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1 1080 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2013, 48 (7): 小分子酪氨酸激酶抑制剂的临床药代动力学研究进展 * 丁珏芳, 钟大放 ( 中国科学院上海药物研究所, 上海 ) 摘要 : 酪氨酸激酶对肿瘤的发生和发展起重要作用, 已成为近年来抗肿瘤药物研发的新靶点 本文总结了目前已在中国上市的 8 个小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 的药代动力学 ( 吸收 分布 代谢 排泄 ) 和药物相互作用方面的研究进展 总体上, 这些 TKIs 吸收快速, 体内分布广泛, 血浆蛋白结合率高 ( 大于 90%), 主要由 CYP3A4 参与代谢, 药动学受 CYP3A4 抑制剂或诱导剂显著影响 ( 索拉非尼除外 ), 主要通过粪便排泄, 为外排转运体 P-gp 和 BCRP 的底物 另外, 多个 TKIs 可以抑制多种 CYP450 酶 UGT 酶和转运体 吉非替尼 厄洛替尼 达沙替尼和舒尼替尼可以代谢活化生成反应活性中间体而与生物大分子结合, 可能是化合物产生毒性的原因之一 关键词 : 酪氨酸激酶抑制剂 ; 药代动力学 ; 药物 药物相互作用中图分类号 : R969 文献标识码 : A 文章编号 : (2013) Clinical pharmacokinetics of small molecule tyrosine kinase inhibitors DING Jue-fang, ZHONG Da-fang * (Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai , China) Abstract: Human protein tyrosine kinases play an essential role in carcinogenesis and have been recognized as promising drug targets. By the end of 2012, eight small molecule tyrosine kinase inhibitors (TKIs) have been approved by State Food and Drug Administration of China for cancer treatment. In this paper, the pharmacokinetic characteristics (absorption, distribution, metabolism and excretion) and drug-drug interactions of the approved TKIs are reviewed. Overall, these TKIs reach their peak plasma concentrations relatively fast; are extensively distributed and highly protein bound (>90%); are primarily metabolized by CYP3A4; most are heavily influenced by CYP3A4 inhibitors or inducers except for sorafenib; are mainly excreted with feces and only a minor fraction is eliminated with the urine; and are substrate of the efflux transporters ABCB1 (P-gp) and ABCG2 (BCRP). Additionally, many of the TKIs can inhibit some CYP450 enzymes, UGT enzymes, and transporters. Gefitinib, erlotinib, dasatinib, and sunitinib are metabolized to form reactive metabolites capable of covalently binding to biomolecules. Key words: tyrosine kinase inhibitor; pharmacokinetics; drug-drug interaction 蛋白酪氨酸激酶在启动信号转导中起关键作用, 可以调节多种细胞过程, 其中的许多酶均被发现与 肿瘤的发生 发展过程直接相关 [1] 以蛋白酪氨酸激 酶为靶点的抑制剂已成为近年药物研发与应用的热 收稿日期 : ; 修回日期 : * 通讯作者 Tel / Fax: , dfzhong@mail.shcnc.ac.cn 点 小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 的作用机制是与 ATP 竞争激酶域的 ATP 结合位点, 相对于传统的细胞毒抗癌药具有高选择性 不良反应少的特点, 在慢性粒细胞白血病 (CML) 胃肠间质瘤 (GIST) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 肝细胞癌 (HCC) 肾癌 (RCC) 等多种疾病治疗中显示出较传统药物的优越性 目前已由美国 FDA 批准上市的小分子 TKIs 有伊马替尼

2 丁珏芳等 : 小分子酪氨酸激酶抑制剂的临床药代动力学研究进展 1081 吉非替尼 厄洛替尼 索拉非尼 舒尼替尼 达沙替 尼 尼洛替尼 拉帕替尼 帕唑帕尼 阿西替尼 博 舒替尼 克唑替尼 凡德他尼和 Ruxolitinib 等 ; 截至 2012 年底, 已由我国 SFDA 批准上市的小分子 TKIs 有 8 个, 包括伊马替尼 吉非替尼 厄洛替尼 索拉 非尼 舒尼替尼 达沙替尼 尼洛替尼和自主研发的 埃克替尼 了解药物的吸收 分布 代谢 排泄和药物相互 作用等方面特征, 对于临床安全用药是至关重要的 尤其是癌症患者往往需要同时接受多种药物, 以治 疗病症 并发症和药物治疗引发的毒副反应, 因此潜 在的药物相互作用是很常见的 [2] 目前已有多篇文献 总结了已上市的小分子酪氨酸激酶抑制剂的药动 学 [3 5] [6, 7] [8, 代谢和药物相互作用 9] 本文通过总结 在中国已经上市的小分子 TKIs 的吸收 分布 代谢 排泄和药物相互作用等方面特征, 探讨这些小分子 TKIs 的药代动力学性质及其异同点, 从而更好的认 识影响这些 TKIs 系统暴露的因素, 为临床安全用药 和新型 TKIs 药物的研发提供依据 1 伊马替尼 1.1 药理作用伊马替尼抑制酪氨酸激酶 Bcr-Abl ( 非活性构象 ) PDGFR-α PDGFR-β 和 c-kit, 2001 年 5 月经 FDA 快速审批批准上市, 用于费城染色体阳 性 (Ph + ) CML 患者 2002 年, 伊马替尼又被批准用 于 c-kit + 的 GIST 治疗并获批进口中国 1.2 吸收伊马替尼口服给药后的主要药动学参数见表 1 [10, 11] 单剂量给药后达峰浓度 (C max ) 和血药浓度 时间曲线下面积 (AUC) 的个体间变异分别为 44%~66% 和 31%~51% 伊马替尼口服吸收完全且不受食物或同时服用抗酸药物的影响, 吸收位点目前尚未明确, 然而在一名患有短肠综合征的女性患者体内, 伊马替尼的生物利用度仅有 20%, 说明伊马替尼的吸收在较长的肠段进行 ; 将伊马替尼直肠给药时, 生物利用度约有 40%, 提示伊马替尼可以在直肠吸收 伊马替尼血浆暴露量在 25~1 000 mg 呈剂量比例关系, 每日一次给药达稳态后蓄积比为 1.5~ 3 年龄 (18~70 岁 ) 种族 性别和体重对伊马替尼的药动学无显著影响, 在 GIST 患者和 CML 患者体内药动学相似 1.3 分布伊马替尼的表观分布容积 (V d /F) 和血浆蛋白结合率 (PPB) 见表 1, 主要是与白蛋白和 α1- 酸性糖蛋白结合, α1- 酸性糖蛋白的浓度水平可以显著影响伊马替尼的暴露量 [12] 伊马替尼难以透过血脑屏障 伊马替尼显示主动转运进入白细胞, 推测可能是摄取转运体 OCT1 起作用 1.4 代谢伊马替尼主要通过 CYP450 酶代谢清除, 主要为 CYP3A4 和 CYP3A5, 其次有 CYP1A2 2D6 2C9 2C19 CYP1A1 CYP1B1 和 FMO3 [10, 13] 伊马替尼口服给药后在人体循环系统中的主要形式是原形, 主要代谢产物是 N- 去甲基代谢物, 主要由 表 1 已在中国上市的小分子酪氨酸激酶抑制剂的药代动力学性质 参数伊马替尼尼洛替尼达沙替尼吉非替尼厄洛替尼索拉非尼舒尼替尼埃克替尼 t max /h 1~ ~3 3~5 1.4~ ~4 t 1/2 /h ~ ~36 25~ PPB /% V d/f /L ~ F /% 98 20~43 吸收良好 低于 50 吸收良好吸收良好 达稳态蓄积比 1.5~3 3.8 无显著蓄积 2~ ~6.4 3~4.5 未报道 排泄 /% 粪 67%, 尿 13% 原形排泄 /% 粪 25%, 尿 5% 粪 93.5%, 尿 4.4% 粪 85%, 尿 4% 粪 69% 粪 19%, 尿 0.1% 粪 86.3%, 尿 3.4% 粪 83%, 尿 8.1% 粪 12.1% 粪 1%, 尿 0.3% 主要代谢酶 CYP3A4 3A5 CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 3A5 转运体底物 P-gp BCRP OATP1A2 OATP1B3 OCT1 OCTN2 酶抑制 CYP2C9 2D6 3A4/5 CYP3A4/5 2C8 粪 77%, 尿 19% 粪 61%, 尿 16% 粪 50% 粪 13.6%, CYP3A4 UGT1A9 尿 6.4% 粪 74.7%, 尿 4.8% 18.6% CYP3A4 CYP3A4 2C19 P-gp BCRP P-gp BCRP P-gp BCRP P-gp BCRP P-gp BCRP P-gp BCRP 未报道 2C9 2C19 2D6 UGT1A1 CYP3A4 CYP2D6 CYP3A4 3A5 CYP2B6 2C8 2C19 2D6 3A4 UGT1A1 UGT1A9 无显著抑制 CYP3A4 2C9 转运体抑制 P-gp BCRP P-gp BCRP OCT1 无显著抑制 P-gp BCRP P-gp BCRP 无显著抑制 P-gp BCRP 未报道 活性代谢物 N- 去甲基无哌嗪环 N- 去烷基 O- 去甲基 O- 去甲基吡啶 N- 氧化 N- 去乙基未报道

3 1082 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2013, 48 (7): CYP3A4 催化生成, 它在体外的药理活性与原形药物相似, AUC 约为原形药物的 15% 伊马替尼在人体内的主要代谢途径见图 1 [10] 图 1 伊马替尼在人体内的主要代谢途径 1.5 排泄伊马替尼口服给药后的总排泄量和原形药物排泄量见表 1 N- 去甲基代谢物的排泄量为 13% ( 粪中 11%, 尿中 2%) [10] 1.6 药物相互作用伊马替尼主要由 CYP3A4 代谢, 与 CYP3A4 的强抑制剂酮康唑或强诱导剂利福平共 同给药时, 可引起伊马替尼血浆浓度的显著升高或 降低 ( 表 2) [14, 15] 伊马替尼是 CYP2C9 CYP2D6 和 CYP3A4/5 的竞争性抑制剂, 其 K i 值分别为 和 8 µmol L 1 伊马替尼与 CYP3A4/5 CYP2D6 或 CYP2C9 的底物同时给药时, 可能引起这些底物血浆 浓度的显著升高 ( 表 2) [16] 伊马替尼是外排转运体 [17] P-gp 和 BCRP 的底物和抑制剂 [18], 也是多个溶液 载体蛋白 (OATP1A2, OATP1B3 OCT1 和 OCTN2) 的底物 [19] 2 尼洛替尼 2.1 药理作用尼洛替尼为第二代 Bcr-Abl 酪氨酸 激酶抑制剂, 能够抑制 Bcr-Abl ( 亲和力是伊马替尼 表 2 已在中国上市的小分子酪氨酸激酶抑制剂与主要代谢酶抑制剂 诱导剂 底物和抗酸药物的临床药物 药物相互作用 酮 康唑和伊曲康唑为 CYP3A 的强抑制剂 ; 利福平为 CYP3A 的强诱导剂 ; 辛伐他汀和咪达唑仑为 CYP3A4 的底物 ; 美托洛尔为 CYP2D6 的底物 ; SN-38 为 UGT1A1 的底物 激酶抑制剂 酶抑制剂 酶诱导剂 酶底物 抗酸药物 激酶抑制剂药动学改变 酶底物药动学变化 伊马替尼 酮康唑 [14] 40% AUC, 26% C max 利福平 [15] 68%~74% AUC, 54% C max 辛伐他汀 2 倍 AUC, 3.5 倍 C max [16] 美托洛尔 尼洛替尼酮康唑 3 倍 AUC, 1.8 倍 C max [22] 利福平 80% AUC, 64% C max [22] 咪达唑仑 埃索美拉唑 34% AUC, 27% C max [25] 达沙替尼酮康唑 5 倍 AUC, 4 倍 C max 利福平 82% AUC, 81% C max 23% AUC 30% AUC 辛伐他汀 20% AUC, 37% C max [31] 氢氧化铝 / 镁 法莫替丁 奥美拉唑 55% AUC 61% AUC, 63% C max 43% AUC, 42% C max 吉非替尼伊曲康唑 78% AUC [39] 利福平 83% AUC, 65% C max [39] 美托洛尔 35% AUC [39] 厄洛替尼酮康唑 2/3 AUC [45] 利福平 吸烟 奥美拉唑 雷尼替丁 2/3~4/5 AUC 65% AUC, 2 倍 ~3 倍 C max 46% AUC, 61% C max 33% AUC, 54% C max [48] 索拉非尼酮康唑无显著变化 利福平 无显著变化 舒尼替尼酮康唑 51% AUC 利福平 SN-38 67%-120% AUC [49] 46% AUC

4 丁珏芳等 : 小分子酪氨酸激酶抑制剂的临床药代动力学研究进展 1083 的 20 倍 ) c-kit 和 PDGFR 2007 年 10 月经 FDA 批准上市, 2009 年在中国上市, 主要用于治疗对于先前的治疗 ( 包括伊马替尼 ) 产生耐药或不能耐受的慢性期或加速期的成年 CML 患者 2.2 吸收尼洛替尼口服给药后的主要药动学参数见表 1 [20] 单次口服给药后血浆暴露量在 50~400 mg 呈剂量相关性, 高于 400 mg 时血清暴露的增加低于剂量正比例 每日给药两次 8 天后达稳态, AUC 的蓄积比为 3.8 尼洛替尼 AUC 个体间变异为 32%~64%, C max 个体间变异为 34%~72% 中 高脂餐后服用尼洛替尼生物利用度显著增加 2.3 分布尼洛替尼的 V d /F 和 PPB 见表 1, 主要与白蛋白和 α1- 酸性糖蛋白结合 2.4 代谢尼洛替尼的代谢主要由 CYP3A4 催化, 其次为 CYP2C8 尼洛替尼在人体内的主要代谢途径见图 2 原形占总系统暴露量的 75% 以上 甲基咪唑环上甲基羟基化代谢物和进一步羧酸化代谢物是循环系统中主要的代谢物, 分别占总系统暴露量的 4.7% 和 6.1%, 主要代谢物 ( 羧酸化代谢物 ) 无活性 图 2 尼洛替尼在人体内的主要代谢途径 2.5 排泄尼洛替尼口服给药后的后总排泄量和原形药物排泄量见表 1 [21] 2.6 药物相互作用尼洛替尼主要由 CYP3A4 催化代谢, 同时服用 CYP3A4 的强抑制剂酮康唑或强诱导剂利福平, 可引起尼洛替尼血浆浓度的显著升高或降低 ( 表 2) [22] 考虑到大约 30% 的尼洛替尼被代谢, 这种变化大于期待值, 可能是因为酮康唑和利福平对 CYP3A4 和 P-gp 的加合作用 尼洛替尼是 CYP3A4/5 (K i = 0.45 µmol L 1 ) CYP2C8 (K i = 0.24 µmol L 1 ) CYP2C9 (K i = 0.13 µmol L 1 ) 和 UGT1A1 (K i = 0.19 µmol L 1 ) 的强竞争性抑制剂, 也是 CYP2C19 (K i = 3.8 µmol L 1 ) 和 CYP2D6 (K i = 1.5 µmol L 1 ) 的中等抑制剂, 同时给药时可能会增加这些代谢酶底物的血药浓度 ( 表 2) UGT1A1 的抑制与给药后胆 红素水平的升高有关 ( 尤其是 UGT1A1*28 纯合子的患者 ) 体外研究也发现尼洛替尼可能诱导 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP3A4 CYP1A1 和 CYP1A2, 因此可能降低这些酶底物的血药浓度 尼洛替尼对 CYP2C8 CYP2C9 和 CYP3A4 既有抑制作用, 也有诱导作用, 需要研究尼洛替尼多次给药后对这些酶底物的药动学影响 尼洛替尼被发现是外排转运体 P-gp 和 BCRP 以及摄入转运体 OCT1 的抑制剂 [23], 同时也被发现是 P-gp 和 BCRP 的底物 [24], 推测尼洛替尼也有可能是 OCT1 的底物而竞争性抑制 OCT1 然而, 转运体对尼洛替尼的影响较小, 可能是因为尼洛替尼的疏水性比伊马替尼强, 细胞通透性增加, 转运体对尼洛替尼的作用被它的高被动扩散速率所掩盖 质子泵抑制剂的使用可以导致胃内 ph 值升高, 可能影响尼洛替尼的药动学, 但被认为不会显著影响尼洛替尼的临床表现 ( 表 2) [25] 3 达沙替尼 3.1 药理作用达沙替尼也是第二代 Bcr-Abl 酪氨酸激酶抑制剂, 在纳摩尔浓度抑制 Bcr-Abl ( 亲和力是伊马替尼的 325 倍 ) SRC 家族 c-kit EPHA2 和 PDGFR-β 等多种酪氨酸激酶 2006 年 6 月经 FDA 批准上市, 2011 年在中国上市, 治疗对伊马替尼等一线药物方案耐药或不能耐受的各期 CML 患者以及 Ph + ALL 患者 3.2 吸收达沙替尼口服给药后主要药动学参数见表 1 [26, 27] 达沙替尼在 15~240 mg/ 天的剂量下呈线性动力学 剂量依赖和线性消除 [28] 100 mg 每日两次给药多次后, C max 和 AUC 0 12 h 的个体间变异分别为 96% 和 79% 多次给药后无显著蓄积 食物对达沙替尼的药动学无显著影响 3.3 分布达沙替尼的 V d /F 和 PPB 见表 1, 主要与白蛋白结合 血脑屏障通透率低 3.4 代谢达沙替尼在人体内经历广泛的 I 相和 II 相代谢 [26], 主要代谢途径见图 3 三名慢性期 CML 患者单次口服 180 mg 达沙替尼后, 血浆中主要以原形形式存在, 循环系统中主要的代谢物有 M20 ( 苯环对位羟基化代谢物 ) M24 ( 苯环甲基羟基化代谢物 ) M6 ( 羟乙基羧酸化代谢物 ) M5 ( 哌嗪环 N- 氧化 ) 和 M4 ( 哌嗪环 N- 去烷基化 ), 系统暴露量分别占原形的 45% 25% 10% 5% 和 5% 这些主要代谢物有一定药理活性, 其中 M4 活性与原形相似, M5 和 M20 的活性小于原形的 1/10, M6 和 M24 的活性小于原形的 1/50, 表明在人体内起主要药理学作用的是达沙

5 1084 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2013, 48 (7): 替尼原形 参与达沙替尼代谢的主要酶为 CYP3A4, 其次有 FMO3 和 UGT 酶, 另外体外研究发现其他多种酶如 CYP1A1 1B1 和 3A5 也参与达沙替尼的代谢 [29] M4 M20 和 M24 主要由 CYP3A4 代谢生成, M5 主要由 FMO3 代谢生成, M6 主要由未知的包浆氧化还原酶代谢 达沙替尼经 CYP3A4 催化生成两个可与生物大分子共价结合的反应活性中间体 [30] CYP3A4 催化的达沙替尼氧化代谢可以直接产生甲基亚胺, 由 CYP3A4 催化的对位羟基化代谢物也可以被氧化生成醌亚胺 醌亚胺的生成无法通过对位的氟取代或氯取代而被阻断 吉非替尼和厄洛替尼也产生相似的反应活性中间体 [6] 当对位有除了氢原子以外的取代基时, 环氧化合物被假设作为氧化脱卤素的中间体 这些反应活性中间体可进一步与谷胱甘肽或体内的生物大分子产生共价结合, 从而引发特异质反应, 可能是化合物产生毒性的原因 图 3 达沙替尼在人体内的主要代谢途径 3.5 排泄达沙替尼口服给药后的总排泄量和原形药物排泄量见表 1 [26], 表明达沙替尼主要以代谢物的形式从粪中排出 尿中主要的代谢物为 M5 ( 占给药剂量的 1.4%), 其余代谢物在尿中的排泄量均小于 1% 粪中主要的代谢物有 M20 ( 占给药剂量的 31.2%) 和 M6 ( 占给药剂量的 8.9%) 在肝损伤患者体内药动学研究发现肝损伤对达沙替尼的药动学无显著影响 3.6 药物相互作用达沙替尼主要由 CYP3A4 催化代谢 达沙替尼与 CYP3A4 的强抑制剂酮康唑或强诱导剂利福平同时给药, 能引起达沙替尼血浆浓度的显著升高或降低 ( 表 2) [31] 达沙替尼对 CYP3A4 的抑制 K i (6 µmol L 1 ) 呈时间依赖 达沙替尼与 CYP3A4 的底物同时给药时, 可升高 CYP3A4 底物的血浆暴露 ( 表 2) 在临床相关浓度下, 达沙替尼不抑制 CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 或 2E1 达沙替尼不是人 CYP 酶的诱导剂 达沙替尼被报道是 P-gp 和 BCRP 的底物, 但不是这两种转运体的强抑制剂 [32] 达沙替尼的摄取没有表现出 OCT1 或 OCT3 的转运 [33] 非临床资料证实达沙替尼的溶解度具有 ph 依赖性 与抗酸药 H2 拮抗剂或质子泵抑制剂同时给药可能降低达沙替尼的暴露量 ( 表 2) 4 吉非替尼 4.1 药理作用吉非替尼是选择性的 EGFR 抑制剂 (IC 50 = 33 nmol L 1 ), 该酶通常表达于上皮来源的实体瘤, 与多种肿瘤的存活和增殖有关, 包括 NSCLC 2003 年 5 月吉非替尼经 FDA 批准上市, 2004 年在中国上市, 用于治疗既往化学治疗 ( 铂剂和多西紫杉醇 ) 失败的局部晚期或转移性 NSCLC 4.2 吸收吉非替尼口服给药后的主要药动学参数见表 1 [34] 每天给药 1 次出现 2~8 倍蓄积, 经 7~10 天给药后达到稳态 24 名患者单剂量口服吉非替尼后 C max 个体间变异高达 15 倍 在 50~500 mg 剂量下, AUC 和 C max 随剂量增长而增长, 其中 250 mg 内与剂量呈倍数增长 进食下 AUC 和 C max 增加 ( 分别 32% 和 37%), 但没有临床意义 4.3 分布吉非替尼的 V d /F 和 PPB 见表 1, 主要与白蛋白及 αl- 酸性糖蛋白结合 吉非替尼不能透过血脑屏障, 原因可能是外排转运体 P-gp 和 BCRP 的外排作用 4.4 代谢吉非替尼在体内经历广泛代谢, 主要由 CYP3A4 催化代谢, 其次有 CYP2D6 CYP3A5 和 CYP1A1 [35 37] 主要的代谢途径包括吗啉环开环和逐步氧化断裂 O- 去烷基和氧化脱氟形成羟基苯胺 ( 图 4) 人血浆中分离到的主要代谢物是 O- 去甲基代谢物, 它对 EGFR 的抑制作用为吉非替尼 1/14, 因此对吉非替尼的临床活性无明显作用 吉非替尼的对位羟基苯胺代谢物可在 CYP450 酶介导下生成反应活性的醌亚胺中间体 [38] 在肺微粒体体外实验中, 吉非替尼可以被活化生成亲电中间体与标记的生物大分子进行共价结合 这种生物活化在肝中主要由 CYP3A4 催化, 在肺中主要由 CYP1A1 催化, CYP1A1 在吸烟患者中被诱导, 吉非替尼反应活性代谢物的生成在吸烟者的肺微粒体中比非吸烟者的肺微粒体中高 12 倍 在临床试验中, 吉非替尼被发现具有肝毒性和肺毒性 ( 如间质性肺病, 发生率在日本以外约为 0.3%, 在日本约为 2%), 因为间质性肺病暂停使用吉非替尼的病人, 再次服用该药物后, 可能更快引发间质性肺病的发生, 且比第一次更严重 这种现象说明非毒性可能涉及到免疫系统的作用, 而非直接的药物毒性 所有吉非替尼引发间质性肺病引起的死亡报道均发生在当时或之前吸烟者患者中, 伴有肺纤维化的患者死亡率较高 这些现象都表明生物活化代谢物的生

6 丁珏芳等 : 小分子酪氨酸激酶抑制剂的临床药代动力学研究进展 1085 性 O- 去甲基代谢物的 C max 仅为原形的 5% CYP3A4 是催化生成醌亚胺反应活性中间体的主要酶 [44], 反应活性代谢物的生成可能是厄洛替尼产生肾毒性的原因 图 4 吉非替尼在人体内的主要代谢途径 成可能是吉非替尼产生肝毒性和肺毒性的原因 4.5 排泄吉非替尼口服给药后的总排泄量和原形排泄量见表 药物相互作用吉非替尼主要通过 CYP3A4 代谢 吉非替尼与 CYP3A4 的强抑制剂伊曲康唑或强诱导剂利福平同时给药, 可引起吉非替尼血浆浓度的显著升高或降低 ( 表 2) [39] 体外研究显示吉非替尼是 CYP2D6 的弱抑制剂, 但并不显著影响 CYP2D6 底物的药动学 ( 表 2) [39] 研究表明吉非替尼很少有酶诱导作用 在临床相关浓度下, 吉非替尼是 BCRP 的底物, 另外也被认为可能是 P-gp 的底物 [40] 吉非替尼在临床相关浓度下是 BCRP 和 P-gp 的抑制剂 [41] 在健康志愿者中进行临床研究, 表明与能明显持续升高胃 ph 5 的药物合用, 可使吉非替尼的平均 AUC 降低 47%, 这可能降低吉非替尼疗效 5 厄洛替尼 5.1 药理作用厄洛替尼是一种可逆的 EGFR 强抑制剂 (IC 50 = 2 nmol L 1 ), 2005 年经 FDA 批准上市, 2006 年在中国上市, 用于治疗先前化疗方案失败的局部晚期或转移性 NSCLC, 以及与吉西他滨合用作为治疗晚期胰腺癌的一线药物 5.2 吸收厄洛替尼口服给药后的主要药动学参数见表 1 [42, 43] 与食物共同服用可使厄洛替尼吸收完全 多次给药后经 7~8 天达到稳态, 蓄积比约为 2 倍 个体间变异约为 60% 患者的年龄 体重 性别与药物的清除速率无显著关系 厄洛替尼与吉西他滨共同给药时两者的药动学没有相互影响 吸烟可显著影响厄洛替尼的药动学 ( 表 2), 可能的原因是吸烟对 CYP1A1 和 CYP1A2 的诱导 5.3 分布厄洛替尼的 V d /F 和 PPB 见表 1, 主要与血清白蛋白和 α1- 酸性糖蛋白结合 厄洛替尼在中枢系统中的浓度水平约为血浆浓度的 7% 5.4 代谢厄洛替尼在人体内经历广泛的 I 相和 II 相代谢, 检测到的主要代谢途径如图 5 所示 [42] 参与代谢的主要为 CYP3A4 和 CYP3A5, 其次有 CYP1A2 CYP1A1 和 CYP1B1 血浆中主要以原形形式存在, 活 图 5 厄洛替尼在人体内的主要代谢途径 5.5 排泄厄洛替尼口服给药后的总排泄量和原形药物排泄量见表 1 主要代谢物 M11 (O- 去烷基后进一步羧酸化代谢物 ) 和 M6 ( 乙炔基羧酸化代谢物 ) 的排泄分别占给药剂量的 29.4% ( 尿中 2.2%, 粪中 27.2%) 21.0% ( 尿中 0.4%, 粪中 20.6%) [42] 5.6 药物相互作用厄洛替尼主要由 CYP3A4 参与代谢 同时使用 CYP3A4 强抑制剂酮康唑或强诱导剂利福平时, 可引起厄洛替尼血浆浓度的显著升高或降低 ( 表 2) [45] 厄洛替尼以时间和浓度依赖的形式抑制 CYP3A4 和 CYP3A5, 苯胺是生成这种酶抑制作用的基团 在人肝微粒体中, 抑制 CYP3A4 的动力学常数为 k inact = 0.10 min 1 和 K i = 9 µmol L 1 标准治疗剂量 ( 每日口服 150 mg) 下厄洛替尼的 C max 为 6~8 µmol L 1, 意味着厄洛替尼的体内浓度能达到对 CYP3A4 的抑制作用 厄洛替尼是 P-gp 和 BCRP 的底物和抑制剂 [46], 与 H2 受体拮抗剂或质子泵抑制剂同时给药可降低厄洛替尼的暴露量 ( 表 2) 6 索拉非尼 6.1 药理作用索拉非尼为多靶点的激酶抑制剂, 在纳摩尔浓度下抑制丝氨酸 / 苏氨酸激酶 Raf-1 和 B- Raf 以及酪氨酸激酶 VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 PDGFR-β FLT-3 c-kit 和 RET 2005 年 12 月经 FDA 批准上市, 2006 年在中国上市, 用于治疗晚期 RCC 和 HCC 6.2 吸收索拉非尼口服给药后的主要药动学参数见表 1 每日给药剂量大于 400 mg 每日 2 次时, 因溶解度问题导致索拉非尼和活性吡啶 N- 氧化代谢物的 C max 和 AUC 并不随剂量而线性增长 [47] 200~600 mg 每日两次给药后, 7 天达稳态, 达稳态后 C max 和 AUC 的蓄积比分别为 2.6~6.2 倍和 2.5~6.4 倍 索拉非尼

7 1086 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2013, 48 (7): 经历肝肠循环, 重吸收比例约为 50% 食物可一定程度上降低索拉非尼的生物利用度 患者的年龄 体重和性别对索拉非尼的药动学无显著影响 6.3 分布索拉非尼的 V d /F 和 PPB 见表 代谢索拉非尼主要在肝脏中代谢, 主要代谢途径为由 CYP3A4 催化的吡啶 N- 氧化和由 UGT1A9 催化的 II 相代谢 [48] ( 图 6) 大约 5% 的剂量经历氧化代谢 血浆中索拉非尼原形的稳态暴露量占总暴露量的 70%~85% 血浆中的主要代谢物为 N- 氧化代谢物 (M2), 约占总暴露量的 17% 其他代谢物的浓度很小 N- 氧化代谢物 (M2) 在体外表现出与原形相似的活性, 因此对药物的药理活性起一定的作用 图 6 索拉非尼在人体内的主要代谢途径 6.5 排泄索拉非尼口服给药后的总排泄量和原形排泄量见表 1 [48] 索拉非尼原形及其 N- 氧化物 M2 均主要从粪中排泄, 在尿中检测不到 葡萄糖醛酸结合物主要由尿中排泄 6.6 药物相互作用索拉非尼主要由 CYP3A4 催化代谢, 但只有约 5% 的剂量经历氧化代谢, 因此 CYP3A4 的抑制剂或诱导剂对索拉非尼药动学无显著影响 ( 表 2) [48] 约 15%~20% 剂量的索拉非尼由 UGT1A9 催化进行 II 相代谢, 因此 UGT1A9 的抑制剂或诱导剂 ( 奥美拉唑 吸烟等 ) 可能会改变索拉非尼的药动学 索拉非尼竞争性抑制 CYP2B6 (K i = 6 µmol L 1 ) CYP2C8 (K i = 1 µmol L 1 ) CYP2C19 (K i = 17 µmol L 1 ) CYP2D6 (K i = 22 µmol L 1 ) 和 CYP3A4 (K i = 29 µmol L 1 ), 然而在临床药物相互作用试验中并未显示出显著的作用 体外实验发现索拉非尼对 II 相代谢酶 UGT1A9 (K i = 2 µmol L 1 ) 和 UGT1A1 (K i = 1 µmol L 1 ) 也有抑制作用, 且确实能引发临床的药物相互作用 ( 表 2) [49] 索拉非尼是 P-gp 和 BCRP 的底物 [50], 不是溶质转运体 OATP1A2 OATP1B2 OATP1B3 OCT1 OAT2 OAT3 OCTN1 或 OCTN2 的底物 7 舒尼替尼 7.1 药理作用舒尼替尼是多靶点的酪氨酸激酶抑制剂, 可抑制所有 PDGFR VEGFR 和 c-kit 2006 年 1 月经 FDA 批准上市, 2007 年在中国上市, 用于治 疗 RCC 和伊马替尼耐药的 GIST 7.2 吸收舒尼替尼口服给药后的主要药动学参数 见表 1 [51] 多次给药后舒尼替尼的蓄积比分别为 3~ 4.5 倍, 达稳态时间为 10~14 天 舒尼替尼药动学的 个体间变异约为 40% [52] 进食不影响舒尼替尼的系统 暴露量 7.3 分布舒尼替尼的 V d /F 和 PPB 见表 代谢舒尼替尼在大鼠 猴和人体内主要代谢 途径如图 7 所示 [51] 人血浆和尿中只能检测到原形和 活性代谢物 M1 (N- 单去乙基代谢物 ), M1 的系统暴露 量为原形的 56% ( 以 AUC 0 计算 ) 人粪中检测到原 形 M1 M2D ( 二氢吲哚酮基团上羟基化 ) 和一个未 知代谢物 舒尼替尼的环外双键 (Z- 异构体 ) 在光照 条件下能转化为 E- 异构体, 因此样品保存和处理过 [53] 程都需避光 作者实验室的研究证明, 舒尼替尼含 有的 5- 氟吲哚酮基团可以在 CYP 酶催化下氧化脱氟 后生成醌亚胺反应活性中间体, 可以与谷胱甘肽产 生共价结合, 推测这种中间体的生成可能与其肝毒 性产生相关 图 7 舒尼替尼在大鼠 猴和人体内的主要代谢途径 7.5 排泄舒尼替尼口服给药后的总排泄量和原形 排泄量见表 1 尿中主要为活性代谢物 M1 (6.9%) 和原形, 粪中主要为活性代谢物 M1 (25%) 原形 羟基化代谢物 M2D (3.7%) 和未确定结构代谢物 (5.8%) [51] 7.6 药物相互作用舒尼替尼的主要代谢酶为 CYP3A4, 与 CYP3A4 的强抑制剂酮康唑或强诱导剂 利福平共同给药, 可使舒尼替尼的暴露量显著升高 或降低 ( 表 2) 舒尼替尼是 P-gp 和 BCRP 的底物和 抑制剂 [54] 8 埃克替尼 8.1 药理作用埃克替尼是一种选择性 EGFR 抑制 剂 (IC 50 = 5 nmol L 1, 对野生型和突变型均有明显抑 制作用 ), 是我国第一个具有自主知识产权的小分子 靶向抗癌新药, 2011 年在中国上市, 用于治疗既往接

8 丁珏芳等 : 小分子酪氨酸激酶抑制剂的临床药代动力学研究进展 1087 受过至少一个化疗方案 ( 主要为铂类 ) 失败后的局部晚期或转移性 NSCLC 8.2 吸收埃克替尼口服给药后的主要药动学参数见表 1, 达稳态后蓄积比为 2.33~2.63 [55] 健康志愿者和癌症患者没有显著区别 中 高脂食物可显著增加其吸收 8.3 分布埃克替尼的 V d /F 和 PPB 见表 代谢埃克替尼在人体主要经肝脏代谢, 存在 29 种代谢产物, 其中 19 种 I 相代谢物, 10 种 II 相代谢物, 在人体内的主要代谢途径如图 8 所示 [56] 图 8 埃克替尼在人体内的主要代谢途径 8.5 排泄埃克替尼口服给药后的总排泄量和原形排泄量见表 药物相互作用目前埃克替尼药物相互作用研究未见报道 体外试验表明, 埃克替尼主要通过 CYP2C19 和 CYP3A4 代谢, 因此, 在与 CYP2C19 或 CYP3A4 的抑制剂或诱导剂合用时应注意潜在的药物相互作用 在不同 CYP2C19 基因型的健康受试者体内的药动学研究表明, CYP2C19 的基因型能显著影响埃克替尼的药动学 [57] 体外实验表明, 埃克替尼对 CYP2C9 和 CYP3A4 有显著的抑制作用, 与 CYP2C9 和 CYP3A4 的底物合用时应注意潜在的药物相互作用 未发现对大鼠肝 P450 酶有明显诱导作用 9 总结上述 TKIs 的理化性质较类似 伊马替尼 尼洛替尼 达沙替尼 吉非替尼 厄洛替尼 索拉非尼 舒尼替尼和埃克替尼使用 ACD lab 软件预测得到的 log P 值分别为 和 2.58, 说明这些化合物的亲脂性都相对较强 都含有多个芳香环, 分子量在 391.4~529.5 amu 之间 这些 TKIs 的药代动力学性质总结见表 1 上述 TKIs 的吸收均较快速, 血浆蛋白结合率均大于 90%, 表观分布容积均较大, 表明在体内分布广泛 上述 TKIs 主要的催化酶均为 CYP3A4 CYP3A4 是人肝脏中含量最多的酶 ( 占肝脏中酶含量的 30%~ 40%), 并且对 50% 药物的氧化代谢有重要贡献 CYP3A4 既可以被诱导, 也可以被抑制, 因此常常会引发药物相互作用 核受体 PXR 是近年来发现的 CYP3A4 转录调节因子 许多药物和环境化学物质可以通过 PXR 调节 CYP3A4 的转录, 从而影响多种作为 CYP3A4 底物的药物的代谢, 引起药物相互作用 人体内 CYP3A4 的表达水平有很大的差异, 常见 5 倍至 10 倍的差异 CYP3A4 表达水平的差异可能是引起 TKIs 药物个体间变异大的原因 由于 TKIs 的安全指数窄, 人们非常关注其他药物引起 TKIs 的药动学变化 除索拉非尼以外, 上述所有的 TKIs 的药动学均受 CYP3A4 的抑制剂或诱导剂显著影响 不过这种抑制和诱导作用也可能部分由同时对外排转运体 P-gp 的抑制或诱导作用产生, 需要用对 CYP3A4 和 P-gp 有特异性作用的化合物来进一步说明 比如在尼洛替尼的例子中, 尼洛替尼仅有 30% 被 CYP3A4 代谢, 但与 CYP3A4 的抑制剂酮康唑共同给药时尼洛替尼的 AUC 增大 3 倍, 与 CYP3A4 的诱导剂利福平共同给药时尼洛替尼的 AUC 降低 80% 单独对 CYP3A4 的抑制或诱导不应当产生如此显著的作用 除埃克替尼未被研究以外, 上述的 TKIs 均为外排转运体 P-gp 和 BCRP 的底物 由于这些 TKIs 的作用位点都在细胞内的靶点激酶域, 必须有达到一定浓度的抑制剂进入肿瘤细胞才能起到药效 所以转运体对抑制剂的作用对药效的发挥起到重要的作用 转运体不仅与药物在肿瘤中的暴露水平相关, 也与药物在组织中的暴露相关 大多数的 TKIs 无法进入脑内, 因此可能不适于脑肿瘤或发生脑转移的肿瘤的治疗 外排转运体的作用也是产生对 TKIs 耐药性的原因之一 上述 TKIs 中, 多数为某些 CYP 酶的中等甚至强抑制剂 因此 TKIs 与其抑制的 CYP 酶的底物合用可影响底物的药动学, 导致了潜在的药物 药物相互作用 肿瘤患者一般需要多种药物联合给药 药物引起的不良反应也需要其他的药物来治疗 如 VEGFR 抑制剂索拉非尼和舒尼替尼需要使用降压药, 降压药中的钙通道抑制剂等多数是 CYP3A4 的底物, 抑制 CYP3A4 的 TKIs 就可能增加其暴露量而产生不良反应 TKIs 的许多不良反应与药物的作用靶点相关, 如作用于 EGFR 的药物常见腹泻和皮疹的不良反应 ; 作用于 VEGFR 的药物常见高血压不良反应 达沙替

9 1088 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2013, 48 (7): 尼 吉非替尼 厄洛替尼和舒尼替尼被证明可以形成能与生物大分子共价结合的反应活性中间体 反应活性中间体的生成可能是化合物产生毒性的原因 从结构观察, 伊马替尼 索拉非尼 埃克替尼和尼洛替尼都含有结构警示的苯胺基团, 也可能产生相似的反应活性中间体 TKIs 靶向 高效 低毒的特点极大推动了以蛋白酪氨酸激酶为靶点的新型抗肿瘤药物研发, 我国医药研发机构的科学家也正在这一领域进行大量的研究工作 目前我国自主研发的小分子 TKI 埃克替尼已成功上市, 另有多个小分子 TKIs 已经向 SFDA 提交 1.1 类新药申请, 包括索凡替尼 呋喹替尼 易吡替尼 席栗替尼 氟马替尼 海那替尼 阿帕替尼 法米替尼 西莫替尼 他菲替尼 安罗替尼 吡咯替尼 艾力替尼 西帕替尼 普喹替尼 德立替尼等 总结已经上市的小分子 TKIs 的临床药代动力学特征, 对指导这些在研药物的临床开发具有十分重要的作用 作者实验室先后对氟马替尼 [58] 法米替尼 [53] 阿帕替尼 [59] 艾力替尼等进行了临床药代动力学研究, 研究发现法米替尼和艾力替尼能产生反应活性的代谢物, 可能是化合物产生毒性的原因 ; 氟马替尼为外排转运体 P-gp 的底物, 可能需关注长期使用后产生的耐药性 ; 阿帕替尼为外排转运体 P-gp 的抑制剂, 与其他已产生耐药性的抗肿瘤药物联用可能提高后者的药效 ; 阿帕替尼为多种代谢酶的抑制剂, 可能产生相应的药物 药物相互作用 ( 数据未报道 ) 这些药代动力学特征均与已经上市的小分子 TKIs 具有共性 通过关注已经上市的小分子 TKIs 的临床药代动力学共性特征, 对在研的小分子 TKI 的药动学性质进行预测, 提高新药开发的速率, 避免临床研发方面可能忽略的关键方面 References [1] Madhusudan S, Ganesan TS. Tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy [J]. Clin Biochem, 2004, 37: [2] Riechelmann RP, Tannock IF, Wang L, et al. Potential drug interactions and duplicate prescriptions among cancer patients [J]. J Natl Cancer Inst, 2007, 99: [3] van Erp NP, Gelderblom H, Guchelaar HJ. Clinical pharmacokinetics of tyrosine kinase inhibitors [J]. Cancer Treat Rev, 2009, 35: [4] Di Gion P, Kanefendt F, Lindauer A, et al. Clinical pharmacokinetics of tyrosine kinase inhibitors: focus on pyrimidines, pyridines and pyrroles [J]. Clin Pharmacokinet, 2011, 50: [5] Scheffler M, Di Gion P, Doroshyenko O, et al. Clinical pharmacokinetics of tyrosine kinase inhibitors: focus on 4- anilinoquinazolines [J]. Clin Pharmacokinet, 2011, 50: [6] Duckett DR, Cameron MD. Metabolism considerations for kinase inhibitors in cancer treatment [J]. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2010, 6: [7] Hartmann JT, Haap M, Kopp HG, et al. Tyrosine kinase inhibitors a review on pharmacology, metabolism and side effects [J]. Curr Drug Metab, 2009, 10: [8] Pajares B, Torres E, Trigo JM, et al. Tyrosine kinase inhibitors and drug interactions: a review with practical recommendations [J]. Clin Transl Oncol, 2012, 14: [9] Minematsu T, Giacomini KM. Interactions of tyrosine kinase inhibitors with organic cation transporters and multidrug and toxic compound extrusion proteins [J]. Mol Cancer Ther, 2011, 10: [10] Gschwind HP, Pfaar U, Waldmeier F, et al. Metabolism and disposition of imatinib mesylate in healthy volunteers [J]. Drug Metab Dispos, 2005, 33: [11] Peng B, Lloyd P, Schran H. Clinical pharmacokinetics of imatinib [J]. Clin Pharmacokinet, 2005, 44: [12] Widmer N, Decosterd LA, Csajka C, et al. Population pharmacokinetics of imatinib and the role of alpha-acid glycoprotein [J]. Br J Clin Pharmacol, 2006, 62: [13] Rochat B, Zoete V, Grosdidier A, et al. In vitro biotransformation of imatinib by the tumor expressed CYP1A1 and CYP1B1 [J]. Biopharm Drug Dispos, 2008, 29: [14] Dutreix C, Peng B, Mehring G, et al. Pharmacokinetic interaction between ketoconazole and imatinib mesylate (Glivec) in healthy subjects [J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2004, 54: [15] Bolton AE, Peng B, Hubert M, et al. Effect of rifampicin on the pharmacokinetics of imatinib mesylate (Gleevec, STI571) in healthy subjects [J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2004, 53: [16] O'Brien SG, Meinhardt P, Bond E, et al. Effects of imatinib mesylate (STI571, Glivec) on the pharmacokinetics of simvastatin, a cytochrome p450 3A4 substrate, in patients with chronic myeloid leukaemia [J]. Br J Cancer, 2003, 89: [17] Breedveld P, Pluim D, Cipriani G, et al. The effect of Bcrp1 (Abcg2) on the in vivo pharmacokinetics and brain penetration of imatinib mesylate (Gleevec): implications for the use of breast cancer resistance protein and P-glycoprotein inhibitors to enable the brain penetration of imatinib in patients [J]. Cancer Res, 2005, 65:

10 丁珏芳等 : 小分子酪氨酸激酶抑制剂的临床药代动力学研究进展 1089 [18] Houghton PJ, Germain GS, Harwood FC, et al. Imatinib mesylate is a potent inhibitor of the ABCG2 (BCRP) transporter and reverses resistance to topotecan and SN-38 in vitro [J]. Cancer Res, 2004, 64: [19] Hu S, Franke RM, Filipski KK, et al. Interaction of imatinib with human organic ion carriers [J]. Clin Cancer Res, 2008, 14: [20] Tanaka C, Yin OQ, Sethuraman V, et al. Clinical pharmacokinetics of the BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor nilotinib [J]. Clin Pharmacol Ther, 2010, 87: [21] Trent J, Molimard M. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of nilotinib in gastrointestinal stromal tumors [J]. Semin Oncol, 2011, 38 Suppl 1: S28 S33. [22] Tanaka C, Yin OQ, Smith T, et al. Effects of rifampin and ketoconazole on the pharmacokinetics of nilotinib in healthy participants [J]. J Clin Pharmacol, 2011, 51: [23] Davies A, Jordanides NE, Giannoudis A, et al. Nilotinib concentration in cell lines and primary CD34(+) chronic myeloid leukemia cells is not mediated by active uptake or efflux by major drug transporters [J]. Leukemia, 2009, 23: [24] Brendel C, Scharenberg C, Dohse M, et al. Imatinib mesylate and nilotinib (AMN107) exhibit high-affinity interaction with ABCG2 on primitive hematopoietic stem cells [J]. Leukemia, 2007, 21: [25] Yin OQ, Gallagher N, Fischer D, et al. Effect of the proton pump inhibitor esomeprazole on the oral absorption and pharmacokinetics of nilotinib [J]. J Clin Pharmacol, 2010, 50: [26] Christopher LJ, Cui D, Wu C, et al. Metabolism and disposition of dasatinib after oral administration to humans [J]. Drug Metab Dispos, 2008, 36: [27] Kim DW, Goh YT, Hsiao HH, et al. Clinical profile of dasatinib in Asian and non-asian patients with chronic myeloid leukemia [J]. Int J Hematol, 2009, 89: [28] Demetri GD, Lo Russo P, MacPherson IR, et al. Phase I dose-escalation and pharmacokinetic study of dasatinib in patients with advanced solid tumors [J]. Clin Cancer Res, 2009, 15: [29] Wang L, Christopher LJ, Cui D, et al. Identification of the human enzymes involved in the oxidative metabolism of dasatinib: an effective approach for determining metabolite formation kinetics [J]. Drug Metab Dispos, 2008, 36: [30] Li X, He Y, Ruiz CH, et al. Characterization of dasatinib and its structural analogs as CYP3A4 mechanism-based inactivators and the proposed bioactivation pathways [J]. Drug Metab Dispos, 2009, 37: [31] Eley T, Varga D, Sanil A, et al. The effects of rifampin on the pharmacokinetics of dasatinib and two metabolites in healthy subjects [J]. AAPS J, 2006, 8 (Suppl 2). [32] Lagas JS, van Waterschoot RA, van Tilburg VA, et al. Brain accumulation of dasatinib is restricted by P-glycoprotein (ABCB1) and breast cancer resistance protein (ABCG2) and can be enhanced by elacridar treatment [J]. Clin Cancer Res, 2009, 15: [33] Giannoudis A, Davies A, Lucas CM, et al. Effective dasatinib uptake may occur without human organic cation transporter 1 (hoct1): implications for the treatment of imatinib-resistant chronic myeloid leukemia [J]. Blood, 2008, 112: [34] Swaisland HC, Smith RP, Laight A, et al. Single-dose clinical pharmacokinetic studies of gefitinib [J]. Clin Pharmacokinet, 2005, 44: [35] McKillop D, Hutchison M, Partridge EA, et al. Metabolic disposition of gefitinib, an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in rat, dog and man [J]. Xenobiotica, 2004, 34: [36] McKillop D, McCormick AD, Millar A, et al. Cytochrome P450-dependent metabolism of gefitinib [J]. Xenobiotica, 2005, 35: [37] Li J, Zhao M, He P, et al. Differential metabolism of gefitinib and erlotinib by human cytochrome P450 enzymes [J]. Clin Cancer Res, 2007, 13: [38] Li X, Kamenecka TM, Cameron MD. Bioactivation of the epidermal growth factor receptor inhibitor gefitinib: implications for pulmonary and hepatic toxicities [J]. Chem Res Toxicol, 2009, 22: [39] Swaisland HC, Ranson M, Smith RP, et al. Pharmacokinetic drug interactions of gefitinib with rifampicin, itraconazole and metoprolol [J]. Clin Pharmacokinet, 2005, 44: [40] Ozvegy-Laczka C, Hegedus T, Várady G, et al. High-affinity interaction of tyrosine kinase inhibitors with the ABCG2 multidrug transporter [J]. Mol Pharmacol, 2004, 65: [41] Leggas M, Panetta JC, Zhuang Y, et al. Gefitinib modulates the function of multiple ATP-binding cassette transporters in vivo [J]. Cancer Res, 2006, 66: [42] Ling J, Johnson KA, Miao Z, et al. Metabolism and excretion of erlotinib, a small molecule inhibitor of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in healthy male volunteers [J]. Drug Metab Dispos, 2006, 34: [43] Johnson JR, Cohen M, Sridhara R, et al. Approval summary for erlotinib for treatment of patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer after failure of at least one prior chemotherapy regimen [J]. Clin Cancer Res, 2005,

11 1090 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2013, 48 (7): : [44] Li X, Kamenecka TM, Cameron MD. Cytochrome P450- mediated bioactivation of the epidermal growth factor receptor inhibitor erlotinib to a reactive electrophile [J]. Drug Metab Dispos, 2010, 38: [45] Rakhit A, Pantze MP, Fettner S, et al. The effects of CYP3A4 inhibition on erlotinib pharmacokinetics: computer-based simulation (SimCYP) predicts in vivo metabolic inhibition [J]. Eur J Clin Pharmacol, 2008, 64: [46] Noguchi K, Kawahara H, Kaji A, et al. Substrate-dependent bidirectional modulation of P-glycoprotein-mediated drug resistance by erlotinib [J]. Cancer Sci, 2009, 100: [47] Strumberg D, Richly H, Hilger RA, et al. Phase I clinical and pharmacokinetic study of the novel Raf kinase and vascular endothelial growth factor receptor inhibitor BAY in patients with advanced refractory solid tumors [J]. J Clin Oncol, 2005, 23: [48] Lathia C, Lettieri J, Cihon F, et al. Lack of effect of ketoconazole-mediated CYP3A inhibition on sorafenib clinical pharmacokinetics [J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2006, 57: [49] Mross K, Steinbild S, Baas F, et al. Drug-drug interaction pharmacokinetic study with the Raf kinase inhibitor (RKI) BAY administered in combination with irinotecan (CPT-11) in patients with solid tumors [J]. Int J Clin Pharmacol Ther, 2003, 41: [50] Lagas JS, van Waterschoot RA, Sparidans RW, et al. Breast cancer resistance protein and P-glycoprotein limit sorafenib brain accumulation [J]. Mol Cancer Ther, 2010, 9: [51] Speed B, Bu HZ, Pool WF, et al. Pharmacokinetics, distribution, and metabolism of [ 14 C]sunitinib in rats, monkeys, and humans [J]. Drug Metab Dispos, 2012, 40: [52] Goodman VL, Rock EP, Dagher R, et al. Approval summary: sunitinib for the treatment of imatinib refractory or intolerant gastrointestinal stromal tumors and advanced renal cell carcinoma [J]. Clin Cancer Res, 2007, 13: [53] Xie C, Zhou J, Guo Z, et al. Metabolism and bioactivation of famitinib, a novel inhibitor of receptor tyrosine kinase, in cancer patients [J]. Br J Pharmacol, 2013, 168: [54] Shukla S, Robey RW, Bates SE, et al. Sunitinib (Sutent, SU11248), a small-molecule receptor tyrosine kinase inhibitor, blocks function of the ATP-binding cassette (ABC) transporters P-glycoprotein (ABCB1) and ABCG2 [J]. Drug Metab Dispos, 2009, 37: [55] Zhao Q, Shentu J, Xu N, et al. Phase I study of icotinib hydrochloride (BPI-2009H), an oral EGFR tyrosine kinase inhibitor, in patients with advanced NSCLC and other solid tumors [J]. Lung Cancer, 2011, 73: [56] Liu D, Jiang J, Zhang L, et al. Metabolite characterization of a novel anti-cancer agent, icotinib, in humans through liquid chromatography/quadrupole time-of-flight tandem mass spectrometry [J]. Rapid Commun Mass Spectrom, 2011, 25: [57] Ruan CJ, Liu DY, Jiang J, et al. Effect of the CYP2C19 genotype on the pharmacokinetics of icotinib in healthy male volunteers [J]. Eur J Clin Pharmacol, 2012, 68: [58] Gong A, Chen X, Deng P, et al. Metabolism of flumatinib, a novel antineoplastic tyrosine kinase inhibitor, in chronic myelogenous leukemia patients [J]. Drug Metab Dispos, 2010, 38: [59] Ding J, Chen X, Dai X, et al. Simultaneous determination of apatinib and its four major metabolites in human plasma using liquid chromatography-tandem mass spectrometry and its application to a pharmacokinetic study [J]. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci, 2012, :