案例 : 患者男,59 岁主诉 : 多关节肿痛 30 年, 乏力 1 月现病史 :30 年前开始出现反复发作性关节红肿热痛, 多累及第一跖趾关节及踝膝腕等多个关节, 多次测血尿酸升高, 诊断痛风一个月前出现乏力来我院检查示 : 血肌酐 =292umol/L; 血尿酸 =545umol/L

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哥凤牢
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1 药物相互作用与临床应用温州医科大学附属第一医院张秀华

2 案例 : 患者男,59 岁主诉 : 多关节肿痛 30 年, 乏力 1 月现病史 :30 年前开始出现反复发作性关节红肿热痛, 多累及第一跖趾关节及踝膝腕等多个关节, 多次测血尿酸升高, 诊断痛风一个月前出现乏力来我院检查示 : 血肌酐 =292umol/L; 血尿酸 =545umol/L; 血红蛋白 =89g/L 既往血压高 5-6 年, 胃病史 10 余年入院诊断 : 痛风痛风性肾病慢性肾功能不全高血压病慢性胃炎 3

3 药物医嘱 : 药物名称给药方法给药时间氨氯地平片 5mg qd po 7-30 碳酸氢钠片 1.5g bid po 7-30 百令胶囊 4# tid po %GS 银杏达莫针 NS 前列地尔针 250ml 25mg 10ml 10ug Ivgtt qd 7-30 IV q12h 7-30 甲泼尼龙片 4mg bid po 8-4 秋水仙碱片 0.5mg bid po 8-4 埃索美拉唑镁片 20mg bid po 8-5 铝碳酸镁片 2# tid po 8-5 克拉霉素片 500mg bid po 8-7 阿莫西林胶囊 1g bid po 8-7 4

4 病情变化 : I. 血三系下降?? II. 肌酶升高?? III. 腹胀?? 肠梗阻 IV. 发热 V. 原因? 5

5 药物相互作用的相关概念 6

6 药物相互作用定义 *: 一种药物在体内受另一种化学物质的影响, 而表现出来的一种变化包括药效学和药代动力学的变化好的坏的多种药物联合应用非常复杂 *: 药物相互作用原理与临床应用指南. Gary H.Wynn, Scott C. Armstrong, et al. 人民军医出版社,2011:P4 7

7 药物相互作用的作用方式 : I. 药剂学相互作用 ( 体外 ) II. 药效学相互作用 III. 药动学相互作用 8

8 药动学相互作用 : 是由一种药物影响另一种药物在体内的运动而产生的一种相互作用 1. 吸收的相互作用 2. 分布的相互作用 3. 代谢的相互作用 4. 排泄的相互作用 9

9 药物代谢又称生物转化, 生成有活性或可排泄无活性化合物的过程中这些相互作用通常是因为改变酶的活性和代谢速率, 从而使药物浓度变化主要集中在肝脏和肠道 1. I 相代谢 2. II 相代谢细胞色素 P450 酶系乙醇脱氢酶单胺氧化酶葡萄糖醛酸化硫酸化甲基化酯酶酰胺酶等 10

10 P450 酶系 : 自然界中存在有 200 多种 P450 酶, 至少有 40 种在人体中被发现有六种酶承担着 P450 酶系 90% 的功能和作用, 即 1A2 3A4 2C9 2C19 2D6 和 2E1 goodman Golman s The Pharmacological Basis of therapeutics 12 版. 11

11 酶的诱导抑制 : Netter's Illustrated Pharmacology, Second Edition 12

12 基因多态性 : 在人体内, 存在一些代谢外源性物质的酶, 当机体受到特殊环境的刺激后, 酶发生变化, 从而导致不同人种具有不同的代谢酶基因的多态性是由等位基因的变化而产生的, 包括较小碱基对的改变错义突变等位基因的缺失或增加弱代谢者 (PMs); 强代谢者 (Ems); 超强代谢者 (UEMs) 13

13 1 P450 酶 2D6 2D6 是一个低容量高亲和力的酶占有 P450 酶系的一小部分却表现出更多的氧化清除能力 2D6 更倾向于在低浓度下代谢的药物, 当药物浓度升高, 代谢作用会转而依靠高容量低亲和力的 3A4 或 1A2 多态性 : 弱代谢者只要服用较低剂量的药物即有效 ; 同时药物会使药物代谢推迟, 引起不良反应 14

14 常见抑制剂 : 氟西汀 : 第一个被发现的在临床上与 P450 酶抑制相关的药物 R 和 S 构型都是 2D6 的底物氟西汀和活性代谢产物 ( 诺氟西汀 ) 均为强效抑制剂 : 与氯米帕明氟奋乃静氟哌啶醇等均有相互作用与硫利达嗪合用, 可以延长 QT 间期, 具有引起尖端扭转型心律失常的潜在危险禁合用帕罗西汀 : 与氟西汀类似 15

15 2 P450 酶 3A4 3A4 是 P450 酶系最重要组成部分, 约占肝脏总 P450 酶系含量的 30%, 占小肠 P450 酶系含量的 70% 3A4 参与内源性和外源性化合物 I 相代谢作用, 包括对作用底物的羟基化去甲基化和脱烷基化作用 - 极性增加多态性 : 已经发现 3A4 存在 50 多种遗传性变异, 但没有显示出与遗传变异有关的代谢活动变化 16

16 常见抑制剂强效抑制剂 : 克拉霉素伊曲康唑酮康唑等中效抑制剂 : 阿瑞匹坦地尔硫卓红霉素氟康唑葡萄柚汁维拉帕米等低效抑制剂 : 西咪替丁等克拉霉素与匹莫齐特 QT 间期延长, 患者死亡伊曲康唑与氯氮平或三环类抗抑郁药联用增加毒性 17

17 常见诱导剂 : 卡马西平 : 最典型 3A 诱导剂, 是 3A4 酶的底物, 还可以诱导自身的代谢在患者最初用卡马西平时, 为了维持血药浓度, 在 4-8 周增加剂量是必需的奥卡西平 : 也可以诱导 3A 酶, 但卡马西平诱导作用比它强 46% 利福平利福布汀阿瑞匹坦 : 先剂量相关抑制剂后为诱导剂其它抗癫痫药 : 苯妥英钠苯巴比妥托吡酯也是诱导剂地塞米松和泼尼松 18

18 3 P450 酶 2C9 2C9 作为 2C 亚族一员, 以肝细胞色素内含物的形式发挥作用 2C9 通过 I 酶参与了 15 的药物代谢多态性 : 已经发现 2C9 具有高多态性, 已经报道了超过 16 种等位基因其中 2C9*2 和 2C9*3 两个非野生型等位基因有重大临床意义 2C9 弱代谢者接受由其代谢, 并且治疗窗窄的药物治疗时, 容易发生毒性反应 19

19 常见相互作用 : 华法林 :S- 华法林主要通过 2C9 代谢, 而 R- 华法林是通过 1A2 和 3A4 代谢任何 2C9 抑制剂和华法林联用时都会大大增加出血的风险口服降糖药 ( 磺酰脲类 ): 主要由 2C9 代谢, 与抑制剂联用, 可增加血药浓度, 导致血糖水平降低苯妥英 : 氟康唑胺碘酮伏立康唑和氟西汀均可抑制 2C9, 提高苯妥英的水平 2C19 诱导剂有 : 银杏利福平圣约翰草 20

20 4 P450 酶 2C19 2C19 发现于十二指肠, 但它主要是在肝脏代谢中发挥作用 2C19 和 2C9 的共同含量约占肝内 P450 总量的 20% 多态性 : 2C19 具有多态性,2C19*2 是弱代谢 (pms) 的最常见表型 ; 2C19*17 是超强代谢 (UEMs) 的常见表型 21

21 常见抑制剂 : 氟伏沙明 : 唯一在 FDA 网站上列出的 2C19 的强效抑制剂它的抑制常数是 0.69uM 即使亚治疗剂量的氟伏沙明也能抑制 2C19 的活性氟西汀奥美拉唑 : 既是底物又是抑制剂, 已证实奥美拉唑能增加 2C19 底物西洛他唑和地西泮的水平埃索美拉唑 : 对 2C19 的抑制作用和奥美拉唑一样强埃索美拉唑和地西泮, 地西泮的 AUC 会增加 81%, 其地西泮的消除半衰期从 43h 增加到 86h 22

22 II 相代谢 : 在 II 相代谢或者结合反应中, 水溶性分子与药物结合后, 一般转化为无活性且易排泄的代谢物已充分研究的 II 相酶的过程 : 1. 葡萄糖醛酸化 2. 硫酸化 3. 甲基化 GST= 谷胱甘肽 -S- 转移酶 ;NAT=N- 乙酰转移酶 ST= 磺基转移酶 ;TPMT= 甲基转移酶 UGT= 尿嘧啶 -5 氯喹醛酸转移酶 goodman Golman s The Pharmacological Basis of therapeutics 12 版. 23

23 葡萄糖醛酸化 : 最丰富的 II 相酶是尿嘧啶 -5 氯喹醛酸转移酶家族 (UGTs) UGTs 与 P450 酶系统相比, 较少产生药物 - 药物抑制性相互作用硫酸化 : 涉及磺酰基从供体底物 3 - 磷酸腺苷 5 - 磷酸硫酸酯 (PAPS) 通过硫转移酶 (SULT) 向受体化合物的转移过程 SULTs 受到一些物质, 如酒柠檬黄茶叶和咖啡等的明显抑制甲基化 : 药物之间的相互作用较少 24

24 转运体 : 转运体对药物之间的相互作用也非常重要, 主要抑制或者诱导特殊的膜结合蛋白 1.ABC 转运体超家族 2.SLC 转运体超家族 goodman Golman s The Pharmacological Basis of therapeutics 12 版. 25

25 ABC 转运体 : 三磷酸腺苷结合盒转运体 (ABC) 家族, 常见的 P- 糖蛋白即为其 B 亚族, 称为 ABCB1 少数的 P- 糖蛋白是内向转运体, 大多数为外向转运体人类 ABC 转运体和 ABC 转运体基因变异与特定的疾病相关, 如囊性纤维化肾上腺脑白质营养不良等 ABC 的各个成员都与肿瘤或抗生素的耐药性相关 26

26 ABCB1 转运体 : 除了转运内源性物质, 发现还在药物相互作用中具有影响药代动力学的作用非底物底物抑制剂诱导剂药物可以是 ABCB1 的底物抑制剂和 ( 或 ) 诱导剂氯氮平氯沙坦氯喹地塞米松氟康唑卡马西平克拉霉素苯巴比妥氟西汀氯喹环孢素哌唑嗪伊曲康唑秋水仙碱地尔硫卓利福平酮康唑环孢素伊曲康唑曲唑酮甲氨蝶呤地高辛酮康唑文拉法辛米氮平他克莫司吩噻嗪类圣约翰草兰索拉唑维拉帕米非洛地平红霉素 27

27 以 ABCB1 和 3A4 为基础的药物相互作用 : 很多药物都是 ABCB1 和 3A4 底物, 同时也是它们的抑制剂或诱导剂当这些双重抑制剂与双重底物类药物合用时, 很容易产生明显的临床药物相互作用双抑制剂和双底物 : 抑制剂红霉素, 底物环孢素 ; 抑制剂维拉帕米, 底物他克莫司双诱导剂和双底物 : 诱导剂圣约翰草, 底物他克莫司 28

28 SLC 转运体 : 溶质载体 (SLC) 转运体家族部分 SLC 家族参与药物转运, 包括 : 质子寡转运蛋白 (SLC15) 有机阴离子转运蛋白 (SLC21, 被称为 SLCO) 有机阳离子阴离子两性离子转运蛋白 (SLC22) 多药和毒素外排挤压转运蛋白 (SLC47) 目前仅有适量文献记录关于体内基于 SLCO 的药物相互作用存在的信息 29

29 如 : 根据体外研究, 所有的他汀类药物都是 SLCO1B1 底物, 增加他汀类药物血浆水平可能增加横纹肌溶解的风险普伐他汀在基底外侧 ( 输入 ) 是一个 SLCO1B1 和其他 SLCO 的底物, 在顶面 ( 输出 ) 是一个 ABCC2 的底物普伐他汀通过 3A4 和 UGT 系统代谢的量很小吉非贝齐抑制输入转运蛋白 SLCO1B1, 当两药合用时, 可将普伐他汀的 AUC 增加 202% 30

30 非酶相互作用例子 - 甲氨蝶呤 : 是叶酸拮抗剂, 是抗代谢类抗肿瘤药同时具有免疫抑制作用常见 ADR: 血液系统 : 骨髓抑制 ( 白细胞减少血小板减少贫血 ) 胃肠道系统 : 黏膜炎胃肠功能紊乱肝脏 : 急性 ( 高剂量 ) 慢性 ( 长期使用 ) 的肝损伤肝纤维化和肝硬化肾脏 : 高剂量后肾衰竭肾小管坏死呼吸系统 : 间质性肺炎间质纤维化肺泡炎等皮肤 : 皮肤反应 ( 皮疹瘙痒等 ) 脱发神经系统 : 脑白质病轻瘫脱髓鞘蛛网膜炎 ( 头痛颈项强直背痛和发热的急性综合征 )( 鞘内 ) 其它 : 致畸致癌等马丁代尔药物大典 37 版 :p713 31

31 药效学的影响 MTX+ 皮质类固醇药物 : 减少靶细胞摄取, 疗效降低, 毒性减低 MTX+ 抗菌药物 : 卡那霉素青霉素 G, 减少靶细胞摄取降低 MTX 疗效 MTX+ 乙醇 : 增加肝脏毒性, 抑制中枢神经导致昏迷 MTX+ 口服抗凝药 : 引起凝血酶原减少, 强化抗凝作用 MTX+ 胺碘酮 : 诱发溃疡性皮肤损伤, 干扰排泄, 毒性增加 MTX+ 肝毒性药物 : 来氟米特硫唑嘌呤柳氮磺吡啶维 A 酸等, 联用肝毒性增加 MTX+ 抗叶酸作用药物 : 乙胺嘧啶氨苯蝶啶等, 毒性增加 32

32 药物吸收分布的影响影响 MTX 胃肠道的吸收 : 口服抗生素包括米诺环素万古霉素制霉菌素等降低 MTX 的肠道吸收血浆蛋白结合部位竞争 : 甲氨蝶呤吸收之后与血清白蛋白部分结合, 由于其结合能被某些药物替代例如水杨酸盐磺胺类药磺酰脲苯妥英, 四环素, 故毒性反应可能会增加降血脂化合物 ( 例如考来烯胺 ) 结合甲氨蝶呤能力大于血清蛋白 33

33 药物排泄的影响青霉素和磺胺类药物降低肾清除率, 毒性增加 NSAIDs 包括阿司匹林和其它水杨酸盐双氯芬酸等降低 MTX 肾排泄 ( 氟比洛芬, 吡罗昔康不影响清除 ), 禁止高剂量 MTX 和 NSAIDs 联合使用丙磺舒能抑制肾排泄使 MTX 浓度增加 2~4 倍肾毒性药物 ( 如顺铂 ), 破坏肾功降低 MTX 排泄, 增强毒性降低茶碱的清除率, 需检测茶碱水平 34

34 临床案例 35

35 案例 1: I. 血三系下降?? II. 肌酶升高?? III. 腹胀?? 肠梗阻 IV. 发热 V. 药物相互作用秋水仙碱 + 克拉霉素 36

36 (1) 秋水仙碱与其它药物的相互作用 : 秋水仙碱是 P- 糖蛋白和 P450 酶 3A4 的底物, 对于肾和肝功能正常的患者, 与 P- 糖蛋白抑制剂和 3A4 抑制剂联用, 秋水仙碱剂量需要调整 ; 肾和肝功能损伤的患者这样的联合应避免导致秋水仙碱的中毒! 马丁代尔药物大典 37 版 :p529 37

37 (2) 秋水仙碱急性过量或中毒 : 最初的毒性体征是恶心呕吐和腹泻 ( 严重的出血性的 ); 伴随血管损伤或麻痹性肠梗阻会导致脱水低血压和休克, 可出现多器官衰竭 : 中枢神经系统毒性 ( 错乱谵妄或昏迷 ) 骨髓抑制肝细胞损害肌肉损伤神经病变呼吸性窘迫心肌抑制和肾损伤死亡原因可能是呼吸抑制心血管性虚脱或各类血细胞减少症后的脓毒血症治疗 : 主要是对症和支持性的, 并注意控制呼吸维持血压和循环以及液体和电解质失衡的校正马丁代尔药物大典 37 版 :p

38 (3) 秋水仙碱与大环内酯类 : 克拉霉素是 P- 糖蛋白和 3A4 的双重抑制剂 FDA 数据 : 与秋水仙碱治疗口服剂量有关的死亡有近半数报道涉及同时使用克拉霉素的患者回顾性研究 : 克拉霉素增加秋水仙碱毒性, 尤其是对有肾损伤的患者, 这两种药物不应同时使用 FDA. Information for healthcare professionals: new safety information for colchicine(issued 30th July,2009)(accessed 10/09/09) Hung IFN, et al. Fatal interaction between clarithromycin and colchicine in patients with renal insufficiency: a retrospective study. Clin Infect Dis 2005;41:

39 40

40 案例 2: 患者, 男性,20 岁因慢性肾功能不全尿毒症期肾性高血压肾性贫血腹膜透析收住入院入院后给予阿罗洛尔片 10mg qd, 贝那普利片 10mg qd, 可乐定 75ug qid 口服对症治疗入院后第一至五天血压维持在 /70-140mmHg 之间第六日因腹透管出口培养提示有金黄色葡萄球菌 ( 利福平敏感 ), 医嘱给予利福平胶囊 0.45g qm 口服 41

41 第八日, 患者测血压 / mmHg, 最高 280/170mmHg, 心率次 /min 立即给予硝苯啶片 10mg,po,st; 并予以硝酸甘油针 20mg,iv-vp ( 后改为乌拉地尔针 50mg,iv-vp) 降压处理第九日, 测血压 / mmHg 停用利福平, 改为万古霉素并调整降压药物为可乐定片 150ug qid, 厄贝沙坦片 0.15g bid, 硝苯地平片 10mg qid 42

42 第十一日, 患者测血压 / mmHg, 最高 202/140mmHg 再次调整降压药物 : 硝普钠针 50mg iv-vp, 厄贝沙坦片 3.0g bid 第十四日, 测血压 /97-112mmHg 第十九日, 血压 /86-105mmHg, 心率 76 次 /min, 患者出院 43

43 患者出现血压突然升高的原因? 腹透的原因患者所用初始降压药 ( 阿罗洛尔厄贝沙坦可乐定 ) 均不被腹膜透析清除! 药物的原因 ( 利福平 ) 44

44 利福平与降压药物的相互作用利福平既是 CYP3A4 底物, 又是 CYP3A4 CYP1A2 CYP2C19 等 P450 同工酶的诱导剂 45

45 利福平与 ARB 氯沙坦 : 利福平可诱导 P- 糖蛋白, 加速氯沙坦在胃肠道外排, 降低氯沙坦的净吸收, 相应降低氯沙坦和 E-3174 的 AUC E-3174 的消除途径目前不清楚, 可能与 UDP 葡萄糖醛酸转移酶有关, 利福平可诱导该酶, 从而加速 E-3174 的清除厄贝沙坦为 CYP2C9 代谢, 利福平亦对其有影响 46

46 利福平与 CCB 尼伐地平 : 服用利福平 6 天后, 口服尼伐地平的 AUC 只有对照组的 5%, 降低其降压疗效 47

47 利福平与阿替洛尔利福平主要通过诱导小肠壁的 P- 糖蛋白, 另外, 也可加速阿替洛尔在胆道的外排转运和肾脏近端小管的排泄与对照组相比, 利福平组的阿替洛尔各点浓度都有一些下降, 其 AUC 是对照组的 81%, 有显著性差异 48

48 案例 3:( 抗凝门诊 ) 患者, 男性,63 岁因阵发性心房纤颤于开始服用华法林 3/4 片 (2.5mg/ 片 ),INR 维持在 2.0 左右 ;5.19 因房颤发作加用胺碘酮片 ( 可达龙 ) 200mg po tid;6.2 复查 INR 7.95, 无出血, 立即停用华法林, 给予维生素 K1 针 :20mg im qd,inr 逐渐下降之后华法林减量为 1/4 片,6.16 复查 INR 2.21, 当日可达龙减量为 200mg qd,6.23 再复查 INR 1.49, 华法林改为 1/2 片 49

49 患者 INR 的变化 50

50 华法林与胺碘酮华法林含两种异构体, S- 华法林主要通过 2C9 代谢, 而 R- 华法林是通过 1A2 和 3A4 代谢胺碘酮是肝酶的抑制剂, 主要通过抑制 2C9 和 1A2 活性, 使 R- 华法林转化为 R-1-S 华法林醇,R,S- 华法林氧化成酚类代谢产物的过程受影响, 尤其是 S- 华法林转化成其主要代谢产物 S-7- 羟基华法林被抑制, 导致血中 S- 华法林浓度增高 ; 另外胺碘酮还可引起 S- 和 R- 华法林清除率降低 51

51 小结药物相互作用有利有弊, 但风险将大于好处治疗窗窄, 安全性小毒性大的药物, 避免合用, 防止不必要风险 ; 必要监测血药浓度和基因监测

52 感谢聆听!

对象方法

对象方法艾永飞赵连友章燕薛玉生赵小燕侯小玲景晓娟高血压血管加压素一氧化氮氨氯地平替米沙坦对象方法统计学处理一般资料及血压各组药物降压效果比较表治疗前后各组血压心率的比较用药时间和剂量对血压达标率的影响表用药时间和剂量对各组血压达标率的影响治疗前后各组血浆含量的变化图治疗前后各组血浆含量的变化治疗前后各组血浆含量的变化图治疗前后各组血浆含量的变化