 与麦角生物碱联用禁止本品与麦角生物碱联合使用 泊沙康唑会导致麦角生物碱 ( 麦角胺和双氢麦角胺 ) 血浆浓度升高, 可能导致麦角中毒 注意事项 1 与神经钙蛋白抑制剂的药物相互作用本品与环孢菌素或他克莫司联合用药可导致这些神经钙蛋白抑制剂的全血浓度谷值升高 临床疗效研究中, 对环孢菌素浓度升高患者已有肾毒性和脑白质病 ( 包括孤立的死亡病例 ) 报告 在泊沙康唑治疗期间和停止治疗后应该频繁监测环孢菌素或他克莫司的全血浓度谷值, 并且依据此调整环孢菌素或他克莫司的剂量 2 心律失常和 QT 间期延长某些唑类药物, 包括泊沙康唑在内会导致心电图 QT 间期延长 另外, 使用泊沙康唑的患者已有罕见的尖端扭转型室性心动过速病例报告 健康志愿者中的多重时间匹配心电图分析结果显示 QTc 间期平均值没有任何升高 在基线和稳态时, 记录了接受泊沙康唑 400 mg, 每日 2 次, 伴随高脂肪膳食的 173 名健康男性和女性志愿者 ( 年龄为 18 ~ 85 岁 ) 在 12 小时内采集的多重时间匹配心电图 在该汇总分析中, 按推荐临床剂量给药后, QTc 间期 (Fridericia) 平均值相对于基线的变化为 -5 msec 在给予安慰剂的少数受试者 (n = 16) 中也发现 QTc(F) 间期减低 (-3 msec) 安慰剂调整后的最大 QTc(F) 间期平均值相对于基线的变化 < 0 msec(-8 msec) 接受泊沙康唑的健康受试者没有出现 9

10 QTc(F) 间期 500 msec 或 QTc(F) 间期与基线相比升高 60 msec 本品不得与属于 CYP3A4 底物和已知可延长 QTc 间期的药品联合使用 可能发生药物性心律失常状况的患者应该慎用泊沙康唑 在出现过心律失常状况的患者中, 必须慎用本品, 例如 : 先天性或获得性 QTc 间期延长 心肌病, 尤其是心力衰竭 窦性心动过缓 已出现症状性心律失常 联合使用已知可导致 QTc 间期延长的药品 ( 除了在禁忌中提到的药物 ) 电解质紊乱, 在泊沙康唑治疗前和治疗过程中, 必要时应对电解质紊乱, 特别是钾离子 镁离子或钙离子水平进行监测和纠正 泊沙康唑是 CYP3A4 抑制剂, 在其它通过 CYP3A4 代谢的药品治疗期间, 只能在特殊情况下使用 ( 参见药物相互作用 ) 3 肝毒性在临床试验中, 出现了肝脏不良反应 ( 例如轻度至中度丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 碱性磷酸酶 总胆红素水平升高和/ 或临床肝炎 ) 肝功能检查参数升高通常在停止治疗时可逆转, 在某些情况下, 在未暂停药物治疗时, 这些试验结果可恢复正常, 极少需要停药 在罕见情况下, 患有严重基础疾病 ( 例如血液系统恶性肿瘤 ) 的患者在泊沙康唑治疗期间出现更重度的肝脏不良反应, 包括胆汁淤积或肝功能衰竭, 甚至死亡 这些重度肝脏不良反应主要见于一项临床试验中接受每日 800 mg(400 mg, 每日 2 次或 200 mg, 每日 4 次 ) 治疗的受试者 在开始泊沙康唑治疗和治疗期间, 必须对肝功能检查进行评估 对于泊沙康唑治疗出现肝功能检查异常的患者, 必须对发生更重度的肝损伤进行监测 患者管理必须包括肝功能实验室评估 ( 尤其是肝功能检查和胆红素 ) 如果临床体征和症状符合肝病, 并且与泊沙康唑相关, 必须停止泊沙康唑治疗 4 与咪达唑仑联用本品与咪达唑仑联合用药会导致咪达唑仑血浆浓度约升高 5 倍 而咪达唑仑血浆浓度升高则会增强并且延长催眠和镇静作用 必须密切监测治疗患者是否发生咪达唑仑血浆浓度过高导致的不良反应, 并且必须备有苯二氮卓受体拮抗剂用于逆转这些反应 5 其他过敏反应尚无泊沙康唑与其它唑类抗真菌药物有交叉过敏的相关信息 在对其它唑类药物过 10

11 敏的患者使用泊沙康唑时, 应注意观察过敏情况 胃肠功能紊乱有关重度胃肠功能紊乱 ( 如重度腹泻 ) 患者中的药代动力学数据有限 在重度腹泻或呕吐患者中, 必须对突破性真菌感染进行密切监测 利福霉素抗菌药物 ( 利福平 利福布汀 ) 特定的抗惊厥剂( 苯妥英 卡马西平 苯巴比妥 扑米酮 ) 依法韦仑和西咪替丁在联合治疗期间, 泊沙康唑的浓度可显著下降 ; 因此, 除非对患者的益处超过风险, 否则必须避免联合使用泊沙康唑 辅料每 5 ml 该药品混悬液大约含 1.75 g 葡萄糖 葡萄糖 - 半乳糖吸收障碍患者不得接受这类药物治疗 对驾驶和操作机器能力的影响尚没有开展过考察泊沙康唑对驾驶和操作机器能力的影响的研究 由于已经报告过的泊沙康唑的某些不良反应 ( 如腹泻 嗜睡等 ) 潜在可能影响驾驶 / 操作机器的能力, 如需驾驶或操作机器应慎用本品 孕妇及哺乳期妇女用药 妊娠分类 C: 尚未在妊娠女性中开展充分且对照良好的研究 除非潜在获益超过对胎儿的潜在风险, 否则孕妇不得使用本品 在大鼠中, 剂量 27 mg/kg( 根据健康志愿者中的稳态血浆浓度, 暴露水平为 400 mg, 每日 2 次给药方案的 1.4 倍 ) 的泊沙康唑可导致骨骼畸形 ( 颅骨畸形和肋骨缺失 在大鼠中, 未观察到骨骼畸形的剂量 ( 无效应剂量 ) 为 9 mg/kg, 其暴露水平为 400 mg, 每日 2 次给药方案的 0.7 倍 在家兔中, 最大剂量 80 mg/kg 下未观察到任何畸形 在家兔中, 无效应剂量为 20 mg/kg, 而大剂量 40 mg/kg 和 80 mg/kg 可导致吸收胎增加, 这些剂量产生的暴露水平分别为 400 mg 每日 2 次给药方案的 2.9 或 5.2 倍 在家兔中,80 mg/kg 剂量下可观察到雌性动物体重增量减少和窝仔数减少 哺乳期妇女泊沙康唑可排泄至哺乳大鼠的乳汁中 尚未知本品是否会排泄至人乳汁中 因为本品在哺乳期婴儿中存在发生严重不良反应的潜在可能, 应该考虑药物对于母亲的重要性做出是停止哺乳还是停止药物治疗的决定 生育力最大剂量 180 mg/kg( 根据健康志愿受试者中的稳态血浆浓度, 暴露水平为 400 mg, 每日 2 次给药方案的 1.7 倍 ) 或 45 mg/kg( 暴露水平为 400 mg, 每日 2 次给药方案的 2.2 倍 ) 11

12 的泊沙康唑分别对于雄性大鼠或雌性大鼠的生育力不存在任何影响 尚没有评估泊沙康唑对人类生育力的影响的临床经验 儿童用药 在 13~17 岁年龄组中证实了泊沙康唑的安全性和有效性 尚未确定泊沙康唑在 13 岁以下儿童患者中的安全性和有效性 充分并且良好对照的成人研究以及其他数据为泊沙康唑在这些人群中的使用提供了佐证 共有 12 名 13 至 17 岁的患者接受每日 600 mg(200 mg, 每日三次 ) 剂量, 以预防侵袭性真菌感染 这些小于 18 岁的患者中的安全性与成人相似 根据 10 名儿童患者中的药代动力学数据, 这些患者和成人 ( 18 岁 ) 中的稳态泊沙康唑浓度 (Cav) 平均值相似 在涉及另一项适应症的研究中, 共有 16 名 8 至 17 岁的患者接受每日 800 mg(400 mg, 每日 2 次或 200 mg, 每日 4 次 ) 剂量治疗 根据 12 名儿童患者的药代动力学数据, 这些患者和成人 ( 18 岁 ) 中的稳态泊沙康唑浓度 (Cav) 平均值相似 在预防性研究中,10 名青少年 (13-17 岁 ) 和成人 ( 18 岁 ) 的稳态泊沙康唑浓度 (Cav) 平均值相似 这与另一项研究的药代动力学数据一致, 其中 12 名青少年患者 (8-17 岁 ) 与成人 ( 18 岁 ) 的稳态泊沙康唑 Cav 平均值相似 老年用药 在预防性临床试验中随机接受泊沙康唑治疗的 605 名患者中,63 名 (10%) 患者的年龄 65 岁 此外, 在另一项适应症中接受 每日 800 mg 泊沙康唑治疗的 48 名患者的年龄 65 岁 在老年患者和年轻患者之间, 泊沙康唑的安全性不存在总体差异 ; 因此, 不建议在老年患者中进行剂量调整 在年轻和老年 ( 65 岁 ) 受试者中, 泊沙康唑的药代动力学相似 在老年 ( 65 岁 ) 患者中, 不需要根据年龄对本品进行剂量调整 在临床试验期间, 在老年和年轻受试者中的药代动力学和安全性没有总体差异, 但不能排除某些老年人的敏感性更大 药物相互作用 泊沙康唑主要通过 UDP 葡糖苷酸化进行代谢, 并且是 p 糖蛋白 (P-gp) 泵出作用的底物 因此, 这些清除途径的抑制剂或诱导剂可对泊沙康唑的血浆浓度产生影响 泊沙康唑也是 CYP3A4 的强效抑制剂 因此泊沙康唑可以增加主要通过 CYP3A4 代谢的药物 12

13 的血浆浓度 1 通过 CYP3A4 代谢的免疫抑制剂西罗莫司 : 健康受试者中, 口服泊沙康唑重复剂量给药 ( 每日 2 次口服混悬液 400 mg, 持续 16 天 ), 西罗莫司 (2mg 单剂量 ) 的 C max 和 AUC 分别平均增加 6.7 倍和 8.9 倍 当服用西罗莫司的患者开始泊沙康唑治疗时, 应该减少西罗莫司的剂量 ( 例如 : 减少至当前剂量的 1/10), 并频繁监测西罗莫司全血谷浓度 开始给药之前 同时服用期间和泊沙康唑治疗终止时应进行西罗莫司浓度监测, 并相应地调整西罗莫司剂量 他克莫司 : 泊沙康唑可导致他克莫司 (0.05 mg/kg 单剂量 ) 的 C max 和 AUC 值分别显著增加 121% 和 358% 在开始泊沙康唑治疗时, 将他克莫司的剂量减至初始剂量的约三分之一 在泊沙康唑治疗期间和停止治疗后应该频繁监测他克莫司的全血浓度谷值, 并且依据此调整他克莫司的剂量 环孢菌素 : 在开始泊沙康唑治疗后, 泊沙康唑口服混悬液 200mg 每日 1 次可导致心脏移植患者的环孢菌素全血浓度升高 建议在开始泊沙康唑治疗时, 将环孢菌素的剂量减至初始剂量的约四分之三 在泊沙康唑治疗期间和停止治疗后应该频繁监测环孢菌素的全血浓度谷值, 并且依据此调整环孢菌素的剂量 2 CYP3A4 底物泊沙康唑与 CYP3A4 底物, 如匹莫齐特和奎尼丁联合用药可导致上述药品的血浆浓度升高, 从而导致 QTc 间期延长和罕见的尖端扭转型室性心动过速 因此, 禁止泊沙康唑与这些药物联用 3 通过 CYP3A4 代谢的 HMG-CoA 还原酶抑制剂 ( 他汀类药物 ) 口服泊沙康唑重复剂量给药 ( 每日 1 次口服混悬液 mg, 连续 13 天 ) 辛伐他汀 (40mg 单剂量 ) 的 C max 和 AUC 平均分别增加 7.4 至 11.4 倍和 5.7 至 10.6 倍 增加血浆中 HMG-CoA 还原酶抑制剂浓度可能伴随横纹肌溶解症 禁止泊沙康唑与主要通过 CYP3A4 代谢的 HMG-CoA 还原酶抑制剂同时服用 4 麦角生物碱大多数麦角生物碱都是 CYP3A4 底物 泊沙康唑会导致麦角生物碱 ( 麦角胺和双氢麦角胺 ) 血浆浓度升高, 可能导致麦角中毒 因此, 禁止泊沙康唑与麦角生物碱联用 5 通过 CYP3A4 代谢的苯二氮卓类药物泊沙康唑与咪达唑仑联合用药会导致咪达唑仑血浆浓度约升高 5 倍 口服泊沙康唑重复剂量给药 ( 每日 2 次口服混悬液 200 mg, 持续 7 天 ) 分别增加静脉给药时咪达唑仑 (0.4mg 单剂量 )C max 和 AUC 的平均 1.3 倍和 4.6 倍 每日 2 次服用泊沙康唑口服混悬液 400 mg, 持续 7 天, 分别增加静脉给药时咪达唑仑 C max 和 AUC 的 1.6 倍和 6.2 倍 泊沙康唑 2 次剂量分别增加口服咪达唑仑 (2mg 口服单剂量 )C max 和 AUC 的 2.2 倍和 4.5 倍 另外, 同时服用期间口服泊沙康唑 (200mg 或 400mg 口服混悬液 ) 可导致咪达唑仑的平均终末半 13

14 衰期从约 3-4 小时延长至 8-10 小时 而咪达唑仑血浆浓度升高则会增强并且延长催眠和镇静作用 泊沙康唑与其他通过 CYP3A4 代谢的苯二氮卓类药物 ( 例如, 阿普唑仑 三唑仑 ) 联合用药会导致这些苯二氮卓类药物血浆浓度升高 必须密切监测治疗患者是否发生由于通过 CYP3A4 代谢的苯二氮卓类药物血浆浓度过高导致的不良反应, 并且必须备有苯二氮卓受体拮抗剂用于逆转这些反应 与泊沙康唑同时服用期间建议考虑调整通过 CYP3A4 代谢的苯二氮卓类药物的剂量 6 抗 HIV 药物因为 HIV 蛋白酶抑制剂为 CYP3A4 底物, 预计泊沙康唑将提高这些抗逆转录病毒试剂的血浆水平 健康受试者中, 口服泊沙康唑重复剂量给药 ( 每日 2 次口服混悬液 400 mg, 连续 7 天 ) 分别平均增加阿扎那韦 ( 每日 1 次 300 mg, 连续 7 天 ) 的 C max 和 AUC2.6 倍和 3.7 倍 健康受试者中, 当服用利托那韦 ( 每日 1 次 300 mg 阿扎那韦加 100 mg 利托那韦, 连续 7 天 ) 作为辅助疗程时, 口服泊沙康唑重复给药 ( 每日 2 次口服混悬液 400 mg, 连续 7 天 ) 分别较小程度平均增加阿扎那韦 C max 和 AUC1.5 倍和 2.5 倍 与泊沙康唑同时服用期间, 建议频繁监测与抗逆转录病毒试剂 (CYP3A4 酶作用物 ) 相关的不良事件和毒性 依法韦仑 : 依法韦仑可诱导 UDP- 葡糖苷酶, 并且显著降低泊沙康唑血浆浓度 400 mg 每日 1 次可分别降低泊沙康唑 C max 和 AUC 的 45% 和 50% 除非获益超过风险, 否则推荐避免依法韦仑与泊沙康唑联用 利托那韦和阿扎那韦 : 利托那韦和阿扎那韦通过 CYP3A4 代谢, 而泊沙康唑会导致这些药物的血浆浓度升高 在与泊沙康唑联合使用期间, 应该频繁监测不良反应和毒性, 并且对利托那韦和阿扎那韦进行剂量调整 福沙那韦 : 合并使用福沙那韦和泊沙康唑可能导致泊沙康唑血浆浓度降低 如要求同时服用, 建议密切监测突破性真菌感染 福沙那韦 (700 mg 每日 2 次, 连续 10 天 ) 重复给药分别降低了泊沙康唑 ( 第 1 天口服混悬液每日 1 次 200 mg, 第二天口服混悬液每日 2 次 200 mg, 然后连续 8 天口服混悬液每日 2 次 400 mg)c max 和 AUC 的 21% 和 23% 7 利福布汀 利福布汀可诱导 UDP- 葡糖苷酶, 利福布汀 300mg 每日 1 次可分别降低泊沙康唑 C max 和 AUC 的 43% 和 49% 利福布汀也通过 CYP3A4 代谢 因此, 利福布汀与泊沙康唑联合用药会导致利福布汀 C max 和 AUC 分别升高 31% 和 72% 除非对患者的获益超过风险, 否则应避免泊沙康唑与利福布汀联用 然而, 如果需要联合用药, 由于利福布汀血浆浓度会升高, 推荐对突破性真菌感染进行密切监测, 并且频繁监测全血计数和不良反应 ( 例如, 葡萄膜炎 白细胞减少症 ) 8 苯妥英苯妥英可诱导 UDP- 葡糖苷酶, 苯妥英 200mg 每日 1 次分别降低泊沙康唑 C max 和 AUC 的 41% 和 50% 苯妥英也通过 CYP3A4 代谢 因此, 苯妥英与泊沙康唑联合用药会导致 14

15 苯妥英血浆浓度升高 除非对患者的获益超过风险, 否则应避免泊沙康唑与苯妥英联用 然而, 如果需要联合用药, 推荐在与泊沙康唑联用时对突破性真菌感染进行密切监测, 频繁监测苯妥英浓度, 并且考虑降低苯妥英的剂量 9 胃酸抑制剂/ 中和剂西咪替丁 (H 2 受体拮抗剂 ) 和艾美拉唑 ( 质子泵抑制剂 ) 可导致泊沙康唑血浆浓度降低 除非获益超过风险, 否则推荐避免西咪替丁和艾美拉唑与泊沙康唑联用 由于胃酸分泌量减少, 继而泊沙康唑的吸收减少, 故同时服用泊沙康唑口服混悬液与西米替丁 ( 每日 2 次, 每次 400mg) 可导致泊沙康唑血浆浓度 (C max 和 AUC) 降低 39% 如可能, 应避免泊沙康唑口服混悬液和 H 2 受体拮抗剂同时服用 同样地, 与单独服用 400mg 泊沙康唑相比, 同时服用 400mg 泊沙康唑口服混悬液和埃索美拉唑 ( 每天 40mg) 平均 C max 和 AUC 分别降低 46% 和 32% 如可能, 应避免泊沙康唑口服混悬液和质子泵抑制剂同时服用 然而, 如果需要联合用药, 推荐对突破性真菌感染进行密切监测 在泊沙康唑与除西咪替丁外的抗酸剂和 H 2 受体拮抗剂联用时, 没有发现临床相关影响 泊沙康唑与除西咪替丁以外的抗酸剂和 H 2 受体拮抗剂联用时, 无需调整泊沙康唑剂量 10 长春生物碱大多数长春生物碱都是 CYP3A4 底物 泊沙康唑可导致长春生物碱 ( 如长春新碱与长春碱 ) 的血浆浓度升高, 从而导致神经毒性 因此, 推荐考虑对长春生物碱进行剂量调整 11 通过 CYP3A4 代谢的钙离子通道阻滞剂泊沙康唑可能导致通过 CYP3A4 代谢的钙离子通道阻滞剂的血浆浓度升高 ( 例如, 维拉帕米 地尔硫卓 硝苯地平 尼卡地平 非洛地平 ) 在联合治疗期间, 建议频繁监测钙离子通道阻滞剂相关的不良反应和毒性 可能需要降低钙离子通道阻滞剂的剂量 12 地高辛在接受地高辛与泊沙康唑联合治疗的患者中, 报告地高辛血浆浓度升高 因此, 在联合治疗期间, 建议对地高辛的血浆浓度进行监测 13 胃肠动力药甲氧氯普胺可导致泊沙康唑血浆浓度降低 如果同时使用甲氧氯普胺, 建议对突破性真菌感染进行密切监测 洛哌丁胺不会影响泊沙康唑血浆浓度 洛哌丁胺和泊沙康唑联用时, 无需对泊沙康唑进行剂量调整 14 格列吡嗪 10mg 单剂量对泊沙康唑的 C max 和 AUC 没有临床显著影响 尽管泊沙康唑与格列吡嗪联合用药时, 不需要对格列吡嗪进行剂量调整, 不过推荐对葡萄糖浓度进行监测 15

16 15 齐多夫定 (AZT) 拉米夫定 (3TC) 和茚地那韦 临床研究显示当与泊沙康唑同时服用时, 未观察到齐多夫定 拉米夫定和茚地那韦 的临床显著影响 因此, 与这些药物同时服用不要求剂量调整 药物过量 在临床试验期间, 部分患者接受最大剂量每日 1600 mg 的泊沙康唑治疗, 这些患者出现的不良事件与较小剂量下观察到的结果没有差异 此外,1 名患者出现了意外过量用药, 该患者服用 1200 mg, 每日 2 次, 为期 3 天 研究者未发现药物相关的不良事件 泊沙康唑无法通过血液透析清除 临床试验 1 预防曲霉菌和念珠菌感染 在重度免疫系统缺陷导致风险增加的患者中进行了 2 项关于泊沙康唑预防侵袭性真 菌感染 (IFIs) 的随机 对照研究 第 1 项研究 ( 研究 1) 是在出现移植物抗宿主病 (GVHD) 的同种异体造血干细胞 移植 (HSCT) 受体中比较泊沙康唑口服混悬液 (200 mg, 每日 3 次 ) 与氟康唑胶囊 (400 mg, 每日 1 次 ) 预防侵袭性真菌感染的随机化 双盲临床试验 使用复合终点, 包括 经过确证 / 很可疑的侵袭性真菌感染 死亡或使用全身抗真菌治疗对预防有效性进行评 估 ( 患者可能满足 1 个以上的标准 ) 研究 1 在研究治疗结束后 7 天以及随机分组后 16 周对所有患者进行评估 在 2 个治疗组之间, 平均治疗持续时间相似 ( 泊沙康唑和氟康 唑治疗组分别为 80 天和 77 天 ) 表 6 中显示了研究 1 的结果 表 6: 在所有接受随机分组的造血干细胞移植 (HSCT) 和移植物抗宿主病 (GVHD) 患者中进行的关于预防侵袭性真菌感染的设盲临床研究 1 的结果 泊沙康唑 氟康唑 n = 301 n = 299 治疗结束后 7 天 临床失败 * 50 (17%) 55 (18%) 失败原因 : 经过确证 / 可疑的侵袭性真菌感染 7 (2%) 22 (7%) ( 曲霉菌 ) 3 (1%) 17 (6%) ( 念珠菌 ) 1 (< 1%) 3 (1%) ( 其它 ) 3 (1%) 2 (1%) 所有死亡 22 (7%) 24 (8%) 死亡前经过确证 / 可疑的真菌感染 2 (< 1%) 6 (2%) SAF 27 (9%) 25 (8%) 直至第 16 周 * 临床失败 99 (33%) 110 (37%) 失败原因 : 经过确证 / 可疑的侵袭性真菌感染 16 (5%) 27 (9%) 16

17 ( 曲霉菌 ) 7 (2%) 21 (7%) ( 念珠菌 ) 4 (1%) 4 (1%) ( 其它 ) 5 (2%) 2 (1%) 所有死亡 58 (19%) 59 (20%) 死亡前经过确证 / 可疑的真菌感染 10 (3%) 16 (5%) SAF 26 (9%) 30 (10%) 无事件失访 24 (8%) 30 (10%) * 患者可能满足 1 个以上的失败定义标准 根据试验方案的定义 ( 经验性 /IFI 使用大于连续 4 天 ) 确定使用全身抗真菌治疗 (SAF) 的标准 95% 置信区间 ( 泊沙康唑 - 氟康唑 )=(-11.5%,+3.7%) 失访 ( 在 112 天内未接受观察 ) 并且未满足另一项临床失败终点的患者 这些患者被视为 失败 第 2 项研究 ( 研究 2) 是一项在因急性髓细胞性白血病或骨髓增生异常综合症而接 受细胞毒化疗的中性粒细胞减少症患者中, 比较泊沙康唑口服混悬液 (200 mg, 每日 3 次 ) 氟康唑混悬液 (400 mg, 每日 1 次 ) 或伊曲康唑口服溶液 (200 mg, 每日 2 次 ) 预防侵袭性真菌感染的随机化 开放研究 与研究 1 相似, 使用复合终点, 包括经过确 证 / 可疑的侵袭性真菌感染 死亡或使用全身抗真菌治疗对预防有效性进行评估 ( 患者 可能满足 1 个以上的标准 ) 研究 2 在研究治疗结束后 7 天和随机分组后 100 天对患者 进行评估 在 2 个治疗组之间, 平均治疗持续时间相似 ( 泊沙康唑和氟康唑或伊曲康唑 治疗组分别为 29 天和 25 天 ) 表 7 中显示了研究 2 的结果 表 7: 在所有接受随机分组的恶性血液病和长期中性粒细胞减少患者中进行的关于预防 侵袭性真菌感染的开放性临床研究 2 的结果 泊沙康唑 氟康唑 / 伊曲康唑 n = 304 n = 298 治疗结束后 7 天 临床失败 * 82(27%) 126(42%) 失败原因 : 经过确诊 / 可疑的侵袭性真菌感染 7 (2%) 25 (8%) ( 曲霉菌 ) 2 (1%) 20 (7%) ( 念珠菌 ) 3 (1%) 2 (1%) ( 其它 ) 2 (1%) 3 (1%) 所有死亡 17 (6%) 25 (8%) 死亡前经过确诊 / 可疑的真菌感染 1(< 1%) 2 (1%) SAF 67(22%) 98(33%) 随机分组后 100 天内 临床失败 158(52%) 191(64%) 失败原因 : 经过确诊 / 可疑的侵袭性真菌感染 14 (5%) 33(11%) ( 曲霉菌 ) 2 (1%) 26 (9%) ( 念珠菌 ) 10 (3%) 4 (1%) ( 其它 ) 2 (1%) 3 (1%) 所有死亡 44(14%) 64(21%) 死亡前经过确诊 / 可疑的真菌感染 2 (1%) 16 (5%) SAF 98(32%) 125(42%) 无事件失访 34(11%) 24 (8%) 17

18 * 95% 置信区间 ( 泊沙康唑 - 氟康唑 / 伊曲康唑 )=(-22.9%,-7.8%) 患者可能满足 1 个以上的失败定义标准 根据试验方案的定义 ( 经验性 /IFI 使用大于连续 3 天 ) 确定使用全身抗真菌治疗 (SAF) 的标准 失访 ( 在 100 天内未接受观察 ) 并且未满足另一项临床失败终点的患者 这些患者被视为失败 总之, 进行了 2 项预防性临床研究 如表格中所示 ( 表 6 和 7), 临床失败作为复合终点, 包括突破性侵袭性真菌感染 死亡和使用全身抗真菌治疗 在研究 1( 表 6) 中, 泊沙康唑 (33%) 与氟康唑 (37%) 的临床失败率相似 ( 泊沙康唑 - 对照药物差异的 95% 置信区间 -11.5% 至 3.7%) 而在研究 2( 表 7) 中, 接受泊沙康唑治疗的患者的临床失败率 (27%) 低于接受氟康唑或伊曲康唑治疗的患者 (42%)( 泊沙康唑 - 对照药物差异的 95% 置信区间 -22.9% 至 -7.8%) 在研究 1 的 2 个治疗组中, 第 16 周的所有原因的死亡率相似 [ 泊沙康唑 58/301(19%) 与氟康唑 59/299(20%)]; 在研究 2 中, 泊沙康唑治疗组患者在第 100 天的所有原因的死亡率低于氟康唑 / 伊曲康唑治疗组 [ 泊沙康唑 44/304(14%) 与氟康唑 / 伊曲康唑 64/298 (21%)] 2 项研究证明, 在接受泊沙康唑预防的患者中, 曲霉菌导致的突破性感染发生率低于接受氟康唑或伊曲康唑治疗的患者 2 治疗口咽念珠菌病(OPC) 研究 3 是一项在出现口咽念珠菌病的 HIV 感染患者中进行的随机化 对照 评估者设盲研究 患者接受泊沙康唑或氟康唑口服混悬液治疗 ( 泊沙康唑和氟康唑的给药方案如下所示 :100 mg, 每日 2 次, 为期 1 天, 之后为 100 mg, 每日 1 次, 为期 13 天 ) 在为期 14 天的治疗后以及治疗结束后第 4 周, 对临床和真菌学结果进行评估 至少接受 1 次研究药物治疗并且基线期口腔拭子念珠菌培养阳性的患者被纳入分析 ( 表 8) 大多数受试者的基线期病原体为白色念珠菌 在 2 个治疗组中, 第 14 天的临床成功率 ( 所有溃疡和 / 或菌斑以及症状完全或部分缓解 ) 和治疗结束后 4 周的临床复发率 ( 初始治愈或改善后, 体征或症状复发 ) 相似 ( 表 8) 在 2 个治疗组中, 真菌根除率 ( 治疗结束时, 第 14 天的定量培养中不存在菌落形成单位 ) 以及真菌复发率 ( 治疗结束后 4 周 ) 也相似 ( 参见表 8) 表 8: 口咽念珠菌病中的临床成功率 真菌根除率和复发率泊沙康唑氟康唑治疗结束时 ( 第 14 天 ) 的临床成功率 155/169(91.7%) 148/160(92.5%) 临床复发率 ( 治疗结束后 4 周 ) 45/155(29.0%) 52/148(35.1%) 治疗结束时 ( 第 14 天 ) 的真菌根除率 ( 不存 88/169(52.1%) 80/160(50.0%) 在 CFU) 真菌复发率 ( 治疗结束后 4 周 ) 49/88(55.6%) 51/80(63.7%) 在 2 个治疗组中, 真菌应答率也相似 ( 泊沙康唑 68.0%, 氟康唑 68.1%), 其中成 18

19 功标准为治疗后定量培养中菌落形成单位数 20(CFU/ml) 这个结果的临床显著性未知 3 治疗氟康唑或伊曲康唑难治性口咽念珠菌病研究 4 是一项在出现氟康唑或伊曲康唑难治性口咽念珠菌病的 HIV 感染患者中进行的 关于泊沙康唑口服混悬液的非对照研究 如果经过标准疗程, 即氟康唑, 每日 100 mg, 至少连续 10 天或伊曲康唑, 每日 200 mg, 至少连续 10 天后口咽念珠菌病未获得改善或加重并且在泊沙康唑治疗前 14 天以上未停止氟康唑或伊曲康唑治疗, 则认为口咽念珠菌病为难治性 在 199 名入选这项研究的受试者中,89 名受试者满足难治性感染的严格标准 45 名出现难治性口咽念珠菌病的受试者接受了泊沙康唑 400 mg, 每日 2 次, 为期 3 天治疗, 之后接受 400 mg, 每日 1 次, 为期 25 天治疗, 并可选择在为期 3 个月的维持期内继续接受治疗 经过剂量调整后, 另有 44 名受试者接受了泊沙康唑 400 mg, 每日 2 次, 为期 28 天治疗 在为期 4 周的治疗后, 通过临床成功 ( 治愈或改善 ) 率对泊沙康唑的有效性进行评估 临床成功率为 74.2%(66/89) 初始和修正给药方案的临床成功率相似 ( 分别为 73.3% 和 75.0%) 药理毒理 药理作用作用机制 : 泊沙康唑为三唑类抗真菌药, 是羊毛甾醇 14- 脱甲基酶的强效抑制剂, 后者是麦角固醇生物合成关键步骤的催化酶 泊沙康唑通过抑制真菌细胞膜上的羊毛甾醇 14- 脱甲基酶而产生抗真菌作用 微生物学体外试验和临床感染研究显示, 泊沙康唑对下列微生物具有抗菌活性 : 曲霉属 ( 烟曲霉, 黄曲霉, 土曲霉, 构巢曲霉, 黑曲霉, 焦曲霉 赭曲霉 ) 念珠菌属( 白念珠菌, 光滑念珠菌, 克柔念珠菌, 近平滑念珠菌 ) 新生隐球菌 粗球孢子菌 裴氏着色霉菌 夹膜组织胞浆菌 波氏假阿利叶肿霉 链格孢霉属 外瓶霉属 镰刀菌属 枝氯菌属 根毛霉属 毛霉属和根霉属 体外试验显示, 泊沙康唑对下列酵母和霉菌也具有抗菌活性 : 都柏林念珠菌 无名念珠菌 季也蒙念珠菌 葡萄牙念珠菌 乳酒念珠菌 皱褶念珠菌 热带念珠菌 涎沫念珠菌 平常念珠菌 解脂念珠菌 挪威念珠菌 假热带念珠菌 劳伦隐球菌 马克思克鲁维菌 酿酒酵母 解脂耶氏酵母 毕赤酵母属 毛孢子菌 聚多曲霉 烟管菌 皮炎芽生菌 絮状麦皮癣菌 巴西副球孢子菌 尖端赛多孢子菌 申克孢子丝菌 皮炎外瓶霉 犁头霉 鳞质霉属 平脐蠕孢属 弯孢属 小孢子菌属 拟青霉属 青霉属和毛癣菌属 然而, 目前针对泊沙康唑治疗以上微生物引起临床感染中的安全性和有效性, 19

20 尚未有临床试验研究 泊沙康唑对某些唑类药物治疗无应答或对其它唑类药物耐药的酵母和霉菌具有广谱抗真菌活性 : 念珠菌属 ( 包括对氟康唑 伏立康唑和伊曲康唑耐药的白念珠菌分离株 本身对氟康唑治疗不敏感的克柔念珠菌和光滑念珠菌 本身对两性霉素 B 治疗不敏感的葡萄牙念珠菌 ) 曲霉属 ( 包括对氟康唑 伏立康唑 伊曲康唑和两性霉素 B 耐药的分离株 ) 以往认定对唑类药物不敏感的微生物, 如接合菌 ( 如 : 犁头霉属 毛霉属 根霉属和根毛霉属 ) 在体外, 泊沙康唑对下列菌属具有杀菌活性 : 曲霉属 双相型真菌 ( 皮炎芽生菌 荚膜组织胞浆菌 马尔内菲青霉, 粗球孢子菌 ) 部分念珠菌属在动物感染模型中, 泊沙康唑对由霉菌或酵母引起的多种真菌感染具有抗菌活性 但是, 最低抑菌浓度值和有效性之间未获得一致的相关性 治疗前, 应首先取得真菌培养标本和进行其它相关的实验室研究 ( 包括组织病理学 ), 以便分离和鉴定出致病微生物 在获得真菌培养和其它实验室检查结果报告之前, 可以先施治疗 但是, 一旦获得这些结果, 应随之对抗真菌治疗方案进行调整 药物耐药在实验室, 未发现对泊沙康唑耐药的白念珠菌菌株 ; 对泊沙康唑敏感性降低的烟曲霉实验自发突变发生频率上升为 至 临床上白念珠菌和烟曲菌分离株对泊沙康唑敏感性有意义降低的现象很少见 在那些罕见的敏感性降低的病例中, 未发现敏感性降低与临床治疗失败之间有明显关联 泊沙康唑在对其它唑类药物耐药的微生物感染患者中获得治疗成功 ; 同时, 体外泊沙康唑对其它唑类药物和 / 或两性霉素 B 耐药的曲霉菌和念珠菌菌株具有活性作用 泊沙康唑对真菌治疗的折点尚未确立 抗真菌药物联合治疗在体外和体内对泊沙康唑与两性霉素 B 或卡泊芬净联合给药进行检测, 未见药物拮抗现象, 在部分病例中可观察到药物的相加作用 这些结果的临床意义尚未确定 毒理研究遗传毒性 : 泊沙康唑 Ames 试验 人外周血淋巴细胞染色体畸变试验 中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓微核试验结果均为阴性 20

21 生殖毒性 : 雄性大鼠给予最大剂量 180 mg/kg( 以健康志愿者的稳态血浆浓度计, 暴露量为 400 mg 每日 2 次给药方案的 1.7 倍 ) 或雌性大鼠给予 45 mg/kg( 暴露量为 400 mg 每日 2 次给药方案的 2.2 倍 ), 泊沙康唑对生育力未见影响 在大鼠中, 泊沙康唑剂量 27 mg/kg( 暴露量为 400 mg 每日 2 次给药方案的 1.4 倍 ) 可导致骨骼畸形 ( 颅骨畸形和肋骨缺失 ) 在大鼠中, 未观察到骨骼畸形的剂量 ( 无效应剂量 ) 为 9 mg/kg( 暴露量为 400 mg 每日 2 次给药方案的 0.7 倍 ) 在家兔中, 最大剂量 80 mg/kg 下未观察到畸形 在家兔中, 无效应剂量为 20 mg/kg, 而大剂量 40 和 80 mg/kg 可导致胚胎吸收增加, 这些剂量产生的暴露水平分别为 400 mg 每日 2 次给药方案的 2.9 或 5.2 倍 在家兔中,80 mg/kg 剂量下可观察到雌性动物体重增量减少和窝仔数减少 在大鼠中进行了生殖 围产期和产后发育研究 当暴露量低于人体治疗剂量时, 泊沙康唑可导致骨骼异常和畸形 难产 孕期延长 平均每窝仔数减少以及出生后生存能力降低 在兔试验中, 当泊沙康唑的暴露量超过治疗剂量时会产生胚胎毒性 与其它唑类抗真菌药物相同, 这些生殖作用与给药影响甾体激素的生成有关 致癌性 : 在为期 2 年给予低于最大耐受剂量的泊沙康唑的大鼠或小鼠致癌性试验中, 未观察到药物相关的肿瘤 在一项为期 2 年的致癌性试验中, 大鼠经口给予泊沙康唑最大剂量为 20 mg/kg( 雌性 ) 或 30 mg/kg( 雄性 ), 根据摄入高脂膳食 (400 mg 每日 2 次方案 ) 的健康志愿者中的稳态 AUC 计算, 上述剂量产生的暴露量分别为该方案的 3.9 或 3.5 倍 在小鼠试验中, 经口给药最大剂量为每日 60 mg/kg, 暴露量为 400 mg 每日 2 次方案的 4.8 倍 其他 : 与其它唑类抗真菌药相同, 在重复给药毒性试验中发现泊沙康唑对甾体激素的合成具有抑制作用 大鼠和犬毒性试验发现, 当暴露量达到或者高于人治疗剂量时会产生肾上腺抑制作用 在给药 3 个月的犬毒性试验中, 当全身暴露量小于人治疗剂量暴露量时, 可观察到神经元磷脂质病 在给药 1 年的猴毒性试验中, 未观察到上述改变 在犬和猴中进行的为期 12 个月的神经毒性试验中, 当全身暴露量大于人治疗剂量暴露量时, 未观察到对中枢或周围神经系统的影响 在大鼠中进行的为期 2 年的试验中, 可观察到导致肺泡扩张和阻塞的肺磷脂质病 这些结果不一定代表在人中有功能改变的可能性 在猴中进行的重复给药的安全药理学试验中, 当全身暴露量是人治疗剂量暴露量的 4.6 倍时, 未观察到对心电图的影响, 包括 QT 和 QTc 间期 在大鼠中进行的重复给药安全药理学试验中, 当全身暴露量是人治疗剂量暴露量的 1.4 倍时, 超声心动图未提示心脏 21

22 失代偿 在大鼠和猴中, 当全身暴露量分别为人治疗剂量暴露量的 1.4 倍和 4.6 倍时, 可 观察到收缩压和动脉血压升高 (29 mmhg) 药代动力学 泊沙康唑是一种三唑类抗真菌药物 剂量 - 效应关系研究表明, 在免疫缺陷患者参加的临床研究中, 泊沙康唑血浆暴露水平的范围较大 对患者数据的药代动力学 - 药效学分析表明, 平均泊沙康唑浓度 (Cav) 和预防有效性之间存在明显的相关性 较低的 Cav 可增加治疗失败的风险 [ 在研究中定义为停止治疗 使用经验性全身抗真菌治疗 (SAF) 或侵袭性真菌感染 (IFI)] 为了增加泊沙康唑的口服吸收并且优化血浆浓度 : 1) 必须在进餐期间或进餐后立即 (20 分钟内 ) 服用本品 对于无法进餐的患者, 可以伴随营养液或碳酸饮料 ( 如 : 姜汁汽水 ) 服用本品 而对于无法进餐或不能耐受口服营养液或碳酸饮料的患者, 考虑采用其他抗真菌治疗或对患者出现的突破性真菌感染进行密切监测 2) 在出现重度腹泻或呕吐的患者中, 必须对突破性真菌感染进行密切监测 3) 除非收益超过风险, 通常应避免可导致泊沙康唑血浆浓度降低的联合用药 如果需要使用这类药物, 必须对患者出现的突破性真菌感染进行密切监测 [ 见药物相互作用章节 ] 吸收 : 在免疫缺陷患者参加的临床研究中, 泊沙康唑血浆暴露水平的范围较大 对患者数据的药代动力学 - 药效学分析表明, 平均泊沙康唑浓度 (Cav) 和预防有效性之间存在明显的相关性 较低的 Cav 可增加治疗失败的风险 [ 在研究中定义为停止治疗 使用经验性全身抗真菌治疗 (SAF) 或侵袭性真菌感染 (IFI)] 泊沙康唑吸收时的 T max 中位值约为 3 至 5 小时 单次口服 50 mg 至 800 mg 和多次口服 50 mg, 每日 2 次至 400 mg, 每日 2 次后, 泊沙康唑的血浆暴露水平 (AUC) 与剂量成比例增加 在发热性中性粒细胞减少症患者或难治性侵袭性真菌感染患者中, 当剂量从 400 mg, 每日 2 次增至 600 mg, 每日 2 次时, 未观察到暴露水平进一步增加 多次给药后 7 至 10 天可达到稳态血浆浓度 在摄入非高脂肪膳食和高脂膳食 ( 约 50 gm 脂肪 ) 的情况下单次服用 200 mg 剂量后, 泊沙康唑的平均 AUC 和 C max 分别约为空腹状态下的 3 倍和 4 倍 在摄入营养液 (14 gm 脂肪 ) 的情况下单次口服 400 mg 后, 泊沙康唑的平均 AUC 和 C max 约为空腹状态下的 3 倍 ( 参见表 9) 为确保达到适当的血浆浓度, 建议摄食或摄入营养液后服用泊沙康唑 表 9: 在餐后和空腹状态下单次服用 200 mg 和 400 mg 混悬液后泊沙康唑的平均 ( 变异 22

23 剂量 (mg) 200 mg, 空腹状态 (n = 20) 200 mg, 非高脂肪膳食 (n = 20) 系数 %)[ 最小值 - 最大值 ] 药代动力学参数 C max T max *(hr) AUC(I) CL/F (ng/ml) (ng hr/ml) (L/hr) 132(50) (31) 51(25) [45-267] [ ] [ ] [28-74] 378(43) [ ] 200 mg, 高 512(34) 脂膳食 (54 [ ] gm 脂肪 ) (n = 20) 400 mg, 空腹状态 (n = 23) 400 mg, 营养液 ( 14 gm 脂肪 ) (n = 23) 121(75) [27-366] 355(43) [ ] 4 [3-5] 5 [4-5] 4 [2-12] 5 [4-8] 10,753(35) [ ,092] 15,059(26) [10,341-24,476] 5258(48) [ ] 11,295(40) [ ,592] 21(39) [12-44] 14(24) [8.2-19] 91(40) [42-141] 43(56) [19-103] t 1/2 (hr) 23.5(25) [ ] 22.2(18) [ ] 23.0(19) [ ] 27.3(26) [ ] 26.0(19) [ ] * 中位值 [ 最小值 - 最大值 ] T max 为 36 小时的受试者在 36 小时内的血药浓度相对恒定 (4 小时和 36 小时之间的差异为 1.7 ng/ml) AUC(I) CL/F 和 t 1/2,n = 15 AUC(I) CL/F 和 t 1/2,n = 10 表 10: 在健康志愿者中, 不同胃部给药条件对泊沙康唑的 C max 和 AUC 值影响 研究描述给药组高脂肪膳食前 5 分钟 400 mg 单次给药, 伴随高脂肪膳食对比空腹状态 (n = 高脂肪膳食期间 12) 高脂肪膳食后 20 分钟 比较在空腹状态下与伴随营养液 ( BOOST ) 给予 400 mg 每日 2 次和 200 mg 每日 4 次方案治疗 7 天 (n = 12) 在空腹状态或伴随 BOOST 给予 400 mg 每日 2 次至 200 mg 每日 4 次分次治疗 7 天 (n = 12) 400 mg 每日 2 次伴随 BOOST 200 mg 每日 4 次 平均 C max 的变化 ( 估计比值 **; 估计比值的 90% 置信区间 ) 96% (1.96; ) 339% (4.39; ) 333% (4.33; ) 65% (1.65; ) 平均 AUC 的变化 ( 估计比值 **; 估计比值的 90% 置信区间 ) 111% (2.11; ) 382% (4.82; ) 387% (4.87; ) 66% (1.66; ) 伴随 BOOST 无影响无影响 空腹状态 136% (2.36; ) 伴随 BOOST 137% (2.37; ) 161% (2.61; ) 157% (2.57; ) 23

24 研究描述 给药组 平均 C max 的变化 ( 估计比值 **; 估计比值的 90% 置信区间 ) 平均 AUC 的变化 ( 估计比值 **; 估计比值的 90% 置信区间 ) 92% 400 mg 单次给药伴随碳酸饮姜汁汽水 (1.92; ) 料 ( 姜汁汽水 ) 和 / 或质子泵 32% 抑制剂 ( 艾美拉唑 )(n = 12) 艾美拉唑 (0.68; ) 400 mg 单次给药伴随胃动力 21% 伴随甲氧氯普胺 + 药 ( 甲氧氯普胺 10 mg 每日 3 (0.79; ) BOOST 次, 治疗 2 天 ) + BOOST 或 止泻药 ( 洛哌丁胺 4 mg 单次 伴随洛哌丁胺 + 3% 给药 ) + BOOST (n = 12) BOOST (0.97; ) 400 mg 伴随 BOOST 单次口 服用药或经鼻胃管给药 (n = 经鼻胃管 * 19% 16) (0.81; ) 70% (1.70; ) 30% (0.70; ) 19% (0.81; ) 11% (1.11; ) 23% (0.77; ) * 在 5 名受试者中, 经鼻胃管给予本品与口服本品相比,C max 和 AUC 显著降低 ( 范围 : 分别为 -27% 至 -53% 和 -33% 至 -51%) 由于血浆暴露水平降低可导致治疗失败的风险增加, 通过鼻胃管给予本品时, 建议对患者出现的突破性真菌感染进行密切监测 ** 估计比值是联用药物加泊沙康唑与联用药物单药治疗的 C max 或 AUC 的比值 在接受 200 mg, 每日 3 次和 400 mg, 每日 2 次口服混悬液方案的患者中, 泊沙康唑的平均 (CV%)[ 最小值 - 最大值 ] 稳态血浆浓度 (Cav) 和稳态药代动力学参数可参见表 11 表 11: 患者接受泊沙康唑 200 mg 每日 3 次和 400 mg 每日 2 次方案治疗后泊沙康唑的平均 (CV%)[ 最小值 - 最大值 ] 稳态药代动力学参数 剂量 * Cav(ng/ml) AUC II (ng hr/ml) CL/F(L/hr) V/F(L) t 1/2 (hr) 200 mg, 每日 1103(67) ND ND ND ND 3 次 [ ] (n = 252) 200 mg, 每日 583(65) 15,900(62) 51.2(54) 2425(39) 37.2(39) 3 次 (n = 215) [ ] [ ,100] [ ] [ ] [ ] 400 mg, 每日 723(86) 9093(80) 76.1(78) 3088(84) 31.7(42) 2 次 (n = 23) [ ] [ ,794] [ ] [407-13,140] [ ] 注意 : 根据观察数据确定 Cav; 根据人群药代动力学分析的估计值确定其它药代动力学参数 * 口服混悬液 出现移植物抗宿主病的同种异体造血干细胞移植 (HSCT) 受体 因急性髓细胞性白血病或骨髓增生异常综合症而接受细胞毒化疗的中性粒细胞减少症患 者 发热性中性粒细胞减少症患者或难治性侵袭性真菌感染患者,Cav n = 24 24

25 II 200 mg, 每日 3 次的 AUC (0-24 hr) 和 400 mg, 每日 2 次的 AUC(0-12 hr) 未进行 在患者中, 平均血浆泊沙康唑浓度的变异性相对大于健康受试者 分布 : 泊沙康唑的表观分布容积为 1774 L, 表明这类药物可进行广泛的血管外分布并可渗透至身体组织中 泊沙康唑具有较高的蛋白结合率 ( 大于 98%), 并主要与白蛋白结合 代谢 : 泊沙康唑在血浆中主要以母体药物的形式存在 在循环代谢产物中, 大部分为通过 UDP 葡萄苷酸化作用 (2 相酶 ) 形成的葡萄糖醛酸苷结合物 泊沙康唑不会产生任何主要的循环氧化 (CYP450 介导下 ) 代谢产物 尿液和粪便中排泄的代谢产物大约占放射性标记物剂量的 17% 泊沙康唑主要通过 UDP 葡糖苷酸化 (2 相酶 ) 进行代谢, 并且是 p 糖蛋白 (P-gp) 泵出作用的底物 因此, 这些清除途径的抑制剂或诱导剂可对泊沙康唑的血浆浓度产生影响 临床研究中可对泊沙康唑浓度产生影响的药物概要可参见表 12 表 12: 在健康志愿者中, 联合用药对泊沙康唑的影响总结 联用药物 ( 假定相互作用机制 ) 联用药物剂量 / 方案 泊沙康唑剂量 / 方案 对泊沙康唑生物利用度的影响平均 C max 的变化平均 AUC 的变化 ( 估计比值 *; 估 ( 估计比值 *; 估计计比值的 90% 置比值的 90% 置信区信区间 ) 间 ) 依法韦仑 (UDP-G 诱导 ) 400 mg 每日 1 次 10 天和 20 天 400 mg( 口服混悬液 ) 每日 2 次 10 天和 20 天 45% (0.55; ) 50% (0.50; ) 利福布汀 (UDP-G 诱导 ) 300 mg 每日 1 次 17 天 200 mg( 片剂 ) 每日 1 次 10 天 43% (0.57; ) 49% (0.51; ) 苯妥英 (UDP-G 诱导 ) 200 mg 每日 1 次 10 天 200 mg( 片剂 ) 每日 1 次 10 天 41% (0.59; ) 50% (0.50; ) 西咪替丁 ( 调节胃 ph) 400 mg 每日 2 次 10 天 200 mg( 片剂 ) 每日 1 次 10 天 39% (0.61; ) 39% (0.61; ) 艾美拉唑 ( 增加胃 ph) 40 mg 每日午前 3 天 400 mg( 口服混悬液 ) 单次给药 46% (0.54; ) 32% (0.68; ) 甲氧氯普胺 ( 增加胃动力 ) 10 mg 每日 3 次 2 天 400 mg( 口服混悬液 ) 单次给药 21% (0.79; ) 19% (0.81; ) * 估计比值是联用药物加泊沙康唑与泊沙康唑单药治疗的 C max 或 AUC 的比值 25

26 对于人类肝脏微粒体的体外研究和临床研究表明, 泊沙康唑主要为 CYP3A4 抑制剂 在健康志愿受试者中进行的临床研究也表明, 泊沙康唑是强效 CYP3A4 抑制剂, 证据为咪达唑仑的 AUC 升高 5 倍以上 因此, 泊沙康唑可导致主要通过 CYP3A4 代谢的药物的血浆浓度升高 在临床研究中, 血浆浓度受泊沙康唑影响的药物总结可参见表 13 表 13: 在健康志愿者和患者中, 泊沙康唑对联合用药的影响总结 联用药物 ( 假定相互作联用药物剂泊沙康唑剂量 / 用机制是泊沙量 / 方案方案康唑抑制 CYP3A4) 西罗莫司 2 mg 单次口 400 mg( 口服混 服给药 悬液 ) 每日 2 次 16 天 环孢菌素 心脏移植患者 200 mg( 片剂 ) 接受的稳定维 每日 1 次 10 持剂量 天 他克莫司 0.05 mg/kg 单 400 mg( 口服混 次口服给药 悬液 ) 每日 2 次 7 天 辛伐他汀 40 mg 单次口 100 mg( 口服混 服给药 悬液 ) 每日 1 次 13 天 对联用药物的生物利用度的影响平均 C max 的变化 ( 估平均 AUC 的变化 ( 估计比值 *; 估计比值计比值 *; 估计比值的的 90% 置信区间 ) 90% 置信区间 ) 572% 788% (6.72; ) (8.88; ) 环孢菌素全血谷值浓度需要将环孢菌素剂量降低 29% 121% (2.21; ) 辛伐他汀 841% (9.41, ) 辛伐他汀酸 817% (9.17, ) 358% (4.58; ) 辛伐他汀 931% (10.31, ) 辛伐他汀酸 634% (7.34, ) 200 mg( 口服混 辛伐他汀 1041% 辛伐他汀 960% 悬液 ) 每日 1 次 (11.41, ) (10.60, ) 13 天 辛伐他汀酸 851% 辛伐他汀酸 748% (9.51, ) (8.48, ) 咪达唑仑 0.4 mg 单次静 200 mg( 口服混 30% 362% 脉给药 悬液 ) 每日 2 次 (1.3; ) (4.62; ) 7 天 0.4 mg 单次静 400 mg( 口服混 62% 524% 脉给药 悬液 ) 每日 2 次 (1.62; ) (6.24; ) 7 天 2 mg 单次口 200 mg( 口服混 169% 470% 服给药 悬液 ) 每日 1 次 (2.69; ) (5.70; ) 7 天 2 mg 单次口 400 mg( 口服混 138% 397% 服给药 悬液 ) 每日 2 次 (2.38; ) (4.97; ) 7 天 26

27 利福布汀 300 mg 每日 1 次 17 天 苯妥英 200 mg 每日 1 次口服给药 10 天利托那韦 100 mg 每日 1 次 14 天 阿扎那韦 阿扎那韦 / 利托那韦追加疗法 300 mg 每日 1 次 14 天 300 mg/100 mg 每日 1 次 14 天 200 mg( 片剂 ) 每日 1 次 10 天 200 mg( 片剂 ) 每日 1 次 10 天 400 mg( 口服混悬液 ) 每日 2 次 7 天 400 mg( 口服混悬液 ) 每日 2 次 7 天 400 mg( 口服混悬液 ) 每日 2 次 7 天 31% (1.31; ) 16% (1.16; ) 49% (1.49; ) 155% (2.55; ) 53% (1.53; ) 72% (1.72; ) 16% (1.16; ) 80% (1.8; ) 268% (3.68; ) 146% (2.46; ) * 估计比值是联用药物加泊沙康唑与联用药物单药治疗的 C max 或 AUC 的比值 与泊沙康唑联合治疗期间, 咪达唑仑的平均终末半衰期从 3 小时延长至 7 至 11 小时 其它临床研究证明, 与泊沙康唑 200 mg, 每日 1 次方案联用时, 齐多夫定 拉米夫定 利托那韦 茚地那韦或咖啡因未受到临床显著的影响 ; 因此, 与泊沙康唑 200 mg, 每日 1 次方案联用时, 不需要对这些药物进行剂量调整 排泄 : 泊沙康唑消除的平均半衰期 (t 1/2 ) 为 35 小时 ( 范围 :20-66 小时 ), 全身清除率 (CL/F) 为 32 L/hr 泊沙康唑主要通过粪便消除( 在 120 小时内,71% 的放射性标记物剂量 ), 其中消除的主要成分为母体药物 (66% 的放射性标记物剂量 ) 肾脏清除是次要消除途径, 其中 120 小时内 13% 的放射性标记物剂量通过尿液排泄 ( 不到 0.2% 的放射性标记物剂量为母体药物 ) 贮藏 25 C 保存, 允许的偏差在 15 C -30 C, 不可冷冻 包装 每瓶容积 123ml(IV 型琥珀玻璃 ), 含有 105ml 口服混悬液, 以防儿童开启式塑料盖 ( 聚丙烯 ) 密封, 内配标有 2.5ml 与 5ml 2 个刻度的量匙 ( 聚苯乙烯 ) 1 瓶 / 盒 27

28 有效期 容器未开封 :24 个月 ; 容器首次开封后 :4 周 执行标准 JX 批准文号 进口药品注册证号 :H 生产企业 公司名称 :Merck Sharp & Dohme Ltd 地址 :Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, United Kingdom 生产厂名称 :Patheon Inc., Whitby Operations 地址 :111 Consumers Drive, Whitby, Ontario, L1N 5Z5,Canada 包装厂名称 :Cenexi HSC 地址 :2, Rue Louis Pasteur, Herouville St Clair, France 国内联系方式 : 电话 : 传真 :