第 2 期谢珊珊等 : 小肠 CYP450 酶在药物代谢中的作用 187 环孢素 A, 产生的这类相互作用与小肠 CYP3A4 暴露于高浓度的外源性物质及其广泛的底物特异性密切相关 [4] 饥饿作为一种特殊的饮食方式同样影响 CYP450s 活性及基因的表达, 例如小鼠禁食 24h 后小肠 CYP

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1 186 学报 JournalofChinaPharmaceuticalUniversity 2010,41(2): 综述小肠 CYP450 酶在药物代谢中的作用谢珊珊, 景欣悦, 刘晓东 ( 中国药科大学药物代谢动力学重点实验室, 南京 ) 摘要小肠是口服药物的主要吸收器官, 同时也是进行药物代谢的重要场所小肠黏膜上皮细胞含有大量 Ⅰ Ⅱ 药物代谢酶, 其中以 CYP450 酶最为重要, 参与众多药物的生物转化小肠 CYP450 主要有 CYP1A1 CYP2C9 CYP2C19 CYP2J2 CYP2D6 CYP3A6 种同工酶, 其中 CYP3A 和 CYP2C 在小肠中表达最高, 分别约占 CYP450 总含量 80% 和 16% 与肝脏相比, 小肠 CYP450 酶活性及其表达更易受到外源性化合物影响本文重点讨论小肠 CYP450s 活性与表达及其在药物代谢中的作用以及由 CYP450s 的诱导或抑制引起的药物相互作用关键词 CYP450 酶 ; 肠首过代谢 ; 药物相互作用 ; 药物代谢中图分类号 R969 1 文献标识码 A 文章编号 (2010) RoleofintestinalcytochromeP450sindrugmetabolism XIEShan shan 牞 JINGXin yue 牞 LIUXiao dong KeyLaboratoryofDrugMetabolism&Pharmacokinetics 牞 ChinaPharmaceuticalUniversity 牞 Nanjing 牞 China Abstract Theuptakeoforaladministereddrugsprimarilyoccursinthesmalintestine 牞 whichalsohasthecapa bilitytometabolizedrugs BothphaseIandphaseImetabolicenzymeswereexpresedintheintestinalmucosa 牞 andcytochromesp450 牗 CYP450s 牘 aretheprincipleenzymesatributedtothebiotransformationofdrugs CYP3A andcyp2carethemostabundantsubfamilies 牞 accountingforapproximately80% and16% oftotalcyp450sin theintestine Comparedtotheliver 牞 theexpresionandactivityofcyp450enzymesintheintestinewassuscepti bletoinducersorinhibitors 牞 leadingtodrug druginteraction ThisarticlereviewstheexpresionofCYPenzymes insmalintestineandtheroleofthegutwalincyp mediatedxenobioticmetabolism Posibledrug druginterac tionsduetoinductionorinhibitionofcypenzymesinthesmalintestinearealsoaddresed Keywords cytochromep450 牷 intestinalfirst pasmetabolism 牷 druginteraction 牷 drugmetabolism 大多数临床药物给药途径为口服, 口服药物首先经过胃肠道, 通过肠壁吸收, 再通过肝脏最终进入全身血液循环 [1] ( 图 1) 以往过分强调小肠在药物吸收环节的作用而低估其对药物的代谢能力, 肝脏被认为是药物在体内代谢的主要器官由于小肠黏膜上皮细胞含有一系列与肝脏相似的 Ⅰ Ⅱ 药物代谢酶, 药物在肠腔中经被动扩散或主动转运进入肠细胞, 再经跨膜转运至肠系膜, 药物在跨膜转运过程中与药物代谢酶接触并被其代谢, 成为药 [2] [3] 物代谢的环节之一 Kolars 等及 Paine 等发现肝移植患者在肝脏移植手术期间环孢菌素咪达唑仑主要在小肠代谢, 患者经十二指肠给药后, 测定门静脉血药浓度, 结果表明仅 57% 的咪达唑仑到达门静脉,43% 的咪达唑仑在肠道中被代谢成 1 OH 代谢物与肝脏相比, 小肠长期暴露于高浓度的外源性物质, 其 CYP450s 酶活性及基因的表达更易受到外源性化合物饮食环境因素的影响从而引起药物相互作用已报道水果蔬菜植物药及茶叶等日常饮食通过调节药物代谢酶活性, 可改变其底物的药动学行为, 如葡萄柚汁与环孢素 A 非洛地平, StJohn swort(sjw) 与环孢素茚地那韦, 红酒与收稿日期通讯作者 Tel: E mail:xdliu@cpu edu cn

第 2 期谢珊珊等 : 小肠 CYP450 酶在药物代谢中的作用 187 环孢素 A, 产生的这类相互作用与小肠 CYP3A4 暴露于高浓度的外源性物质及其广泛的底物特异性密切相关 [4] 饥饿作为一种特殊的饮食方式同样影响 CYP450s 活性及基因的表达, 例如小鼠禁食 24h 后小肠 CYP4A10 CYP27A1 CYP2J6 的 RNA 表达分别增加 2~7 倍,

2 第 2 期谢珊珊等 : 小肠 CYP450 酶在药物代谢中的作用 187 环孢素 A, 产生的这类相互作用与小肠 CYP3A4 暴露于高浓度的外源性物质及其广泛的底物特异性密切相关 [4] 饥饿作为一种特殊的饮食方式同样影响 CYP450s 活性及基因的表达, 例如小鼠禁食 24h 后小肠 CYP4A10 CYP27A1 CYP2J6 的 RNA 表达分别增加 2~7 倍, 其基因表达变化受禁食时间影响, 呈现时间依赖性 [5] 研究表明酮康唑 SJW 利福平等药物显著改变口服药物生物利用度, 而对静脉给药的药物代谢影响较弱, 表明外源性物质首先影响小肠 CYP450s 活性, 其次影响肝脏 CYP450s 小肠 CYP450s 易受到外源性物质环境因素影响的这一特性对于研究口服药物的药物相互作用更具有临床指导意义, 尤其是对主要经小肠代谢且治疗指数窄的药物小肠 CYP450s 活性个体差异性大是引起口服药物生物利用度个体差异性的主要原因尽管 CYP450s 的表达多态性遗传多态性是 CYP450s 活性个体差异性的原因之一, 但小肠 CYP450s 活性更易受外界环境因素的影响是导致小肠 CYP450s 个体差异比肝脏 CYP450s 个体差异大的主要原因本文将讨论肠道 CYP450 酶的种类与表达, 并试图阐明小肠 CYP450s 对药物代谢的重要性小肠代谢引起药物口服生物利用度过低, 口服药物生物利用度个体差异大, 以及小肠 CYP450s 受外源性物质诱导或抑制引起药物相互作用而影响药物临床疗效在临床药物治疗中应给予高度重视 Figure1 Stepsinvolvedinthebioavailabilityofanoralyadministered compound(redrawnfromthelenetal [1] ) 肠酶细胞色素 P450 酶为主要的 Ⅰ 药物代谢酶, 目前 [6] 在人群中已知 15 种 CYP 同工酶分属于 CYP1 CYP2 和 CYP3 超家族酶系, 参与生物体许多内源性和外源性物质的生物转化,80% 的药物氧化代谢均由 CYP450s 介导 [7] 肝脏 CYP450s 含量约为 430 pmol/mg, 其中 CYP3A 占肝脏 CYP450s 的 40%, 其次为 CYP2C(25%) CYP1A2(18%) CYP2E1 (9%) CYP2A6(6%) CYP2D6(2%) CYP2B6 (1%) [8] 现已在人小肠组织样本中检测到 CYP1A1 CYP2C9 CYP2C19 CYP2J2 CYP2D6 CYP3A CYP2E1 蛋白及 mrna 表达, 小肠 CYP450s 含量为 22~180pmol/mg( 均值 60pmol/mg), 其中 CYP3A 和 CYP2C 在小肠中表达最高, 分别约占 CYP450s 含量 80% 和 16%, 其次为 CYP2J2 (1 4%) CYP2D6(0 7%) [9-10] CYP2D6 具有显著遗传多态性, 在人小肠中呈低表达, 平均蛋白浓度为 0 5pmol/mg, 大多数研究表明小肠 CYP2D6 不影响口服药物的代谢水平 [9,11] CYP2E1 在人小肠中低表达或无表达 [9,12], 主要参与乙醇丙酮氯仿等小分子化合物的代谢, 可被乙醇丙酮等小分子自身底物诱导, 其酶活性与 mrna 表达不相关与肝脏不同, 小肠 CYP450s 含量及活性存在区域依赖性, 其活性和含量从十二指肠到空场略有升高, 然后从空肠到回肠逐渐降低 [10] 1 1 CYP1A CYP1A 亚族主要有 CYP1A1 和 CYP1A2 两种同工酶, 目前在人小肠组织中主要检测到 CYP1A1 mrna 表达 CYP1A1 为 CYP450 家族中最保守的一种酶, 其主要功能是催化多环碳氢化合物的氧化代谢, 参与机体对多种前致癌物和致突变物的活化过程 CYP1A1 水平被认为是反映化学致癌作用的有效指征, 其酶活性易受重金属致癌物质诱导, CYP1A1 诱导与芳香受体 (AhR) 密切相关,AhR 受体与外源性配体如苯并吡 B[a]P 结合后, 与芳香核受体转运蛋白 (ARNT) 形成异二聚体转运至细胞核, 异二聚体作用于 AhR 靶基因如 CYP1A1 的启动区, 通过修复 RNA 聚合酶 Ⅱ 并启动转录, 使 CYP1A1mRNA 表达增加 [13] 在人小肠 Caco 2 细胞水平研究表明, 染料木黄铜槲皮素白杨素等这类黄酮类化合物对 CYP1A1 活性诱导作用呈剂量

3 188 学报 JournalofChinaPharmaceuticalUniversity 第 41 卷依赖型, 而 CYP1A1mRNA 表达并未增加, 这表明这类黄酮类化合物对 CYP1A1 诱导也可能发生在 mrna 转录后蛋白修饰过程 [14] CYP1A1 虽在小肠中含量极低, 蛋白浓度为 3 6~7 7pmol/mg( 均值 5 6pmol/mg) [9], 然而小肠中 CYP1A1 酶活性存在显著个体差异性 Paine [15] 等测定 18 例人小肠微粒体样本的 CYP1A1 活性, 发现有 12 例样本检测不到 CYP1A1 活性,6 例样本的 CYP1A1 活性差异高达 88 倍 (1 4~ 123 5pmol min -1 mg -1 ), 其中 2 例样本活性甚至超过肝微粒体样本的活性 ( 肝脏 CYP1A1 活性分别为 11 和 26 4pmol min -1 mg -1 ) 1 2 CYP2C CYP2C 在人小肠含量仅次于 CYP3A, 参与市场上近 20% 的药物代谢 [16] 现已在人小肠组织中检测到 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19mRNA 表达 [17], 其中 CYP2C9 和 CYP2C19 为 CYP2C 亚族主要的药物代谢酶, 分别约占小肠 CYP450s 总含量的 14% 和 2%, 且 CYP2C19 具有典型的遗传多态性 [9] 一些外源物质通过某种方式影响 CYP2C 酶 [18] 的活性, 如 Nagata 等发现石榴汁与 CYP2C9 底物甲苯磺丁脲联合使用后将使大鼠体内甲苯磺丁脲 AUC 增加 20%, 但并未改变甲苯磺丁脲消除半衰期, 表明石榴汁对甲苯磺丁脲的肝脏代谢不产生抑制作用, 而主要通过抑制小肠 CYP2C9 酶活性抑制甲苯磺丁脲的小肠代谢从而增加甲苯磺丁脲的口服生物利用度 1 3 CYP2J2 CYP2J2, 又名花生四烯酸环氧化酶, 主要在小肠心脏组织中表达, 在肝脏组织的表达尚不明确 [9], 其主要功能是将内源性花生四烯酸氧化成具有生理活性的环氧化物, 此外还发现小肠 CYP2J2 参与外源性物质抗组胺类药物如依巴斯汀特非那定阿司咪唑的代谢研究发现, CYP2J2 酶活性中心可与不同结构类型的底物结合, 具有底物多样性的特点 [19] 目前已采用 CYP2J2 重组酶技术从 139 种临床药物鉴定出以下 8 种不同结构类型的 CYP2J2 底物 : 胺碘酮阿苯达唑达那唑硫利达嗪他莫昔芬环孢菌素 A 萘丁美酮和美索达嗪 [20] 1 4 CYP3A CYP3A 超家族是人类所有代谢酶中最主要的药物代谢酶, 参与 50% 以上的药物代谢小肠中 CYP3A 含量约为 18 ~ 151 pmol/mg( 均值 50pmol/mg) [9], 其含量远远低于肝 CYP3A 的含量, 仅为肝脏的 1 4%, 然而许多研究发现小肠与肝脏对药物的萃取率接近 ( 如咪达唑仑 0 43± 0 24vs0 44±0 14) [1] 小肠 CYP3A 和肝脏 CYP3A 的结构相似且含量差异大, 但这两种组织的 CYP3A 代谢能力不分伯仲, 许多药物如三唑仑他罗利姆在小肠代谢不亚于甚至超过肝脏代谢 [21] CYP3A4 和 CYP3A5 为 CYP3A 亚族主要的同工酶 CYP3A4 表达远高于 CYP3A5, 占 CYP3A 总量 73% [9],CYP3A4 表达个体差异达 30 倍 [22] CYP3A5 表达呈基因多态性,CYP3A5 1 等位基因与 CYP3A5 高表达有关,CYP3A5 3 和 CYP3A5 6 则与 CYP3A5 低表达有关 [23] CYP3A4 和 CYP3A5 具有相似的底物特异性, 故难以区分两者的药物代谢相对贡献率 [24] CYP3A4 酶活性个体差异性及 CYP3A5 表达多态性是导致 CYP3A 底物的口服生物利用度个体差异大的主要原因小肠的抑制诱导作用 CYP450s 抑制剂或是诱导剂可显著改变口服药物生物利用度但对静脉注射给药的药物代谢影响较弱, 表明与肝脏相比, 小肠 CYP450s 更易受外源物质抑制或诱导并产生药物相互作用口服给药是临床药物最主要最便捷的给药途径, 小肠 CYP450 酶活性的易感性使得研究口服药物的药物相互作用更具有临床指导意义, 尤其是研究环孢素 A 西罗莫司这类小肠首过代谢显著且治疗指数窄的药物相互作用尤为重要, 必要时需要调整临床给药剂量 2 1 小肠 CYP450 的抑制抑制剂对底物的作用方式可分为竞争性抑制和机制性抑制 ( 自杀性抑制 ) 竞争性抑制为抑制剂与底物共同竞争酶结合位点, 表现为抑制剂并不使酶活性失活机制性抑制为抑制剂与酶结合并使酶失活, 它具有作用时间依赖性抑制剂浓度依赖性特点, 因而机制性抑制将产生更为严重作用更为广泛的临床药物相互作用临床研究表明抑制剂对小肠 CYP450s 的抑制作用强于肝脏, 如葡 [25] 萄柚汁可使尼卡地平口服生物利用度增加

4 第 2 期谢珊珊等 : 小肠 CYP450 酶在药物代谢中的作用 % 小肠生物利用度增加 48 2%, 对静脉给药尼卡地平药物代谢影响较弱, 表明葡萄柚汁增加尼卡地平口服生物利用度可能主要源自尼卡地平的 [26] 小肠生物利用度增加五味子片使 FK506 口服生物利用度 F oral 增加 145%(5 40±2 74vs13 24 ±5 05,P=0 0002) 小肠生物利用度 F g 增加 110% (0 10 ± vs0 21 ± 0 025,P = ), 而肝脏萃取率降低 20%(0 46±0 05vs 0 37±0 07,P=0 0864) 肝生物利用度 F h 增加 17%(0 54±0 05vs0 63±0 07,P=0 0864), 尽管 FK506 的 F g 仅为 Fh 的 1/10, 但五味子素可能主要通过增加 FK506 的 F g 而使其口服生物利用度增加, 表明小肠 CYP450s 更易受到抑制剂作用降低药物代谢从而增加口服药物生物利用度常见的小肠 CYP450 抑制剂有大环内酯类抗生素罗红霉素 [27] 咪唑类抗真菌药酮康唑 [28] 葡萄柚 [25] 汁等药酶的抑制作用可降低药物的代谢率, 增加血药浓度, 增加口服药物生物利用度, 药物体内蓄积超过中毒剂量将产生严重的不良反应, 甚至导致死亡临床研究表明,90% 酶抑制剂通过抑制小肠 CYP3A 可使 HMG CoA 还原酶抑制剂阿托伐他汀辛伐他汀等他汀类药物血药浓度升高, 导致骨骼肌毒性增加增加横纹肌溶解, 产生肌肉痛虚弱等不良反应 [29] 研究发现健康受试者连续 6d 饮用 8 盎司 ( 约 235mL) 葡萄柚汁后, 使口服给药非洛地平的 AUC 增加 3 倍,c max 增加 5 倍, 采用 [ 14 C N 甲基 ] 红霉素呼吸法检查肝脏 CYP3A4 活性, 发现葡萄柚汁不影响肝脏 CYP3A4 活性, 而使小肠 CYP3A4 蛋白浓度降低 62% [30], 表明葡萄柚汁选择性抑制小肠 CYP3A 酶而非通过抑制肝脏 CYP3A 活性使非洛地平口服生物利用度增加葡萄柚汁可使小肠 CYP3A 蛋白含量降低, 而不影响 CYP3A4mRNA 水平, 表明其作用机制除了酶竞争性抑制机制, 在小肠 CYP3AmRNA 转录后蛋白修饰过程中葡萄柚汁还可通过机制性抑制机制降低 CYP3A 酶活性此外葡萄柚汁对小肠 CYP3A 抑制作用呈剂量依赖性 [31] 时间依赖性 [32] 常见抑制剂对药物小肠代谢的作用见表小肠 CYP450 的诱导药酶的诱导作用可增加药物的代谢率, 降低血药浓度, 降低口服药物生物利用度, 降低药物临床疗效, 导致药物治疗失败造成严重不良反应事件与肝脏相比, 小肠 CYP450s 更易受外源物诱导, 诱导剂的诱导时程也影响 CYP450s 活性变化水平如连续 8d 服用 St John swort(sjw,300mg, 每日 3 次 ) 显著增加咪达唑仑口服清除率 (109 2±47 9L/hvs 166 7±81 3L/h,P=0 007), 而不改变咪达唑仑系统清除率 (37 7±11 3L/hvs39 0±10 3L/h,P= 0 567), 咪达唑仑口服生物利用度 F oral 显著下降 (0 43±0 28vs0 28±0 15,P=0 011), 小肠生物利用度 F g 显著下降 (0 67±0 34vs0 46±0 21,P= 0 574), 肝脏生物利用度 F h 则无明显变化 (0 63± 0 09vs0 62±0 08,P=0 031), 表明 SJW 主要通过诱导小肠药物代谢酶影响药物的小肠代谢从而降低口服药物生物利用度 [42] 已有临床报道 11 例肾移植患者连续 2 周服用 SJW 600mg 使口服给药环孢素 A 的 c max 和 AUC 分别降低 42% 和 46% [43], 两例心脏移植患者服用 SJW 后使环孢素 A 疗效降低, 产生严重的器官移植排斥反应, 危及患者生命 [44] 抗抑郁植物药 SJW 用于改善患者精神状态, 但同时由于 SJW 对酶的诱导作用使免疫抑制剂环孢素 A 口服生物利用度降低, 降低器官移植成功率 [45], 在临床药物治疗中应给予高度重视临床研究表明其他诱导剂也可导致药物治疗失败受试者连续 2 周服用 300mg 卡马西平可使口服给药咪达唑仑 [46] AUC 降低 94% 辛伐他汀 [47] AUC 降低 75% 连续 5d 服用 600mg 利福平使口服给药咪达唑仑 [48] AUC 降低 96~98% 辛伐他汀 [49] [50] AUC 降低 87%, 维拉帕米 AUC 降低 97% ~98% 利福平的诱导作用使维拉帕米绝对生物利用度下降 15 6%, 肝脏萃取率由 62 1% 增加至 81 7%, 小肠萃取率由 47% 增加至 92% [50], 表明利福平可能主要通过诱导小肠 CYP450s 活性增加维拉帕米的肝外代谢导致口服药物疗效丧失现已发现外源物主要通过调控基因的转录水平而诱导 CYP450s 的表达, 许多外源物通过与其特殊受体 ( 配体活性转录因子 ) 结合并作用于靶基因如 SJW [51] [52-53] 利福平通过选择性活化配体依赖性转录因子孕烷 X 核受体 (PXR), 将位于细胞质的 PXR 转移至细胞核内与 RXR 结合成异二聚体, 在内源性因子的协助下, 与 CYP3A 基因启动子附近的 ER 6 反应元件结合, 启动 CYP3A 基因的转录, 从而使 CYP3AmRNA 表达增加, 增加 CYP3A 酶蛋白的合成常见诱导剂对药物小肠代谢的作用见表 2

5 190 学报 JournalofChinaPharmaceuticalUniversity 第 41 卷表 1 常见抑制剂对药物小肠代谢的作用抑制剂底物作用程度参考文献葡萄柚汁非洛地平辛伐他汀洛伐他汀丁螺环酮他罗利姆沙奎那韦胺碘酮卡马西平 ++ [33 35] 尼卡地平阿托伐他汀硝苯地平咪达唑仑西地那非奎尼丁环孢素三唑仑尼索地平 + [25,33,35 36] 地尔硫? 氟伐他汀尼洛替尼 +/- [36,37] 罗舒伐他汀普伐他汀氯氮地平英地纲韦奎宁阿普唑仑维拉帕米 - [35,36] 酮康唑咪达唑仑阿普唑仑环孢素三唑仑他罗利姆 ++ [28,33] 特非那定唑吡坦维拉帕米布地奈德辛伐他汀洛伐他汀 + [28,33,38 40] 氟伐他汀普伐他汀 +/- [40] 罗红霉素氯雷他定 + [27] 克拉霉素咪达唑仑 ++ [41] 表 2 常见诱导剂对药物小肠代谢的作用诱导剂底物作用程度参考文献利福平硝苯地平阿芬太尼咪达唑仑三唑仑辛伐他汀洛伐他汀维拉帕米丁螺环酮 ++ [54] 奎尼丁唑吡坦氟伐他汀 +/- [54] StJohn swort 环孢素辛伐他汀口服避孕药他罗利姆维拉帕米红霉素 ++ [55] 阿托伐他汀咪达唑仑硝苯地平 + [55 56] 普伐他汀 +/- [55] 苯妥英吉非替尼 + [57] 结语除了药物与药物相互作用, 小肠 CYP450s 基因多态性小肠 CYP450s 活性还易受到饮食影响, 引起食物与药物相互作用目前已发现日常饮食如柑橘类果汁蔬菜红酒茶等其他含有黄酮类化合物或呋喃香豆素类化合物的食物都可影响小肠 CYP450s 活性及表达, 使得临床口服药物受小肠首过代谢的影响更加难以预测小肠肠黏膜上皮细胞含有一系列 Ⅰ Ⅱ 药物代谢酶, 是口服药物吸收代谢的首要场所小肠代谢作为药物体内代谢环节之一进一步使口服药物生物利用度降低此外较之肝脏代谢酶, 小肠 CYP450s 由于暴露于更高浓度外源性物质, 使得其酶活性更易受外界环境因素影响从而更易引发药物相互作用尽管目前体内体外方法都难以区分肝脏小肠在药物代谢环节中各自的作用, 但不能排除忽视小肠首过代谢对口服药物体内代谢的影响, 因而在临床药物治疗中应高度关注小肠代谢引起的药物与药物相互作用药物与饮食相互作用参考文献 [1] ThelenK,DresmanJB CytochromeP450 mediatedmetabolism inthehumangutwal[j] JPharm Pharmacol,2009,61(5): [2] KolarsJC,AwniWM,MerionRM,etal First pasmetabolismof cyclosporinebythegut[j] Lancet,1991,338(8781): [3] PaineMF,ShenDD,KunzeKL,etal First pasmetabolism of midazolambythehumanintestine[j] ClinPharmacolTher, 1996,60(1): [4] HarisRZ,JangGR,TsunodaS Dietaryefectsondrugmetabo lismandtransport[j] ClinPharmacokinet,2003,42(13): [5] vandenboschhm,büngerm,degrootpj,etal Geneexpres sionoftransportersandphasei/imetabolicenzymesinmurine smalintestineduringfasting[j] BMCGenomics,2007,8:267. [6] SeliskarM,RozmanD MammaliancytochromesP450importance oftisuespecificity[j] BiochimBiophysActa,2007,1770(3): [7] WilkinsonGR Drugmetabolismandvariabilityamongpatientsin drugresponse[j] N EnglJMed,2005,352(21): [8] ShimadaT,YamazakiH,MimuraM,etal Interindividualvaria tionsinhumanlivercytochromep 450enzymesinvolvedinthe oxidationofdrugs,carcinogensandtoxicchemicals:studieswith livermicrosomesof30japaneseand30caucasians[j] JPhar macolexpther,1994,270(1): [9] PaineMF,HartHL,LudingtonSS,etal Thehumanintestinalcy tochromep450 pie [J] DrugMetabDispos,2006,34(5): [10]ZhangQY,DunbarD,OstrowskaA,etal Characterizationofhu mansmalintestinalcytochromesp 450[J] DrugMetabDispos, 1999,27(7): [11] DohertyMM,CharmanWN Themucosaofthesmalintestine: howclinicalyrelevantasanorganofdrugmetabolism[j] Clin

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食品与生物技术学报第卷

食品与生物技术学报第卷第卷第期年月食品与生物技术学报山药多糖研究进展王洪新王远辉江南大学食品学院江苏无锡山药是药食兼用植物山药多糖被认为是山药中重要的活性物质综述山药多糖的提取分离工艺纯化方法化学结构分析和生理活性研究的现状为未来研究山药多糖的新提取工艺探讨构效关系作用机制提供参考山药多糖研究进展提取与分离食品与生物技术学报第卷第期王洪新等山药多糖研究进展