基础医学导论 2. 抗恶性肿瘤药物 - 抗恶性肿瘤药的药理学基础 - 细胞毒类抗肿瘤药 - 非细胞毒类抗肿瘤药 - 细胞毒类抗肿瘤药的应用原则和毒性反应 卢韵碧浙江大学医学院药理学系 yunbi@zju.edu.cn 2016.1.12
http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/
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肿瘤的治疗方法 肿瘤的综合治疗 化疗 ( 尤其是针对非实体瘤 ) 放疗 手术治疗 早 辅助治疗, 包括控制症状, 止痛, 镇吐, 提高生活质量 躯体和精神的支持 目标 :CURE long-term, disease-free survival
一 抗恶性肿瘤药的药理学基础 抗恶性肿瘤药的分类 1 细胞毒类 - 大部分传统的抗恶性肿瘤药 烷化剂 (Alkylating agents) 抗代谢药 (Antimetabolites) 抗肿瘤抗生素 (Antineoplastic antibiotics) 抗肿瘤植物药 (Antineoplastic plant drugs) 其他 : 铂类配合物和门冬酰胺酶 非直接细胞毒类 - 发展快速 激素及其拮抗剂 (Hormones and their antagonists) 分子靶向药物 (Molecular targeted agents) 其他 维甲酸 (Retinoic acid) 三氧化二砷 (Arsenious acid, As 2 O 3 )
一 抗恶性肿瘤药的药理学基础 实体瘤 Low-differentiation -induce -inhibit angiogenesis 血液系统的恶性肿瘤 Grow fast -Inhibit proliferation -kill 不可控制的细胞增殖
抗恶性肿瘤药的分类 2 根据药物对细胞周期的影响 有增殖的潜能 Relapse
抗恶性肿瘤药的分类 2 根据药物对细胞周期的影响 细胞周期特异性药物 :cell cycle-specific (CCS) 细胞周期非特异性药物 :cell cyclenonspecific (CCNS). CCS 对血液系统恶性肿瘤, 以及实体瘤中增殖比较迅速的药物较为敏感 CCNS 对增殖比较缓慢的肿瘤比较敏感
抗恶性肿瘤药的分类 2 根据药物对细胞周期的影响 抑制微管功能 抗癌抗生素 激素 拓扑异构酶抑制剂 抗代谢药物
抗恶性肿瘤药的分类 3 根据作用机制进行分类 (1) 抑制核酸生物合成的药物 (2) 直接破坏 DNA 结构和功能的药物 (3) 干扰转录过程和阻止 RNA 合成的药物 (4) 抑制蛋白质合成和功能的药物 (5) 非细胞毒类抗肿瘤药
1. 抑制核酸生物合成的药物 抗恶性肿瘤药的分类 3 根据作用机制进行分类 抑制二氢叶酸还原酶 : 甲氨蝶呤 (MTX) 抑制胸苷酸合成酶而阻止胸苷酸合成 : 氟尿嘧啶 (5-FU) 阻止嘌呤类核苷酸合成 : 巯嘌呤 (6-MP) 抑制核苷酸还原酶 : 羟基脲 (HU ) 抑制 DNA 多聚酶 : 阿糖胞苷 (Ara-C ) 2. 直接破坏 DNA 结构和功能的药物 烷化剂 : 环磷酰胺 (CTX) 破坏 DNA 的铂类配合物 : 顺铂 (DDP), 卡铂 (CBP) 破坏 DNA 的抗癌抗生素 : 丝裂霉素 C, 博来霉素 (BLM) DNA 拓扑异构酶抑制剂 : 喜树碱, 依托泊甙 (VP16)
抗恶性肿瘤药的分类 3 根据作用机制进行分类 3. 干扰转录过程和 RNA 合成的药物 抗癌抗生素 : 放线菌素 D(DACT) 多柔比星 (ADM) 柔红霉素 (DNR) 4. 抑制蛋白质合成和功能的药物 抑制纺锤丝形成的药物 : 长春碱类 (Vinca alkaloids), 长春碱 (VLB), 长春新碱 (VCR ) 促进微管聚合, 抑制微管解聚, 纺锤体功能丧失 : 紫杉醇 (paclitaxel, taxol) 干扰核蛋白体功能的药物 : 三尖杉酯碱 (Harringtonine) 干扰氨基酸吸收的药物 : L- 门冬酰胺酶 (L-Asparaginase)
5 非细胞毒类抗肿瘤药 激素 : 肾上腺皮质激素 雌激素 雄激素 信号通路抑制剂 : 各种不同的信号通路 抗血管生成的药物 单克隆抗体 分化诱导剂 抗恶性肿瘤药的分类 3 根据作用机制进行分类 肿瘤放疗增敏剂 正常组织放疗保护剂 提高和调剂免疫反应 生物反应调节剂,Biologic response modifiers 针对癌基因和抑癌基因 : 基因治疗 导入野生型抑癌基因 自杀基因 抗耐药基因及反义寡核苷酸 肿瘤基因工程瘤菌
抗恶性肿瘤药的分类 4 根据化学结构和来源进行分类 抗代谢药 ( 影响核酸生物合成的药物 ) -Cytarabine (Ara-C, 阿糖胞苷 ) -Methotrexate (MTX, 氨甲蝶呤 ) 抗癌抗生素 -Bleomycin (BLM, 博莱霉素 ) -Daunorubicin ( 柔红霉素 ) 烷化剂 -Cyclophosphamide(CTX, 环磷酰胺 ) -Nitrogen mustard(nh 2, 氮芥 ) 植物碱 ( 微管抑制剂 ) -Vinblastin (VLB, 长春碱 ) -Paclitaxel(taxol, 紫杉醇 ) 激素及其拮抗剂 -Estrogens( 雌激素类 ) -Tamoxifen(TAM, 他莫昔芬 ) 其他 -Cisplatin(DDP, 顺铂 ) -Interferon( 干扰素 )
一 抗恶性肿瘤药的药理学基础 抗恶性肿瘤药的分类 1 细胞毒类 - 大部分传统的抗恶性肿瘤药 烷化剂 (Alkylating agents) 抗代谢药 (Antimetabolites) 抗肿瘤抗生素 (Antineoplastic antibiotics) 抗肿瘤植物药 (Antineoplastic plant drugs) 其他 : 铂类配合物和门冬酰胺酶 非直接细胞毒类 - 发展快速 激素及其拮抗剂 (Hormones and their antagonists) 分子靶向药物 (Molecular targeted agents) 其他 维甲酸 (Retinoic acid) 三氧化二砷 (Arsenious acid, As 2 O 3 )
细胞毒类抗肿瘤药 抗代谢药 1. 抑制 DNA/RNA 的合成 1.1 抗代谢, 如叶酸代谢通路抑制剂 1.2 DNA 多聚酶抑制剂
细胞毒类抗肿瘤药 抗代谢药 一般与细胞内的代谢物有相似的结构 干扰嘌呤和嘧啶核苷酸的生成, 从而抑制 DNA/RNA 的产生. 是细胞周期特异性药物, 主要作用于 S 期 Synthesis of DNA, RNA and protein
细胞毒类抗肿瘤药 抗代谢药 二氢叶酸还原酶 (DHFR) 抑制剂 Methotrexate( 甲氨蝶呤 ) Sulfonamides( 磺胺类药物 ) 嘌呤类似物 6-thiopurines (6-MP, 6-TG, 巯嘌呤 )
细胞毒类抗肿瘤药 抗代谢药 DHFR Folic acid FH 2 DHFR Methotrexate FH 4 Methyl-FH 4 (leucovorin) N 5 N 10 -methene-fh 4 Deoxyribonucleotides
细胞毒类抗肿瘤药 甲氨蝶呤,Methotrexate 临床应用 Acute leukemia in children ( 儿童急性白血病 ) Chorioepithelioma( 绒毛膜上皮癌 ) 目前主张先用大剂量甲氨蝶呤治疗, 随后用甲酰四氢叶酸作为 救援剂 (rescue agents), 可保护骨髓正常细胞, 拮抗其毒性
细胞毒类抗肿瘤药 Fluorouracil( 氟尿密度,5-Fu) 5-FU 是尿嘧啶的衍生物在尿嘧啶环 5 位的氢被取代, 转变为氟尿嘧啶脱氧核苷酸 ( 5F-dUMP ) 5F-dUMP 可抑制 thymidylate synthase( 脱氧胸苷酸合成酶 ) 5F-dUMP 可转化为 5-FUR(5- 氟尿嘧啶核苷 ), 作为伪代谢产物掺入 RNA 中, 干扰蛋白质合成 用于多种实体瘤 : 尤其是消化道癌和乳癌 F 尿嘧啶 5-FU
细胞毒类抗肿瘤药 Mercaptopurine( 巯嘌呤,6-MP) 6-MP thioinosinic acid ( 硫代肌苷酸 ), 硫代肌苷酸可抑制肌苷酸转变为胸苷酸 (AMP) 和鸟苷酸 (GMP), 主要作用于 S 期细胞 用于儿童急性淋巴性白血病维持治疗, 大剂量用于绒毛膜上皮癌 NH 2 巯嘌呤 6-MP
细胞毒类抗肿瘤药 Hydroxyurea( 羟基脲,HU) HU 抑制 nucleotide reductase ( 核苷酸还原酶 ), 阻止胞苷酸 (CMP) 转变为脱氧胞苷酸 (dcmp) 用于慢性粒细胞白血病, 对转移性黑色素瘤有暂时缓解作用 可用作同步化疗药, 使细胞集中在 G1 期
细胞毒类抗肿瘤药 Cytarabine( 阿糖胞苷,Ara-C) DNA 聚合酶抑制剂 Ara-C 与胞嘧啶核苷相似 主要作用于 S 期 经脱氧胸苷酸激酶催化 二磷酸或三磷酸胞苷 抑制 DNA 多聚酶 或者掺入 DNA 中干扰其复制 用于成人急性粒细胞白血病和单核细胞白血病 脱氧胞苷 阿糖胞苷
细胞毒类抗肿瘤药 影响 DNA 结构与功能的药物 烷化剂 (Alkylating agents) 2. 破坏 DNA 的药物 2.1 烷化剂,Alkylating agents 2.2 铂类化合物,Platinum complexes 2.3 抗癌抗生素,Antitumor antibiotics 2.4 拓扑异构酶抑制剂
烷化剂 周期非特异性药物 CH 3 C 2 H 5 C 3 H 7 双功能烷化剂 单功能烷化剂 Ifosfamide 异磷酰胺 与 DNA,RNA 或蛋白质的亲核基团起烷化作用
烷化剂 鸟嘌呤的 N7 Sulfhydryl -SH Amino acid -N Hydroxyl -OH Carboxyl -COOH Phosphate -Pi 鸟嘌呤
N1 N3 Adenine N3 Rang 50.4 Cytosine O6 Guanine
氮芥,Nitrogen, mustard, HN 2 氮芥的使用起源于化学武器的应用 -mustard gas ( 芥子气 ) -blister gas ( 糜烂性毒气, 起泡剂 ) - 纯的氮芥, 无色 无味 - 一般作为化学武器 : 棕色, 味道有芥味 大蒜味和马尿的味道 -1917 从化学武器受害者的组织病理发现 - 白细胞极低 - 骨髓发育不良 ( 组织生长不佳 ) -1919 A soldier with mustard gas burns sustained World War I 临床应用 - 霍奇金病 (Hodgkin s disease) 等恶性淋巴瘤 ( 治疗头颈部肿瘤, 用区域动脉内给药或者半身化疗压迫主动脉阻断下半身循环, 可以提高肿瘤局部的药物浓度 减少全身毒性 - 高效, 速效
环磷酰胺,Cyclophosphamide, Cyclophosphamide,, CTX 4- 羟环磷酰胺
环磷酰胺,Cyclophosphamide, Cyclophosphamide,, CTX 药理学特点需经 P450 代谢生成活性产物 ; 临床应用广谱抗肿瘤药 ; 是最常用的烷化剂之一 ; 一般口服 ; 对恶性淋巴瘤非常敏感与其他烷化剂有交叉耐药性 典型不良反应 : 大剂量引起出血性膀胱炎
环磷酰胺,Cyclophosphamide, Cyclophosphamide,, CTX Ifosfamide ( 异磷酰胺 ) 与 CTX 相似, 但结构不同 Ifosfamide 异磷酰胺
其他烷化剂 卡莫司汀 (Carmustine) 洛莫司汀 (Lomustine ) - 抑制 DNA 复制, - 脂溶性高, 尤其适用于脑肿瘤 -Carmustine 只能 iv 注射 -lomustine 可用于口服 链脲霉素 (Streptozocin ) - 一种天然的含亚硝基脲糖 - 对胰岛 细胞有毒性 链脲霉素
其他烷化剂 ( 略 ) Procarbazine ( 丙卡巴肼 ) Inhibit DNA, RNA and protein biosynthesis Produces chromosome breaks Produces azoprocarbazine and H 2 O 2 Commnonly used in combination regimens for Hodgkin s disease, non-hodgkin s lymphoma and brain tumors. Has leukemogenic, teratogenic and mutagenic properties.
其他烷化剂 Dacarbazine ( 达卡吧嗪 ) ( 略 ) By oxidative N-demethylation dacarbazien can be metabolized to monomethyl derivative and then decomposes to 5-aminoimidazole-4-carboxamide (excreted in the urine) and diazomethane. Diazomethane generates methyl carbonium ion (cytotoxic species) Commnonly used in melanoma, Hodgkin s disease and soft tissue sarcomas
Altretamine( 六甲密胺 ) 其他烷化剂 ( 略 ) Structurally similar to triethylenemelanime. Insoluble and available only in oral form. Biotransformed into pentamethylmelamine and tetramethylmelamine metabolites. Used in ovarian cancer patient Beside the usual toxicity, neurotoxicity in the from of somnolence, mood changes and peripheral neuropathy is also observed.
铂类化合物 Cisplatin,DDP, 顺铂 铂类化合物为无机离子金属配位化合物, 与烷化剂有类似的细胞毒性 主要与鸟嘌呤的 N7 结合, 与腺嘌呤 胞嘧啶能够发生共价结合 能够与蛋白质的 SH 发生配位结合 与其他抗肿瘤药物有一定的协同作用 Carboplatin,CBP, 卡铂
铂类化合物 Cisplatin,DDP, 顺铂 对实体瘤 小细胞肺癌 非小细胞肺癌有广谱抗肿瘤作用 CBP 疗效强于 DDP DDP 毒性较大 ( 肾毒性, 剧烈呕吐 ),CBP 为后开发的药物 Oxaliplatin( 奥沙利铂 ), 为相对较新的药物,2002 年 FDA 批准 Carboplatin,CBP, 卡铂
抗癌抗生素 筛选自微生物产物 土壤微生物链霉菌 (soil microbe streptomyces) 包括 : 丝裂霉素 (mitomycin), 博来霉素 (bleomycin) 放线菌素 (Actinomycin D), 蒽环霉素 (Anthracyclines)
抗癌抗生素 Mitomycin ( 丝裂霉素,mitomycin C) - 恶性葡萄胎 绒毛膜上皮癌 霍奇金病和恶性淋巴瘤 肾母细胞瘤 骨骼肌瘤 神经母细胞瘤等效果较好 - 膀胱内给药用于治疗表浅性膀胱癌 - 低氧状态下的肿瘤干细胞 ( 实体瘤中 ) 较为敏感 - 可放疗合用, 治疗低氧状态下肿瘤细胞的治疗
Bleomycin ( 博莱霉素 ) 抗癌抗生素 - 糖基化小肽, 含 DNA 结合结构域, 以及铁 铜的结合结构域 - 产生自由基, 破坏 DNA. - 细胞周期性药物, 能够使细胞停止的 G2/M 期, 但从 DNA 损伤机制考虑, 可以认为 CCNS.
临床应用鳞状细胞上皮癌 (squamous epithelioma epithelioma), 包括头部, 颈部, 口腔, 食管, 阴茎, 外阴和宫颈的鳞状细胞上皮癌 不良反应主要是肺纤维化, 与使用的累积剂量有密切关系, 对骨髓和免疫系统的抑制较轻, 胃肠道反应也不严重
拓扑异构酶抑制剂 DNA 复制需要许多酶的参与
拓扑异构酶抑制剂 喜树碱,Camptothecins Hydroxycamptothecin (HCPT, 羟喜树碱 ) Topetecan(TPT, 拓扑特肯 ), 人工合成衍生物 Irinotecan(CPT-11, 依林特 ), 人工合成衍生物 - 喜树中提取的生物碱 ; - 抑制拓扑异构酶 I (CCNS, but S>G1 and G2) - 拓扑特肯一般为二线用药治疗卵巢癌 - 依林特用于治疗恶性直肠癌
拓扑异构酶抑制剂 鬼臼毒素衍生物, Epipodophyllotoxins (etoposide, VP16, 依托泊苷 ; teniposide, VM-26, 替尼泊苷 ) - podophyllotoxin( 足叶草毒素, 鬼臼毒素 ) 衍生物, which is extracted from the mayapple root (podophyllum peltatum, 盾叶鬼臼 ). - CCNS, 对 S 期较为敏感, 抑制微管, 抑制拓扑异构酶 II, 导致 DNA 损伤 - 依托泊苷可用于生殖细胞肿瘤, 小细胞和非小细胞肺癌,Hodgkin s 及 non- Hodgekin s 淋巴瘤, 胃癌 - 替尼泊苷用于急性淋巴细胞性白血病.
干扰 RNA 合成的药物 Actinomycin D (DACT, 放线菌素 D) - 来自 dactinomycin( 更生霉素 ) - 抑制 DNA- 依赖的 RNA 聚合酶 - 稳定的 topoisomerase II 和 DNA 复合物 - 窄谱, 毒性大 - 主要治疗恶性葡萄胎, 绒毛膜上皮癌, 淋巴瘤和肾母细胞瘤, 横纹肌肉瘤及神经母细胞瘤等. -CCNS, 对 G1 更为敏感 - 主要是抑制转录和 DNA 复制
干扰 RNA 合成的药物 Anthracyclines ( 蒽环类,doxorubicin 多柔比星, daunorubicin 柔红霉素, idarubicin 依达比星, epirubicin 表柔比星 ) 是一类常用的细胞毒抗肿瘤药物 (1) 抑制 topoisomerase II; (2) 对 DNA 有很高的亲和力, 能够抑制 DNA 和 RNA 的合成 ; (3) 结合到细胞膜, 改变流动性和离子转运 ; (4)CCNS, 但 S 期细胞更为敏感 (5) 抗瘤谱广, 疗效高 ; 心脏毒性大
干扰 RNA 合成的药物 Anthracyclines ( 蒽环类,doxorubicin 多柔比星, daunorubicin 柔红霉素, idarubicin 依达比星,epirubicin 表柔比星 ) 因产生氧自由基而产生细胞毒作用, 另外一方面, 有心脏毒性, 可造成心肌退行性病变和心肌间质水肿一般 3 周或更长时间使用一次
抑制蛋白质合成及功能的药物 植物碱 通过影响微管蛋白功能, 而影响细胞正常的有丝分裂
抑制蛋白质合成及功能的药物 植物碱 - Vinca alkaloids ( 长春碱类 ) 抑制微管聚集 - Cochicine ( 秋水碱类 ) 改变微管的稳定性 - Taxanes ( 紫杉烷类 ) 促进微管聚合, 抑制微管解聚
植物碱 Vinblastine (VLB, 长春花碱 ) - 长春花植物所含的生物碱 - 抑制微管的聚合, 影响纺锤体形成. - 用于 Hodgkin s disease, non Hodgkin s lymphomas, 乳腺癌及生殖细胞癌. M phase Vincristine(VCR, 长春新碱 ) - 与泼尼松龙合用可用于儿童的急性淋巴细胞 性白血病以及其他的血液系统恶性肿瘤 Vinorelbine (NVB, 长春瑞滨 ) -VLB 的衍生物 - 对小细胞肺癌有效
植物碱 Taxanes (Paclitaxel, 紫杉醇 ) - 太平洋紫杉 欧洲紫杉 中国紫杉来源的生物碱 ; - 促进微管聚合, 抑制微管解聚 ; - 广泛用于实体瘤, 晚期卵巢癌, 恶性乳腺癌 ; - 在肝脏 P450 酶代谢, 并通过消化系统排出 - Abraxane, 与白蛋白结合的紫杉醇, Less hypersensitivity
植物碱 ( 略 ) Colchicine ( 秋水仙碱 ) - Derived from genus Colchicum - Microtubules were identified as a cellular component based on their ability to bind colchicine. - Disrupting the 3D structure of tubulin interactions - Originally used for rheumatic complaints and gout disease (for cathartic and emetic). - Its anti-cancer therapy is inhibited by its toxicity.
抑制蛋白质合成及功能的药物 L-Asparaginase(L- 门冬酰胺酶 ) 降解 正常细胞 肿瘤细胞
非细胞毒类抗肿瘤药 激素类药物 作用机制 调节机体的激素水平 影响激素依赖性的肿瘤细胞生长 ; 促进细胞凋亡 可影响 HPA 轴 激活或者阻断激素受体 对肿瘤细胞的杀伤性小, 一般用于姑息性治疗
非细胞毒类抗肿瘤药 激素类药物 Estrogen ( 雌激素 ) & androgen( 雄激素 ) Diethylstilbestrol ( 已烯雌酚 ), 反馈性抑制 HPA, 减少脑垂体促间质细胞激素的分泌, 降低睾酮的释放, 或者直接拮抗睾酮 Methyltestosterone( 二甲基睾丸酮 ), testosterone propionate( 丙酸睾丸酮 ), and fluoxymesterone( 氟羟甲酮 ), 抑制 HPA 轴, 反馈性抑制垂体分泌卵泡刺激素 (FSH), 雌激素分泌减少, 并可对抗雌激素的作用 X 对晚期乳腺癌, 尤其是骨转移者疗效较
非细胞毒类抗肿瘤药 激素类药物 Estrogen ( 雌激素 ) & androgen( 雄激素 ) inhibitors - Tamoxifen ( 他莫昔芬, 雌激素受 体的部分激动剂 ), 用于治疗早期 和晚期的乳腺癌, 或者用于乳腺 癌高危人群的预防
非细胞毒类抗肿瘤药 激素类药物 Estrogen ( 雌激素 ) & androgen( 雄激素 ) inhibitors - Flutamide( 氟他米特 ) and bicalutamide( 比卡鲁胺 ), 非甾 体类的抗雄激素药物, 用于治疗 早期的前列腺癌
非细胞毒类抗肿瘤药 激素类药物 促性腺激素释放激素,Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) - Leuprolide( 醋酸亮丙瑞林 ), goserelin( 戈舍瑞林 ) - 一过性的促进, 然后是抑制 LH FSH 分泌, 抑制卵巢和睾丸对促性腺激素的反应 - 男性 : 使睾丸激素水平降到极低的水平 - 可用于治疗前列腺癌, 以及绝经前雌激素受体阳性的乳腺癌 ; - 主要副作用是阳痿 乳腺发育.
非细胞毒类抗肿瘤药 激素类药物 Cytochrome P450 superfamily 芳香化酶抑制剂 雄激素是绝经期妇女雌激素的主要来源
非细胞毒类抗肿瘤药 芳香化酶抑制剂 激素类药物 Aminoglutethimide( 氨鲁米特 ), 非甾体类的皮质激素合成抑制剂 - 肾上腺和非肾上腺部位的雌酮和雌二醇合成, 增加雌酮的代谢 - 抑制 P450, 阻断胆固醇往孕酮的代谢 Anastrozole( 阿那曲唑 ), Letrozole( 来曲唑 ), Exemestane ( 依西美坦 ) - 抑制芳香化酶 - 对肾上腺皮质激素和糖皮质激素的合成物影响 ; - Anastrozole, Letrozole 是绝经后妇女恶性乳腺癌的一线用药
非细胞毒类抗肿瘤药 激素类药物 糖皮质激素 (Corticosterioids) Prednisone( 泼尼松 ) and prednisonlone ( 泼尼松龙 ) - 低剂量可诱导 T 细胞凋亡, 高剂量可诱导 B 细胞凋亡 - 有抑制免疫系统的作用 - 用于白血病 ( 急淋, 慢淋, 恶性淋巴瘤 ) 的治疗 - 对实体瘤无效
非细胞毒类抗肿瘤药 其他抗肿瘤药物 干扰素 ( 略 ) 包括,, 干扰素 杀伤肿瘤细胞 可能通过激活 NK 细胞 -INF 能够激活巨噬细胞 用于治疗毛细胞白血病 磷状上皮癌 黑色素瘤 多发性骨髓瘤
非细胞毒类抗肿瘤药 分子靶向的药物 http://clinicaltrials.gov/ 不能完全取代传统的细胞毒类抗肿瘤药, 常见两者合用 分化诱导剂蛋白酶抑制剂 TRAIL 受体信号通路诱导剂 PI3K-AKT-mTOR 超通路抑制剂 MDM2 p53 抑制剂低氧选择性药物肿瘤代谢抑制剂抗肿瘤耐药性药物疫苗辅助治疗 cart 单克隆抗体 : 如抗 PD-1 抗体
非细胞毒类抗肿瘤药 单克隆抗体 利妥昔单抗 (Rituximab)was the first monoclonal antibody to be approved for the treatment of cancer. It is a genetically engineered, chimeric monoclonal antibody directed against the CD20 antigen that is found on the surfaces of normal and malignant B lymphocytes.( 作用于细胞膜分化相关的抗原 ) 曲妥珠单抗 (Trastuzumab), a recombinant DNA produced, humanized monoclonal antibody. 与表皮生长因子受体的细胞外区域结合, 阻断其介导的 PI3K 和 MAPK 通路 贝伐珠单抗 (bevacizumab) is the first in a new class of anticancer drugs called antiangiogenesis agents( 作用于血管内皮细胞生长因子的单抗 ) Cetuximab, a chimeric monoclonal antibody against the extracellular domain of EGFR.
非细胞毒类抗肿瘤药 伊马替尼 (Imatinib) 抗肿瘤的小分子化合物 - Inhibitor of the tyrosine kinase domain of the Bcr-Ab1 oncoprotein and prevents the phosphorylation of the kinase substrate by ATP. - First-line for the treatment of chronic myelogenous leukemia, blast crisis. Second-line for chronic phase CM that has progressed on prior INF- therapy. Growth factor receptor inhibitors 生长因子受体抑制剂 - 吉非替尼 (Gefitinib) & 厄洛替尼 (Erlotinib), small molecule inhibitor of the tyrosine kinase domain associated with the EGFR.
非细胞毒类抗肿瘤药 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 伊马替尼 (imatinib), 即格列卫 (Gleevec), 是第一个被批准上市的酪氨酸激酶抑制剂, 它的作用靶点为 Bcr- Abl 蛋白酪氨酸激酶, 是 ATP 与 Abl 蛋白激酶结合的竞争性抑制剂, 阻断 ATP 与 Abl 结合, 从而抑制其激酶活性, 抑制下游信号转导途径而达到抑制肿瘤生长的作用 格列卫口服有效, 在体内的半衰期大约为 13-16 小时, 所以每天用药一次即可维持有效 用药后, 患者中没有发现明显的毒副作用
非细胞毒类抗肿瘤药 酪氨酸激酶抑制剂 ( 略 ) 一些在肿瘤信号转导途径中其关键作用的蛋白不断地被发现 克隆核证实, 主要包括生长因子受体和一些非受体型的酪氨酸激酶, 如 EGFR VEGFR PDGFR FGFR Src 等, 提供了更多的抗肿瘤药物分子筛选靶点 目前有多个酪氨酸激酶抑制剂在临床一线治疗肿瘤, 如 Iressa( 吉非替尼 ), Tarceva( 厄洛替尼 ) 等
非细胞毒类抗肿瘤药 其他抗肿瘤药物 Retinoic acid derivatives 维甲酸及其衍生物 - Induction of differentiation, induction of clinical remission - All-trans-retinoic acid (tretinoin), effective for acute promyelocytic leukemia( 急性早幼粒细胞性白血病 ), but result in a number of serious adverse events. Arsenic trioxide 亚砷酸, 三氧化二砷 - Functions by inducing differentiation through degradation of the chimeric PML/RAR- protein. Also it induce cell apoptosis.
新型抗肿瘤药物 抗 PD-1 单克隆抗体 王晓东 百济神州 PD-1(programmed death-1) 是 T 细胞抑制受体, 在 T 细胞功能性紊乱时 持续表达, 阻断 PD-1 信号可有效帮助衰竭 T 细胞, 促进抗肿瘤免疫应答
新型抗肿瘤药物 抗 PD-1 单克隆抗体
新型抗肿瘤药物 cart
细胞毒抗肿瘤药应用的药理学原则和毒性反应 年龄 性别 病情 抗病能力 肝肾功能 不良反应不良反应 药动学药动学 致病致病 免疫免疫 抗肿瘤作用 耐药性
细胞毒抗肿瘤药应用的药理学原则和毒性反应 年龄 性别 病情 抗病能力 肝肾功能 不良反应不良反应 药动学药动学 致病致病 免疫免疫 抗肿瘤作用 耐药性
细胞毒抗肿瘤药应用的药理学原则和毒性反应 Short-term toxicity( 近期毒性 ) Common toxicity( 共有的毒性 ) Target to the cells undergoing rapid proliferation: buccal mucosa( 口腔黏膜 ), bone marrow( 骨髓 ), gastrointestinal (GI) mucosa( 胃肠道黏膜 ), hair cells. Myelosuppression( 骨髓抑制 )(WBC, platelet, RBC) GI responses: severe vomiting( 呕吐 ), stomatitis( 口腔溃疡 ) Hair cells: alopecia( 脱发 ) Dose-limiting
细胞毒抗肿瘤药应用的药理学原则和毒性反应 Short-term toxicity --- Special Heart toxicity: 多柔比星 Lung toxicity: 博来霉素 卡莫司汀 丝裂霉素 甲氨蝶呤 吉非替尼 Liver toxicity:l- 门冬酰胺酶 环磷酰胺 放线菌素 D Genitourinary toxicity: 环磷酰胺 Nervous system toxicity: 长春新碱 Anaphylaxis: 多肽类或蛋白质类抗肿瘤药, 以及药物的赋形剂引起 Tissue Necrosis: 丝裂霉素 多柔比星在注射部位引起的
细胞毒抗肿瘤药应用的药理学原则和毒性反应 Short-term toxicity --- Common Comparison of myelosuppression( 骨髓抑制 ) potential Cancer treatment support Psychological support Physical support
细胞毒抗肿瘤药应用的药理学原则和毒性反应 Short-term toxicity --- Special Heart (congestive heart failure 充血性心力衰竭, arrhythmias 心律失常 ) Lung (pulmonary fibrosis 肺纤维化 ) Liver (veno-occlusive disease 肝静脉阻塞性疾病, hepatocellular damage 肝细胞毁损 ) Genitourinary (cystitis 膀胱炎, renal failure 肾功能衰竭 ) Nervous system (peripheral neuropathy 周围神经病变, autonomic neuropathy 自主神经病变, encephalopathy 脑病 ) Immunosuppression 免疫抑制 (infections 感染 ) Skin (extravasation 渗出, photosensitivity 光敏性 ) Pancrease (pancreatitis 胰腺炎 ) Gonadal function (azoospermia 无精症, impotence 阳痿, amenorrhea 停经 ) Miscellaneous: electrolyte problems 电解质紊乱, diabetes 糖尿病, endocrine failure 内分泌紊乱, pathologic fractures 病理性骨折, hemolytic anemia 溶血性贫血, growth suppression 生长抑制, and others.
细胞毒抗肿瘤药应用的药理学原则和毒性反应 Short-term toxicity --- Alkylating agents Mechlorethamine( 氮芥 ) Severe vomiting (CNS) and myelosuppression Immunosuppression virus infection Skin (extravasation) can be treated with sodium thiosulfate ( 硫代硫酸钠 ) Cyclophosphamide ( 环磷酰胺 ) Ifosfamide( 异磷酰胺 ) Severe vomiting, alopecia and myelosuppression Cystitis( 膀胱炎 ) MESNA ( 巯乙磺酸钠 ) Neurotoxicity 神经毒性 High dosage Carmustine( 卡莫司汀 )Lomustine( 洛莫司汀 ) Myelosuppression 骨髓再生性障碍 Nephrotoxicity 肾毒性 and lung fibrosis 肺纤维化
细胞毒抗肿瘤药应用的药理学原则和毒性反应 Short-term toxicity --- Platinum complexes Cisplatin ( 顺铂 ) Severe and lasting vomiting Nephrotoxicity( 肾毒性 ) and electrocyte disturbances 电解质紊乱 rehydration 补水 and diuresis 利尿 Ototoxicity ( 耳毒性 ) Carboplatin( 卡铂 ) Severe and lasting vomiting Dose-dependent myelosuppression 剂量依赖的骨髓抑制
细胞毒抗肿瘤药应用的药理学原则和毒性反应 Short-term toxicity --- Antibiotics Mitomycin ( 丝裂霉素 ) Severe and lasting myelosuppression 骨髓抑制 GI response and local injection site response Bleomycin( 博莱霉素 ) Skin toxicity and alopecia 脱发 Lethal lung fibrosis 致死性的肺纤维化 Actinomycin D( 放线菌素 D) Dose-dependent myelosuppression Immunodepression 免疫抑制 Skin (extravasation can induce necrosis, radiosensitivity induce local inflammation) Doxorubicin( 多柔比星 )Daunorubicin( 柔红霉素 ) Irreversible cardiac toxicity 不可逆的心脏毒性 Sever alopecia
细胞毒抗肿瘤药应用的药理学原则和毒性反应 Short-term toxicity --- Antimetabolites Methotrexate ( 甲氨喋呤 ) Vomiting, stomatitis, alopecia and myelosuppression; Nephrotoxicity at high dosage Hepatic fibrosis 肝纤维化 reversible lung toxicity 可逆的肺毒性 All can be lightened by tetrahydrofolic acid 四氢叶酸 6-thiopurines(6- 巯嘌呤 ) Myelosuppression
细胞毒抗肿瘤药应用的药理学原则和毒性反应 Short-term toxicity --- Antimetabolites 5-Fluorouracil (5-Fu, 5 氟尿嘧啶 ) Vomiting, diarrhea 腹泻 and alopecia; Sever stomatitis ( 口腔炎 ) and myelosuppression (at high dose) Skin, hand-foot syndrome Cytarabine( 阿糖胞苷 ) Sever vomiting, diarrhea and myelosuppression CNS response at high dose or intra-vertebral canal infusion
细胞毒抗肿瘤药应用的药理学原则和毒性反应 Short-term toxicity --- Topoisomerase inhibitor Camptothecins ( 喜树碱 ) Vomiting, alopecia and myelosuppression; Etoposide( 依托泊苷 ) Myelosuppression Hypotension 低血压 if the infusion is too fast
细胞毒抗肿瘤药应用的药理学原则和毒性反应 Short-term toxicity --- Plant alkaloids Vinblastin ( 长春花碱 )and Vincristin( 长春新碱 ) Skin extravasation and induce phlebitis ( 静脉炎 )and cellulitis ( 蜂窝组织炎 ) Vomiting, diarrhea and alopecia Vinblastin has severe myelosuppression Vincristin and induce peripheral neuronal toxicity, paraesthesia( 感觉异常 )areflexia( 反射消失 )ataxia( 共济失调 ) Taxanes( 紫杉醇 ) Severe allergy Granulocytopenia( 粒细胞减少 )
细胞毒抗肿瘤药应用的药理学原则和毒性反应 Short-term toxicity --- Hormonal agents Tamoxifen ( 他莫昔芬 ) Can decrease LDL and protect cardiovascular system Induce hypercalcemia ( 高血钙 )and endometrial cancer( 子宫内膜癌 ) Estragen( 雌激素 ) Azoospermia 无精症, impotence 阳痿 Corticosteroids( 糖皮质激素 )
细胞毒抗肿瘤药应用的药理学原则和毒性反应 Long-term toxicity( 远期毒性 ) Secondly malignant tumor- alkylating agents -Mutagenesis ( 致突变 ) -Carcinogenicity ( 致癌 ) Sterility ( 不育 ) teratogenecity ( 致畸性 ) -Man: azoospermia( 无精 ), impotence( 性无能 ) -Woman: ovary dysfunction, amenorrhea( 闭经 ), abortion( 流产 ) or abnormity( 畸胎 )
细胞毒抗肿瘤药应用的药理学原则和毒性反应 Minimizing the toxicity Decrease the dose( 降低剂量 ); Local infusion ( 局部给药 ); Follow-up( 随访 ); Prevention ( 预防 ): e.g. 甲酰四氢叶酸给药 Physical and psychological support ( 生理和心理的支持治疗 ) Targeting ( 靶向治疗 )
抗肿瘤药物的耐药机制 天然耐药 (Natural resistance) -G0 期的肿瘤细胞 - 恶性黑色素瘤 - 肾癌细胞 - 脑肿瘤
抗肿瘤药物的耐药机制 获得性耐药 (acquired resistance): 由于肿瘤细胞的突变, 增加或者降低了某个基因的表达, 从而导致细胞内药物浓度减少, 或者改变了靶点的结构所致 药物的转运或摄取障碍药物的活化障碍靶酶质和量的改变药物入细胞后产生新的代谢途径分解酶的增加修复机制增加由于特殊的膜糖蛋白的增加, 导致细胞排出的药物增多 DNA 链间或链内的交联减少
抗肿瘤药物的耐药机制 获得性耐药 (acquired resistance) : - 烷化剂 : DNA 修复, 药物入细胞, 与 GSH 的结合 - 抗癌抗生素 :(1) 放线菌素 D, P-gp 表达, 拓扑异构酶 II, P450 ; (2) 博来霉素, e-flux, GSH-S- 转移酶. - 抗肿瘤代谢药物 :(1) 甲氨蝶呤, DHFR, 对 DHFR 的亲和力 ; 药物入细胞 ; (2) 6- 巯基嘌呤, HGPRT, 脱磷酸化, 代谢 ; (3) 5-Fu, 激活, 核酸合成, 代谢 ; (4) 阿糖胞苷, 转运, 磷酸酶改变, dctp, 代谢增加. - 微管蛋白抑制剂 :P-gp - 激素 : 受体的数量和亲和力增加
抗肿瘤药物的耐药机制 获得性耐药的特点 - 脂溶性高的药物容易获得耐药, 分子量 300-900 D - 一般通过被动扩散进入细胞 - 在耐药细胞内的积蓄比不敏感的细胞少 - 多数有 P-gp 的表达增高 多药耐药性
抗肿瘤药物的耐药机制 多药耐药蛋白 1 (MRP1) - 属于 ABC 家族 ( ATP-binding cassette transmembrane transporter superfamily)
ABC 超家族的部分成员 Traditional Full name Nomenclature name ABCB1 P-gp/MDR1 Multidrug resistant gene/p-glycoprotein, ABCB11 BSEP/SPGP Bile salt export pump/sister P-glycoprotein, ABCC1 MRP1 Multidrug resistance protein 1 ABCC2 MRP2/cMOAT Multidrug resistance protein 2 ABCC3 MRP3 Multidrug resistance protein 3 ABCC4 MRP4 Multidrug resistance protein 4 ABCG2 BCRP Breast cancer resistance protein
P-glycoprotein (MDR) 采用 P-gp 抑制剂增强抗肿瘤药物的疗效
P-gp (MDR) 抑制剂 2007
P-gp (MDR) 抑制剂 第一代 : 已有的能够抑制 P-gp 的药物, verapamil, amiodarone, reserpine etc. 第二代 : 抑制 P450 和其他转运, 亲和力较低, 无特异性, PSC-833 (valspodar) dexverapamil Ro11-2933 GF120918 (elacridar). 第三代 : 选择性 P-gp 抑制剂, XR9576 (tariquidar) VX-710 (biricodar) R101933 (laniquidar) LY335979 GF120918 XR9051 OC144-093 VX-710 VX-853
长春碱多柔比星紫杉醇 脑血比 P-gp 基因敲除和抑制剂增加脑内抗肿瘤药物的浓度和疗效
细胞毒抗肿瘤药应用的药理学原则和毒性反应 合理应用抗肿瘤药的原则 : 1. 从细胞增殖动力学的角度考虑 1) 招募 (recruitment) 作用 : 对增长缓慢的实体瘤, 先用 CCNSA, 再用 CCSA; 对增长快的肿瘤, 先用 CCSA, 再用 CCNSA 2) 同步化 (synchronization) 作用 : 先用周期特异性药物将细胞阻滞于某一时相, 等细胞进入下一时相时再用药 2. 从药物的作用机制考虑联用作用于不同生化环节的抗肿瘤药物, 以提高疗效 3. 从药物毒性考虑 : 1) 减少毒性重叠 ;( 举例 ) 2) 降低药物毒性 : ( 举例 ) 4. 从药物的抗瘤谱考虑 5. 从药物的用药剂量考虑 ( 合适的剂量间歇给药 ) 最大耐受剂量的化疗小剂量长期化疗
细胞毒抗肿瘤药应用的药理学原则和毒性反应 联合用药的优势 (1) 在耐受剂量的范围内最大限度的杀死肿瘤细胞 (2) 对肿瘤细胞不同的细胞有效 (3) 减缓或预防耐药性的出现
细胞毒抗肿瘤药应用的药理学原则和毒性反应 Treatment protocols ( 联合用药方案 ): (1) Different treatment protocols have been developed for various particular neuoplastic state. (2) Acronym: for example POMP is a common regimen for the treatment of acute lymphocytic leukemia(all) consists of Prednisone 泼尼松, Oncovin (vincristine 长春新碱 ), Methotrexate 甲氨蝶呤 and Purinethol 巯基嘌呤.
Palliative chemotherapy 姑息性化疗 Curative chemotherapy 治疗性化疗
细胞毒抗肿瘤药应用的药理学原则和毒性反应 Rational use of antineoplastic agents Goals for chemotherapy Complete Remission 完全缓解 Partial Remission 部分缓解 Stable Disease Progressive Disease CURE ------ LONG-TERM, DISEASE-FREE SURVIVAL.