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俊莨邹
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1 肝硬化对抗菌药物药动学的影响及剂量调整原则诸葛敏阳平摘要肝硬化可影响药物的吸收分布代谢和排泄, 进而影响药物的药代动力学因此, 肝硬化患者用药时需谨慎目前, 肝硬化患者疾病严重程度的评价指标主要是 Child-Pugh 评分, 但它不能特异性定量肝脏代谢药物的能力而国内的药品说明书或药学专著所提供的抗菌药物在肝功能不全时的剂量调整信息有限因此, 积极开展肝功能不全时抗菌药物的药代动力学研究很有必要在此, 笔者列举主要抗菌药物药代动力学的改变, 可为肝硬化患者临床用药剂量调整提供必要参考关键词肝硬化药代动力学剂量调整抗菌药物肝硬化是由一种或多种病因长期或反复作用形成的弥漫性肝损害病理组织学上有广泛的肝细胞坏死残存肝细胞结节性再生结缔组织增生与纤维隔形成, 导致肝小叶结构破坏和假小叶形成, 肝脏逐渐变形变硬而发展为肝硬化肝硬化可能影响药物的吸收分布代谢和排泄, 进而影响药物的药代动力学因此, 肝功能不全患者用药时需谨慎目前, 肝硬化患者疾病严重程度的评价指标主要是 Child-Pugh 评分 ( 简称 Child 评分 ),Child 评分虽然可以表明肝脏受损程度, 但不能特异性定量肝脏代谢药物的能力因此, 笔者在概述肝硬化患者药代动力学改变的基础上, 列举主要抗菌药物的药代动力学改变, 为肝硬化患者调整抗菌药物剂量提供参考 1 肝功能受损时药物在体内转运过程的变化口服药物在胃肠道吸收进入毛细血管后进入肝门静脉, 此时药物浓度较高, 进入肝脏后代谢灭活, 再进入血液循环经过吸收入血的药物, 一般都会通过血液循环被转运到身体的不同部位, 进入不同组织器官的细胞间液或细胞内液中去, 在肝脏代谢后, 最后通过肾脏和粪便排泄出体外相比慢性活动性肝炎原发性或继发性肝癌及肝 [1] 脾性血吸虫病等, 肝硬化对药代动力学的影响较大肝硬化是一个弥漫性纤维化的过程, 肝脏的正常结构 doi: /j.issn 作者单位 : 杭州市临安区人民医院药剂科 ( 诸葛敏 ); 浙江大学医学院附属第一医院药学部 ( 阳平 ) 通信作者 : 诸葛敏, @qq.com 将转变为异常结节, 随着肝硬化的进展, 不可避免地导致食管静脉曲张水肿腹水及肝实质的损害等, 从而导致药物的吸收分布代谢和排泄都会发生一系列改变, 进而直接影响药物的药代动力学 1.1 吸收肝硬化时通常伴随胃肠道受损, 所有经胃肠道吸收的药物在进入体循环之前会经代谢酶和胆汁排泄运输系统代谢肝硬化时通过肝脏的血流速度降低, 肝脏提取率较高的口服药物由于肝脏首过效应减弱使得其口服生物利用度增高 1.2 分布肝硬化时, 白蛋白和琢 1- 酸糖蛋白合成减少, 可能还伴有蛋白变性, 导致药物和蛋白结合减少, 一些内源性物质如胆红素会干扰血浆蛋白和药物的结合, 将导致游离的血药浓度增高血浆蛋白结合的减少, 将导致药物与血浆蛋白结合下降, 游离血药浓度上升此外, 肝硬化患者由于存在腹水, 使得亲水性药物的表观分布容积变大, 血药浓度下降 1.3 代谢肝脏是药物代谢的主要器官, 肝脏的内在清除率取决于代谢酶和微管转运蛋白的活性慢性肝病时, 肝细胞数量的下降或肝酶活性的下降会导致药物代谢能力受损此外, 由于肝脏的灌注下降等原因导致缺氧, 这对 CYP 450 酶活性的影响较域相结合酶更大, 且 CYP 450 酶系的活性的改变随着肝硬化的进展 [2] 也并不一致肝外胆道受损时, 胆汁酸胆红素和其他有机阴离子分泌受阻胆小管及其细胞骨架膜发生改变, 细胞旁通路渗透性增加, 微管膜转运蛋白活性发生改变, 从而使得药物及其代谢产物经胆汁分泌减少胆总管结石硬化性胆管炎或胆道胰腺系统来源的肿瘤可能阻碍胆汁流动, 造成肝外胆汁淤积胆汁形成或分泌的减少会窑 1277 窑

2 导致经胆汁排泄的药物清除率下降, 如氨苄西林哌拉西林某些头孢菌素克林霉素和环丙沙星在胆道梗阻患者胆汁中的分泌明显下降, 因此, 主要通过肝脏代谢排泄的药物在胆汁淤积患者中可能需要剂量调整 1.4 排泄终末期肝脏疾病由于血管血流动力学的改变可能会导致肝肾综合征, 此时通过肌酐计算肌酐清除率通常会高估真实的肾小球滤过率因此, 对于终末期慢性肝病患者, 不仅要考虑经肝脏清除的药物需进行剂量调整, 还需考虑经肾脏排泄的药物也需进行剂量调整药物受肝功能不全影响较小若必须选择受肝功能不全影响的药物, 需参考药品说明书国内外经典权威的药学著作及相关药动学文献调整药物剂量在上述资料缺乏的情况下, 还可根据药物肝提取率血浆蛋白结合率 [3] 等特性来调节药物剂量对于大多数药物, 肝脏代谢是主要清除途径药物的肝脏清除率 (ClH)CL H 与肝脏的血流量 Q H 和肝提取率 E H 相关可表示为 CL H =Q H 伊 E H 其中 ClH 是指单位时间内有多少量 (ml) 血浆所含的药物被肝脏所清除可以 2 肝硬化时抗菌药物剂量调整策略肝硬化患者在使用下述特点的药物时需考虑调整剂量 : 具有中度或高蛋白结合率 ; 肝提取率高 ; 主要经肝脏代谢或经肝脏转化为有药理活性的药物发挥作用 ; 主要经胆汁排泄 ; 治疗窗窄肝硬化时, 应尽量选择不受肝功能不全影响的抗菌药物, 通常原型经肾脏排泄的抗菌药物分类 E H > < E H < 0.7 E H <0.3,fu<30% E H< 0.3,fu>70% 肝脏血流速度下降表 1 ClH 改变的影响因素肝酶数量减少活性下降,Clint 降低肝酶数量减少活性下降, 白蛋白水平减少, 游离药物浓度变化较大肝酶数量减少活性下降,Clint 降低, 胆红素水平升高注 :FD: 负荷剂量 ;MD: 维持剂量 3 常用抗菌药物在肝硬化时的药代动力学参数改变及剂量调整策略 3.1 青霉素类多数青霉素类药物通过肾小管分泌排泄但是, 萘夫西林还可通过胆汁排泄, 因此萘夫西林在肝硬化患者中的血浆清除是下降的, 与此同时, 可观察用公式 ClH=Q H 伊 E H =(Q H 伊 f p 伊 Cl int )/(Q H +f p 伊 Cl int ) 表示 Q H 指的是肝脏的血流速度,E H 指的是肝脏提取率,fp 指的是血液中游离的药物,Cl int 指的是肝脏内药酶对药物的清除能力 Pena 等 [4] 根据药物的肝脏提取率 E H 将药物分为 3 类 : 提取率较高的药物 (E H >0.7) 提取率中等的药物 (0.3<E H <0.7) 及提取率较低的药物 (E H <0.3), 并根 ClH 改变的影响因素对剂量调整进行了推荐, 见表 1 [4] 到萘夫西林在肝硬化患者尿液中的排泄增多 [5] 因此对于肝肾功能均受损的患者, 萘夫西林的剂量需要下调 3.2 头孢菌素类头孢噻肟约 40%~50% 在肝脏代谢为活性代谢产物与健康人相比, 其半衰期增长 3 倍, 清除率大大下降但是, 由于该药治疗指数较低, 通常无需剂量调整 [6] 头孢曲松 30%~60% 经胆汁排泄 ;Hary 等 [7] 研究表明, 与健康人相比,Child 评分在 B 级或 C 级的肝硬化患者半衰期和清除率并无统计学差异而对于肝硬化有腹水的患者, 其表观分布容积和总清除率上升约 35% 和 60% 头孢哌酮 >40% 经胆汁排泄, 肝硬化患者 ClH 和全血清除率下降, 尿液排泄代偿性地增多, 消除肝硬化患者基于药动学参数的剂量调整方法推荐剂量调整建议口服 :FD 减少,MD 减少 ; 静脉 :FD 不变,MD 减少 FD 剂量低限,MD 减少根据游离血药浓度调整剂量 FD 不变,MD 下降半衰期显著延长由于其经肝肾双通道排泄, 遇到严重胆道梗阻肝脏疾病或同时合并肾功能障碍时需调整用药剂量其余头孢类药物大多以原型经肾脏排泄, 肝功能受损时无需调整剂量 3.3 喹诺酮类 Westphal 等 [8] 认为肝功能受损时几乎所有喹诺酮类抗菌药物的药代动力学都会发生改变, 但在肾功能正常的情况下, 可以无需进行剂量调整左氧氟沙星约有 4% 经胆汁排泄,87% 以原型经肾脏排泄 [9] 环丙沙星约 17% 经胆汁排泄,50%~70% 经肾脏排泄, 在肝硬化患者中通常无需调整剂量 [10] 莫西沙星经第二阶段生物转化后, 经肾脏 ( 约 38%) 和胆汁排泄 ( 约 60%) Barth 等 [11] 研究表明 Child 评分 A B C 和健康患者相比其药代动力学参数均未发生显著改变因此, 使用喹诺酮类患者在肝功能受损时均无需调整剂量无伊曲康唑代表抗生素阿莫西林, 氨苄西林氟康唑异烟肼甲硝唑卡泊芬净克林霉素多西环素泊沙康唑红霉素米卡芬净 3.4 大环内酯类红霉素和阿奇霉素主要经肝脏代谢, 而克拉霉素主要经肝肾双通道排泄红霉素在酒精性肝硬化患者中的半衰期延长, 清除率下降, 游离药物窑 1278 窑

3 [12] 浓度上升已被较多研究证实与健康人相比, 克拉霉素和阿奇霉素的药代动力学并未发生明显改变, 因此无 [13-14] 需剂量调整 3.5 甘氨酰环素类替加环素 59% 经过胆道, 粪便排 [15] 泄消除,33% 经尿液排泄 Korth-Bradley 等将 25 例肝硬化患者 (Child A10 例,Child B10 例,Child C5 例 ) 与 23 例匹配的健康对照受试者进行比较, 结果发现轻度肝功能受损患者中替加环素的药代动力学并未发生改变对于中度肝功能受损患者, 清除率减少 25%, 半衰期延长 23% 重度肝功能受损患者清除率减少 55%, 半衰期延长 43% 因此, 对于代偿性或中度失代偿性肝硬化患者无需剂量调整, 而对于严重失代偿性肝硬化患者剂量下调 50% 较为合适 3.6 硝基咪唑类甲硝唑主要通过肝脏代谢成 5 种代谢产物, 约 60%~80% 经肾脏排泄,20% 以原型从尿液排泄,10% 从粪便排泄酒精性肝硬化患者的半衰期延长, 清除率下降, 其活性产物羟基代谢物下降对于中到重度肝脏疾病患者, 甲硝唑的日剂量应该下降, 有文献推荐给药间隔增至 12~24h [16-17] 3.7 利奈唑胺利奈唑胺的主要代谢为吗啉环的氧化, 它可产生 2 个无活性的开环羧酸代谢产物 : 氨基乙氧基乙酸代谢物 (a) 和羟乙基氨基乙酸代谢物 (b) 约有 30% 药物以利奈唑胺的形式 40% 以代谢产物 b 的形式 10% 以代谢产物 a 的形式随尿排泄大约有 6% 和 3% 的药物分别以代谢产物 b 和 a 的形式随粪便排出文献报道利奈唑胺在轻至中度肝功能损害患者中的药代动力学参数与健康志愿者相似, 无需调整剂量 [18] 但是 Zhang 等 [19] 回顾性研究了慢加急性肝衰竭患者使用利奈唑胺 600mg 1 次 /12h,7d 以上的患者, 发现与未使用利奈唑胺的患者和使用利奈唑胺的非慢加急性肝衰竭患者相比, 其血小板减少的概率显著增加 ( 均 P< 0.05) 一项日本人的群体药代动力学研究表明, 对于重度肝硬化患者, 利奈唑胺的剂量推荐下降到 600mg/d [20] 3.8 三唑类氟康唑接近 80% 以原型经肾脏排泄 [21] Runhke 等研究了单剂注射氟康唑在肝硬化患者中的药代动力学变化, 发现与健康人相比,AUC 增加了约 3 倍, 清除率下降约 50%, 但是由于该药物治疗指数较宽, 无需调整剂量伏立康唑体内的药代动力学个体差异显著, 最新临床药物基因组学实施联盟发布了伏立康唑的治疗指南, 推荐对使用伏立康唑的患者实施药物治疗监测, 为确保其有效性, 减少毒副反应, 伏立康唑谷浓度推荐在 1~ 4 滋 g/ml [22] 大量文献均报道了伏立康唑的肝毒性与谷浓度相关, 谷浓度 >4 滋 g/ml 时, 发生肝毒性的概率显著增 [23-24] 加但也有文献报道伏立康唑的肝毒性与门静脉的 [25] 血药浓度相关, 而非与谷浓度相关伏立康唑药品说明书建议对于轻到中度肝硬化患者其负荷剂量不变, 维持剂量减半, 对于重度肝硬化患者尚无推荐 Sol 侏 s-mun [26] oz 等报道了 1 例 45 岁的肝硬化患者 (Child 评分 20 分,C 级 ) 使用伏立康唑 [2mg/(kg d),1 次 /12h] 的药代动力学参数的变化, 与健康人相比, 其半衰期大大延长 (53.1h vs 4.7h), 其清除率大大降低 [1.4ml/(h kg)vs 253.9ml/(h kg)] 这表明对于重度肝功能受损患者, 其剂量需进行调整伊曲康唑主要在肝脏代谢成多种代谢产物, 其主要代谢产物为羟基伊曲康唑经胆汁和尿液排泄, 其中 3%~18% 经粪便排泄根据说明书信息,12 例肝硬化患者和 6 例健康志愿者单剂量口服 100mg 伊曲康唑胶囊后, 比较其药代动力学发现肝硬化患者平均 Cmax 下降 47%, 平均消除半衰期延长 21h(37h vs 16h) 其 AUC 值显示肝硬化患者和健康志愿者的伊曲康唑总暴露量相似由于伊曲康唑肝毒性较大, 肝硬化患者使用该药时应谨慎泊沙康唑主要在肝脏代谢, 在肝脏经过葡萄苷酸化转化为无生物活性的代谢物 77% 的药物以原形从大便中排泄, 约 14% 从尿中排泄 Moton 等 [27] 研究了 6 例轻度 6 例中度和 6 例重度肝功能不全患者和 18 例健康志愿者, 单次口服泊沙康唑 400mg 后的药代动力学参数, 平均 AUC 与肝功能正常受试者相比分别升高 43% 27% 和 21%, 平均 Cmax 分别升高 1%, 升高 40% 和降低 34% 消除半衰期分别延长 30.07%,3.02% 及 56.16% 药时曲线图显示肝功能受损患者和健康志愿者的总暴露量无显著改变, 无需对肝功能受损患者进行剂量调整 3.9 棘白菌素类超过 90% 阿尼芬净在血液中缓慢降解, 不经细胞色素 P450 酶系代谢, 故在尿中极少出现药物或降解产物, 其降解产物则经胆汁由粪便排泄 Dow 原 [28] ell 等研究了 6 例轻度 6 例中度和 6 例重度肝功能不全患者和 6 例健康志愿者单剂量注射 50mg 阿尼芬净后的药代动力学变化, 其中轻到中度肝功能不全患者的药代动力学改变无统计学差异, 但重度肝功能不全患者由于腹水存在, 其 AUC 和 Cmax 显著下降, 但对于任何程度肝功能不全的患者均无需调整阿尼芬净的剂量米卡芬净主要经肝脏代谢, 其主要有 8 个代谢产物,0.7% 和 11.71% 的药物分别以原型经尿液和粪便排 [29] 泄, 其余以代谢产物形式经尿液和粪便排泄 Undre 等窑 1279 窑

4 研究了米卡芬净 100mg 单剂量给药后在 8 例健康志愿者和 8 例严重肝功能不全患者中的药代动力学变化, 发现肝功能不全患者由于低蛋白血症导致游离血药浓度增高, 清除率增高 Cmax 和 AUC 下降, 但药代动力学参数的改变均无临床意义, 因此无需剂量调整卡泊芬净蛋白结合率 97%, 通过水解和 N- 乙酰化作用代谢 41% 经尿液,34% 经粪便排泄卡泊芬净对轻度肝功能不全 (Child 评分 5~6 分 ) 的患者无需剂量调整, 对中等程度肝功能不全 (Child 评分 7~9 分 ) 的患者, 建议首剂给予 70mg 负荷剂量后, 给予 35mg 维持剂量 [30] Spriet 等报道了 1 例 53 岁, 体重 85kg 入住 ICU( 行气管插管, 机械通气, 升压药维持生命体征及肾脏替代治疗 ) 的酒精性肝硬化患者的 (Child 评分 9 分,B 级 ) 使用卡泊芬净 (70mg 1 次 /d) 的报道并将其 PK 参数与健康志愿者 (70mg 1 次 /d) 比较, 发现 24h 内稳态血药浓度时间 AUC 0~24 相近 (148.6mg h/l vs mg h/l), 而与非重症的中度肝功能不全患者 (Child 评分 7~9 分, B 级 ) 相比, 其 AUC 0~24 明显下降 (148.6mg h/lvs mg h/l) 因此, 重症患者由于表观分布容积增大, 低蛋白血症及肾脏清除增加等原因, 如果给予标准剂量必然会导致药物暴露量不足, 调整剂量需谨慎 4 小结本文总结了常用抗菌药物在肝硬化患者中的药代动力学变化及剂量调整方法肝功能不全患者应慎用药物已达成共识, 然而国内的药品说明书或药学专著所提供的药物在肝功能不全时的剂量调整信息有限, 即使有也多为禁用或慎用因此, 积极开展肝功能不全时药物的药代动力学研究很有必要, 可为临床用药剂量调整提供必要参考 5 参考文献 [1] Morgan DJ, McLean AJ. Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations in patients with liver disease. An update[j]. Clin Pharmacokinet,1995,29: [2] Frye RF, Zgheib NK, Matzke GR, et al. Liver disease selectively modulates cytochrome P450--mediated metabolism[j]. Clin Pharmacol Ther,2006,80: [3] Halilovic J, Heintz BH. Antibiotic dosing in cirrhosis[j]. Am J Health Syst Pharm, 2014,71: [4] Pena MA, Horga JF, Zapater P. Variations of pharmacokinetics of drugs in patients with cirrhosis[j]. Expert Rev Clin Pharmacol, 2016,9: [5] Marshall JP, Salt WB, Elam RO, et al. Disposition of nafcillin in patients with cirrhosis and extrahepatic biliary obstruction [J]. Gastroenterology, 1977,73: [6] Ko RJ, Sattler FR, Nichols S, et al. Pharmacokinetics of cefotaxime and desacetylcefotaxime in patients with liver disease[j]. Antimicrob Agents Chemother,1991,35: [7] Hary L, Andrejak M, Leleu S, et al. The pharmacokinetics of ceftriaxone and cefotaxime in cirrhotic patients with ascites[j]. Eur J ClinPharmacol, 1989,36: [8] Westphal JF, Brogard JM. Clinical pharmacokinetics of newer antibacterial agents in liver disease[j]. Clin Pharmacokinet, 1993, 24: [9] Drusano G, Labro MT, Cars O, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of fluoroquinolones[j]. Clin Microbiol Infect,1998, Suppl 2:S27-S41. [10] Frost RW, Lettieri JT, Krol G, et al. The effect of cirrhosis on the steady-state pharmacokinetics of oral ciprofloxacin[j]. Clin PharmacolTher, 1989,45: [11] Barth J, Jager D, Mundkowski R. Single- and multiple-dose pharmacokinetics of intravenous moxifloxacin in patients with severe hepatic impairment[j]. JAntimicrob Chemother, 2008, 62: [12] Barre J, Mallat A, Rosenbaum J, et al. Pharmacokinetics of erythromycin in patients with severe cirrhosis. Respective influence of decreased serum binding and impaired liver metabolic capacity[j]. Br JClin Pharmacol, 1987,23: [13] Chu SY, Granneman GR, Pichotta PJ. Effect of moderate or severe hepatic impairment on clarithromycin pharmacokinetics[j]. JClinPharmacol, 1993,33: [14] Mazzei T, Surrenti C, Novelli A, et al. Pharmacokinetics of azithromycin in patients with impaired hepatic function[j]. JAntimicrob Chemother,1993,31: [15] Korth-Bradley JM, Baird-Bellaire SJ, Patat AA, et al. Pharmacokinetics and safety of asingle intravenous dose of the antibiotic tigecycline in patients with cirrhosis[j]. JClin Pharmacol, 2011, 51: [16] Lau AH, Evans R, Chang CW, et al. Pharmacokinetics of metronidazole in patients with alcoholic liver disease[j]. Antimicrob Agents Chemother,1987,31: [17] Loft S, Sonne J, Dossing M, et al. Metronidazole pharmacokinetics in patients with hepatic encephalopathy[j]. Scand J Gastroenterol, 1987, 22: [18] Stalker DJ, Jungbluth GL. Clinical pharmacokinetics of linezolid, anovel oxazolidinone antibacterial[j]. Clin Pharmacokinet,2003, 42: [19] Zhang YM, Yu W, Zhou N, et al. High frequency of thrombocytopenia in patients with acute-on-chronic liver failure treated with linezolid[j]. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2015, 14: [20] Sasaki T, Takane H, Ogawa K, et al. Population pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis of linezolid and ahematologic side effect, thrombocytopenia, in Japanese patients[j]. Antimicrob Agents Chemother,2011,55: 窑 1280 窑

5 [21] Ruhnke M, Yeates RA, Pfaff G, et al. Single-dose pharmacokinetics of fluconazole in patients with liver cirrhosis[j]. JAntimicrob Chemother, 1995,35: [22] Consortium CPI. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC R )Guideline for CYP2C19 and Voriconazole Therapy[J]. ClinPharmacol Ther, 2015,98(2): [23] Wang Y, Wang T, Xie J, et al. Risk Factors for Voriconazole-Associated Hepatotoxicity in Patients in the Intensive Care Unit[J]. Pharmacotherapy, 2016,36: [24] Suzuki Y, Tokimatsu I, Sato Y, et al. Association of sustained high plasma trough concentration of voriconazole with the incidenceof hepatotoxicity[j]. ClinChim Acta, 2013,424: [25] Alffenaar JW, van Assen S, de Monchy JG, et al. Intravenous voriconazole after toxic oral administration[j]. Antimicrob A- gents Chemother, 2010,54: [26] Sol s-munozp, L pezjc, BernalW, etal. Voriconazolehepa- totoxicity in severeliver dysfunction[j]. JInfect,2013,66: ( 上接第 1265 页 ) 卒中, 其他误诊疾病还包括胆石症动脉炎动脉血栓形成结核性胸膜炎消化系溃疡急性心包炎等 [5] 临床上未见主动脉夹层致脾梗死报道本例患者为中年男性, 急性起病, 容易误诊为腰椎间盘突出症或泌尿系结石但是患者血压居高不下, 降压效果不明显, 左腰背部疼痛剧烈, 疼痛部位与脾梗死部位一致, 给予杜冷丁止痛效果不佳, 需考虑是否有其他疾病存在查患者胸部 + 腹部增强 CT 扫描明确主动脉夹层脾梗死的诊断主动脉夹层一般起病急骤, 无明显诱因, 因撕裂发生的部位范围程度不同, 临床症状体征多样, 临床表现复杂, 急诊医师在考虑常见病多发病的诊断时给予相应治疗后临床症状仍无明显缓解的患者, 应随时纠正诊断, 进一步检查心脏彩超, 主动脉增强 CT MRI 血管造影等, 以尽快明确诊断, 有利于对患者的治疗与预后, 减少病死率, 减少临床误诊误治, 减少医患纠纷等有积极的意义参考文献 [1] 孙玉桂. 主动脉夹层诊治新认识 [J]. 西部医学,2013, 25(9): [2] 王吉耀, 廖二元, 黄从新, 等. 内科学 [M]. 2 版. 北京 : 人民卫生出版社,2010: [3] 高明明, 胡大一, 麻京豫. 主动脉夹层的临床诊断和治疗 [J]. 中国医刊,2000, 35(6):34- 浙江医学对图表的要求 [27] Moton A, Krishna G, Ma L, et al. Pharmacokinetics of asingle dose of the antifungal posaconazole as oral suspension in subjects with hepatic impairment[j]. Curr Med Res Opin, 2010, 26: 1-7. [28] Dowell JA, Stogniew M, Krause D, et al. Anidulafungin does not require dosage adjustment in subjects with varying degrees of hepatic or renal impairment[j]. JClinPharmacol, 2007, 47: [29] Undre N, Pretorius B, Stevenson P. Pharmacokinetics of micafunginin subjects withsevere hepaticdysfunction[j]. Eur JDrug Metab Pharmacokinet,2015,40: [30] Spriet I, Meersseman W, Annaert P, et al. Pharmacokinetics of caspofungin in acritically ill patient with liver cirrhosis[j]. Eur J ClinPharmacol, 2011,67: ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 严玮雯 ) [4] 苏存华, 谈梦伟, 陆方林, 等.268 例急性 A 型主动脉夹层临床资料分析 [J]. 国际心血管杂志,2013, 40(3): [5] 牛磊, 费爱华, 吴增斌, 等. 主动脉夹层误诊为急性心肌梗死一例反思并例文献复习 [J]. 临床误诊误治,2016, 29(10): ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 严玮雯 ) 稿件中若有图表, 分别按其在正文中出现的先后次序连续编码每幅图应冠有图题说明性的文字应置于图下方注释中, 并在注释中标明图表中使用的全部非公知公用的缩写线条图应墨绘在白纸上, 高宽比例以 5 7 为宜以计算机制图者应提供激光打印图样照片图要求有良好的清晰度和对比度 ; 图中需标注的符号 ( 包括箭头 ) 请用另纸标上, 不要直接写在照片上每幅图的背面应贴上标签, 注明图号方向及作者姓名若刊用人像, 应征得本人的书面同意, 或遮盖其能被辨认出系何人的部分大体标本照片在图内应有尺度标记病理照片要求注明染色方法和放大倍数图表中如有引自他刊者, 应注明出处电子版投稿中图片建议采用 JPG 格式表格建议采用三横线表 ( 顶线表头线底线 ), 如遇有合计和统计学处理内容 ( 如值值等 ), 则在此行上面加一条分界横线 ; 表内数据要求同一指标有效位数一致, 一般按标准差的 1/3 确定有效位数本刊编辑部窑 1281 窑

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中草药致谢李沛赵继敏郑智敏江亚楠等病理生理学教研室老师在实验中给予的指导和帮助狄建彬顾振纶赵笑东钱培刚蒋小岗郭次仪中草药中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 8 期 10 年 8 月 1324 LDL C 非常明显升高 (