邵凤-人体14CAME研究（北京）

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四暗宦
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1 2017 南京国际药代会人体 C-AME 临床研究在创新药研发中的作用和实践邵凤博士南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院 I 期临床研究室 June 17,2017

2 提纲 1 C-ADME/AME 研究概述 2 为什么需要开展人体 C-AME 研究? 3 何时需要开展 C-AME 研究? 4 临床研究方案设计要点?( 案例 )

3 概况 q 美国 : Ø 美国有 80-90% 创新药会开展 C 物料平衡研究 Ø 最早的人体 C- AME 研究可追溯到 1967 年 Ø C-AME 是物料平衡和代谢转化研究的金标准 q 中国 : Ø 年, 向国内学术界 / 工业界推广 :FDA 工业界标准的 C/ 3 H 物料平衡研究 Ø 2012 年开展首项符合工业界标准要求 C/ 3 H -ADME 大鼠的研究 Ø 2013 年月, 江苏省人民医院开展了我们国家首项符合工业界标准要求的 C 物料平衡的注册临床研究 Ø 一直到今天, 国内完成或在研 C 项目数 8-10 项 Ø 国内已完全有能力和条件开展 C-AME 临床研究

4 C-AME/ C-ADME? q C-AME? 用 C 标记药物 ( 给分子装上 GPS), 研究药物在体内吸收分布代谢排泄的过程, 精确评价药物在体内的物料平衡, 代谢转化, 鉴定代谢物的结构信息 q 仪器? Pomalidomide Axitinib 高效液相质谱检测仪固体闪烁计数仪液体闪烁计数仪在线同位素检测仪

5 q 研究内容 3-1 物料平衡研究 : 利用液体闪烁仪测定得到每个受试者各时间间隔排泄物中所含总放射性量, 与每个受试者实际放射性给药量相比, 最终得到每个受试者体内的物质平衡数据及累积排泄曲线物料平衡 (%) 各时间段排泄物总放射性量 = X 100% 实际放射性给药量

6 C-AME/ C-ADME? q 研究内容 3-2 采用高效液相色谱与在线或离线同位素检测仪联用, 获得放射性同位素代谢物谱 => 定量分析血浆中原形药和主要代谢产物占血浆总放射性的百分比 => 定量分析排泄物 ( 尿和粪 ) 中代谢产物占总给药量的百分率 ARC(CPM) Min 放射性同位素代谢物谱

7 Bkg C-AME/ C-ADME? q 研究内容 3-3 利用同位素示踪及质谱技术, 对血浆 ( 大于或接近 10% AUC) 尿液和粪便 (> 5% 给药量 ) 中代谢物进行结构鉴定, 获得原药在人体内的主要代谢途径放射性同位素代谢物谱 XIC of +Q1: to Da from Sample 1 (XC0001T-6C-02) of XC0001T-6C-02.wiff (Turbo Spr... Max. 2.3e7 cps. In te n s ity, c p s In te n s ity, c p s In te In n ste ity n, sc ity p s, c p s 2.2e7 2.0e7 1.8e7 1.6e7 1.4e7 1.2e7 1.0e7 8.0e6 6.0e6 4.0e6 XIC of +Q1: to Da from Sample 1 (XC0001T-6C-02) of XC0001T-6C-02.wiff (Turbo Spr... Max. 2.3e7 cps. 2.0e e7 Time, min +Q1: min from Sample 1 (XC0001T-6C-02) of XC0001T-6C-02.wiff (Turbo Spray) Max. 3.4e6 cps. 2.0e e7 3.4e e e6 1.4e7 2.5e6 1.2e7 1.0e7 2.0e e6 1.5e6 6.0e e6 1.0e e e Time, min Q1: min from Sample 1 (XC0001T-6C-02) of XC0001T-6C-02.wiff (Turbo Spray) Max. 3.4e6 cps. m/z, Da +Q1: to min from Sample 1 (XC0001T-6C-02) of XC0001T-6C-02.wiff (Turbo Spray... Max. 1.5e7 cps e e7 1.0e7 8.0e e e e m/z, Da 41.84

8 C-AME 可达成的目标 q 受试药物 ( 原药 + 代谢物 ) 物料平衡 q 受试药物主要排泄途径 q 原药及总放射性药物的药代动力学性质 q 了解 >10%AUC 的代谢产物 q 确证用于毒性研究的动物种属选择是否正确 q 代谢物的结构鉴定 q 代谢物在排泄和血液循环中的排泄比例

9 提纲 1 C-ADME/AME 研究概述 1 为什么需要开展人体 2 C-AME 研究? 3 何时需要开展 C-AME 研究? 4 临床研究方案设计要点?( 案例 )

10 为什么做 C-AME? q 创新药的研发需要知道 : 多少进入体内? 变成了什么? 排出了多少? Ø 人体内物料平衡 Ø 代谢物安全性评价

11 为什么开展?- 法规和注册需要 q FDA Guidance : Safety Testing of Drug Metabolites Guidance for Industry (2008,2016) q CFDA 指南 : 药物代谢产物安全性试验技术指导原则 (2012) 如果在临床开发过程中发现的代谢产物在实验动物种属中不存在, 或在动物中水平远低于人体水平, 则建议进行进一步的动物试验以确定该代谢产物的潜在毒性

12 q FDA Guidance,2016 FDA 鼓励尽早开展动物和人体代谢种属差异的研究, 尽早发现人体高比例代谢产物, 开展安全性评价, 避免对研发进度的影响

13 q CFDA 指南,2012

14 FDA: 2016 年如何做? 完成 C-AME 研究仅是代谢物安全性评价的第一步

15 提纲 1 C-ADME/AME 研究概述 2 为什么需要开展人体 C-AME 研究? 1 何时需要开展 3 C-AME 研究? 4 临床研究方案设计要点?( 案例 )

16 何时开展? Approach 1: phase I Comments: Low risk for delay Discovery preclinical Phase I PoC Phase II Phase III 1 月长毒 ADME( 鼠, 犬, 猴 ) 代谢和种属差异研究 ( 肝细胞, 微粒体, 单克隆抗体 CYP 酶 ) FIH-SAD, MAD 3/6/9 月长毒原药毒代代谢物结构鉴定代谢物毒代 Human C-AME C-ADME QWBA

17 何时开展? Approach 2: Post-PoC Comments: High risk for delay Discovery preclinical Phase I PoC Phase II Phase III 1 月长毒 3/6/9 月长毒 ADME( 鼠, 犬, 猴 ) 代谢和种属差异研究 ( 肝细胞, 微粒体, 单克隆抗体 CYP 酶 ) 原药毒代 FIH-SAD, MAD C-ADME QWBA Human C-AME 代谢物结构鉴定代谢物毒代

18 何时开展? Approach 3: Post-PoC Comments: Risk between 1&2 Discovery preclinical Phase I PoC Phase II Phase III ADME( 鼠, 犬, 猴 ) 代谢和种属差异研究 ( 肝细胞, 微粒体, 单克隆抗体 CYP 酶 ) 原药毒代代谢物结构鉴定 C-ADME QWBA 1 月长毒代谢物毒代 FIH-SAD, MAD 代谢物特征人体生物样本中代谢物研究评估人体特异性代谢物和高比例代谢物 3/6/9 月长毒 Human C- AME Comments: Low risk for delay

19 何时开展?( 小结 ) preclinical Phase I (SAD,MAD) PoC Phase II Phase III Intensive ADME Human C- AME Approach 1: Low risk for delay General ADME Human C- AME Approach 2 : High risk for delay Human C- AME Intensive ADME Approach 3 : Risk between 1&2

20 提纲 1 C-ADME/AME 研究概述 2 为什么需要开展人体 C-AME 研究? 3 何时需要开展 C-AME 研究? 临床研究方案设计要点?( 案例 )

21 人体 C-AME 临床设计要点 q 受试者 : 病人? 健康人? q 入排标准? q 剂量? q 收集哪些生物样本? q 收集多长时间?

22 q 受试者选择 - 健康人 or 患者 (4~6 例 ) Ø 我们的既往研究 : xx 替尼 1, xx 替尼 3: 健康人 xx 替尼 2, xx 替尼 4: 晚期恶性肿瘤患者 Ø 是否有健康人 phase I 数据? 耐受性数据? 安全窗? Ø 是否长半衰期? Ø 临床前 C-ADME, &QWBA 是否支持选择健康人?

23 q 入排标准 Ø C 辐射的考虑以往曾经接受过大剂量辐射照射者, 或在以后的 1 年内还有接受辐射照射计划者 Ø 药代动力学研究考虑代谢酶的影响? 相互作用? 限制咖啡 (8 杯以上 )? 试验前 30 天或试验期间使用过任何抑制或诱导肝脏对药物代谢的药物 Ø 常规临床研究考虑

24 q 剂量 Ø C: QWBA,~100uCi(~1mSv) Ø 冷药剂量 : 药效剂量 / 临床剂量 (phase III) q 剂型 Ø 粉末 - 混悬液给药

25 q 生物样本 Ø 主要 : 血液, 尿液, 粪便 Ø 其他 : 痰液等其他体液, 如胸水

26 q 样本收集时间 - 采集终点指标 Ø 血液样本采集终点为连续两个时间点血药浓度 < 150 DPM/mL ( 检测限 ) Ø 尿液和粪便的采集终点为总累计排泄量达到 90% 或连续两天的累计排泄量均 < 1% 给药量 Ø 我们的既往研究 : xx 替尼 1:~ 1 周 ; xx 替尼 2: ~3 个月 ( 原药 T 1/2 :~100h) xx 替尼 3,:~2 周 ;xx 替尼 4: ~10 天 ( 原药 T 1/2 :7~8h)

27 案例分析 q [ C] 司美替尼人体内吸收代谢和排泄的研究

28 研究设计 q 单中心开放单剂量的临床试验研究 q 男性健康志愿者 (6 名 ) q 试验剂量 75 mg, 辐射安全剂量 17.07MBq q 样本采集 : 血液, 尿, 粪 D-2 D3 D-28 D-1 D1 D9 D10 筛选期基线期尿粪收集血液采集服药给药研究阶段

29 研究目的 q 原药及 N- 去甲基代谢物和总放射性药物整体药代动力学性质 q 药物物质平衡信息 q 药物生物转化途径 q 评价司美替尼在人体内药代动力学整体特征及安全性

30 入排标准 q 入选 :50-65 岁的男性健康受试者 ; q 入选 : 受试者必须自愿并且签署知情同意书, 同意遵守研究方案的要求 q 入选 : 略 q 排除 : 服药前一年内参加过放射性暴露量 >5 msv 的受试者, 或服药前 5 年内 >10mSv 的受试者 q 排除 :( 略 )

31 样本采集 q 样本采集 : Ø 血样 : 和 240h; Ø 尿样及粪便 : 服药后 0~6 6~12 12~24 24~48 48~72 72~96 96~ ~4 4~ ~ ~216h; 注 : 由于一名受试者在服药后的第一周内无粪便样本, 将排泄样本的采集时间延长至 216h

32 结果 : 药动学特征 1 [ C] 司美替尼的总放射性和药代动力学特征 : 表 1 图 1 p 给药后全血与血浆总放射性浓度比值在 60-70% 之间, 且并未随时间改变而改变, 提示放射性物质与血细胞无显著性结合

33 结果 : 药动学特征 2 血浆中非标记司美替尼及其代谢物 N- 去甲基司美替尼和全血中总放射性强度的药代动力学参数 : 表 2 约 7%

34 结果 : 物料平衡 3 [C] 司美替尼的累积排泄和物质平衡 : 图 2 p 给药后总回收率为 93%, 其中粪便中为 59%, 为主要排泄途径, 尿液中为 33%

35 结果 : 代谢物谱及结构确证 4 血浆中代谢物谱 : 表 3 血浆中 [ C] 司美替尼及其代谢物占血浆总放射性强度的平均百分率 (%) 分析物结构 M/Z 百分率 Selumetinib 原药 % M2 M1 脱乙二醇葡萄糖醛酸化脱质子 N- 去甲基化葡萄糖醛酸化氧化 / 内环化 % 557 图 3 Reconstructed radiochromatography of AUC in pooled human plasma after a single 75-mg oral dose of [ C]-selumetinib in a representative subject. M3 N- 去甲基化葡萄糖醛酸化 619 M4 葡萄糖醛酸化 633 M8 N- 去甲基化 433 M11 N- 去甲基化氧化 457 M15 酰胺基水解羧酸化 398 各占 2-7% M 脱乙二醇 397 <2%

36 结果 : 代谢物谱及结构确证 5 尿液中代谢物谱 : 表 4 尿液中 [ C] 司美替尼及其代谢物占给药剂量的平均百分率 (%) 分析物结构 M/Z 百分率 Selumetinib 原药 459 1% M2 M1 脱乙二醇葡萄糖醛酸化脱质子 N- 去甲基化葡萄糖醛酸化氧化 / 内环化 % 557 图 4 Reconstructed radiochromatography of AUC in pooled human urine after a single 75-mg oral dose of [C]-selumetinib in a representative subject. M3 N- 去甲基化葡萄糖醛酸化 619 M4 葡萄糖醛酸化 633 M7 葡萄糖醛酸化 633 M8 N- 去甲基化 433 M11 N- 去甲基化氧化 457 M 乙二醇部分丢失 397 M15 酰胺基水解羧酸化 398 各占 1-10%

37 结果 : 代谢物谱及结构确证 6 粪便中代谢物谱 : 表 5 粪便中 [ C] 司美替尼及其代谢物占给药剂量的平均百分率 (%) 图 5 Reconstructed radiochromatography of AUC in pooled human feces after a single 75- mg oral dose of [ C]-selumetinib in a representative subject. 分析物结构 M/Z 百分率 Selumetinib 原药 % M 脱乙二醇 397 M8 N- 去甲基化 433 M15 酰胺基水解羧酸化 398 M12 N- 去甲基化脱乙二醇 383 M13 N- 去甲基化脱乙二醇单氧化 399 M9 N- 去甲基化乙二醇部分丢失缀合 515 M10 乙二醇部分丢失脱质子 395 各占 1-9%

38 l 司美替尼在人体内可能的代谢途径 : 结果 : 代谢通路

39 结果 : 安全性特征 q 经研究者评估, 整个试验过程中所报告的不良事件症状轻微, 且与司美替尼无关, 试验结束后均得到解决 q 试验药物在健康男性受试者中的安全性和耐受性良好

40 结论 q 司美替尼主要通过粪便排泄 q 司美替尼在血浆中主要以原形药形式存在 ; 主要代谢物为 M2, 占血浆总放射性的 22% q 司美替尼在体内主要的代谢途径包括 N- 去甲基化直接葡萄糖醛酸化 I 相代谢物的葡萄糖醛酸化氧化等 q 司美替尼在健康男性人群的安全性和耐受性良好

41 C-AME 临床试验成功的关键科学合理 & 伦理规范受试者的权益安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑

42 致谢!!! q 研究顾问 : 江骥教授 ( 北京协和医院 ) q 检测单位 : 南京美新诺医药科技有限公司江苏万略医药科技有限公司 q 江苏省人民医院临床研究团队 : I 期临床研究室 ; 核医学科 ; 肿瘤科 ; 急诊科 q 受试者 : 12 例健康志愿者,13 位肿瘤患者 q 申办方提供的课题

43 谢谢聆听! 邵凤十三五 : 同位素示踪技术临床研究评价技术平台

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