152 史鑫生, 等 :PI3K 抑制剂抗肿瘤临床研究进展点 (Thr308) 磷酸化而使其激活 [3] 活化后的 AKT 可通过抑制糖原合成激酶 3(GSK3) 以稳定细胞周期素 D1(cyclin D1) 从而调节细胞周期 ; 也可通过抑制 Bad(BCL2 细胞死亡受体拮抗剂 ), 对抗

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镖细席
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1 PROGRESS IN PHARMACEUTICAL SCIENCES 2017,41 (2): PI3K 抑制剂抗肿瘤临床研究进展史鑫生 1,2, 刘晓蓉 2 1*, 尤启冬 (1. 中国药科大学药学院, 江苏南京 ;2. 南京圣和药业股份有限公司研发中心, 江苏南京 ) [ 摘要 ] 磷脂酰肌醇 -3- 激酶 (PI3K) 是一种胞内磷脂酰肌醇激酶, 在介导细胞生长发育分裂分化和凋亡等过程中发挥重要作用, 因此 PI3K 抑制剂的开发已成为当前抗癌新药研究的热点之一目前已有多个 PI3K 抑制剂进入临床研究阶段或已上市, 其单用或与其他药物联用的疗效和安全性有待进一步临床验证综述 PI3K 抑制剂作为抗肿瘤药物的临床研究进展, 为其进一步研究与应用提供参考 [ 关键词 ] PI3K;PI3K 抑制剂 ; 抗肿瘤 ; 临床研究 [ 中图分类号 ] R979.1; R969.4 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2017) Advances in the Clinical Development of PI3K Inhibitors as Anticancer Agents SHI Xinsheng 1,2, LIU Xiaorong 2, YOU Qidong 1 (1.School of Pharmacy, China Pharmaceutical University, Nanjing , China; 2. Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co.,Ltd.,R&D Center, Nanjing , China) [Abstract] Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) is an intracellular phosphatidylinositol kinase and plays a very important role in the processes of cell growth, development, division, differentiation and apoptosis. Therefore, the development of PI3K inhibitor for cancer chemotherapy is becoming a hot spot of present research. Currently, there are many PI3K inhibitors under clinical development or approved for marketing. The efficacy and safety of PI3K inhibitors as mono-therapy or in combined therapy still need further clinical evaluation. This paper reviewed the clinical development of phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors as anticancer agents, so as to provide references for further investigation and application of PI3K inhibitors. [Key words] PI3K; PI3K inhibitor; anticancer; clinical development 磷脂酰肌醇 -3- 激酶 ( phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K) 是一种胞内磷脂酰肌醇激酶, 其介导的信号转导通路在细胞分裂分化凋亡等过程中起重要作用由于 PI3K 与肿瘤的发生发展密切相关,PI3K 抑制剂的开发已成为当前抗癌新药研究的热点迄今为止, 已有 20 多种新型 PI3K 抑制剂因其较好的抗肿瘤作用而处于临床试验阶段, 其中吉利德公司的伊德利赛 2014 年成为第一个获批上市的 PI3K 抑制剂此外,PI3K 抑制剂与其他药物的联合疗法也已取得突破进展, 因此 PI3K 已成为很有发展前景的癌症治疗靶点本文就近年来 PI3K 抑制剂的抗肿瘤临床研究进展作一综述 1 PI3K 概述 PI3K 是一种胞内磷脂酰肌醇激酶, 除本身具有磷脂酰肌醇激酶和丝氨酸 / 苏氨酸激酶活性外, 还与 v-ras 接受日期 : * 通讯作者 : 尤启冬, 教授, 博士生导师 ; 研究方向 : 抗肿瘤药物 ; Tel: ;E - mail:youqd@cpu.edu.cn 和 v-ser 等癌基因的产物有关, 参与调节细胞的分裂分化凋亡等活动 PI3K 根据其结构和底物的特异性不同可分为 Ⅰ 型 Ⅱ 型和 Ⅲ 型 3 类其中,Ⅰ 型 PI3K 是目前研究最深入最广泛的亚型, 其与肿瘤的关系也最为密切, 已成为肿瘤治疗的重要靶标 Ⅰ 型 PI3K 由调节亚基 p85 和催化亚基 p110 组成, 根据 p110 所结合的亚基不同又分为 ⅠA 型和 ⅠB 型 ⅠA 型 PI3K 催化亚基包括 p110α p110β p110δ;Ⅰb 型 PI3K 催化亚基主要为 p110γ 调节亚基 p85 含 SH2 和 SH3 结构域, 可与含有相应结合位点的靶蛋白相作用 PI3K 位于众多重要信号通路的关键性信号位置, 是 PI3K/AKT/mTOR 信号通路的上游分子, 其异常激活可引起一系列反应当上游信号 G 蛋白偶联受体或络氨酸激酶激活时,PI3K 的调节亚基 p85 被募集到质膜附近, 催化磷脂酰肌醇 -4,5- 二磷酸 (PIP2) 磷酸化形成磷脂酰肌醇 -3,4,5- 三磷酸 (PIP3) [1] ;PIP3 可与蛋白激酶 B(PKB, 也称 AKT) 的 N 端 PH 结构域结合, 使 AKT 转移至细胞膜上 [2] ; 在 3- 磷酸肌醇依赖性蛋白激酶 1(PDK1) 的协助下,PI3K 通过使 AKT 蛋白上的丝氨酸磷酸化位点 (Ser473) 和苏氨酸磷酸化位

152 史鑫生, 等 :PI3K 抑制剂抗肿瘤临床研究进展点 (Thr308) 磷酸化而使其激活 [3] 活化后的 AKT 可通过抑制糖原合成激酶 3(GSK3) 以稳定细胞周期素 D1(cyclin D1) 从而调节细胞周期 ; 也可通过抑制 Bad(BCL2 细胞死亡受体拮抗剂 ), 对抗细胞凋亡 [4] ; 还可增加核转录因子 NF-kB 的转录活性, 从而增加肿瘤细胞的运动能力,

2 152 史鑫生, 等 :PI3K 抑制剂抗肿瘤临床研究进展点 (Thr308) 磷酸化而使其激活 [3] 活化后的 AKT 可通过抑制糖原合成激酶 3(GSK3) 以稳定细胞周期素 D1(cyclin D1) 从而调节细胞周期 ; 也可通过抑制 Bad(BCL2 细胞死亡受体拮抗剂 ), 对抗细胞凋亡 [4] ; 还可增加核转录因子 NF-kB 的转录活性, 从而增加肿瘤细胞的运动能力, 促进肿瘤转移活化的 AKT 通过磷酸化作用激活 mtor 信号通路,mTOR 是一个高度保守的丝氨酸 / 苏氨酸激酶, 是 PI3K/AKT 通路的主要下游信号靶点, 对细胞生长和细胞周期具有非常重要的调节作用 PI3K 信号转导通路见图 1 所示 [5] 生长因子受体酪氨酸激酶 (RTK) P Ras P p85 p110 PI3K PIP2 PIP3 PTEN PDK P IRS1/2 Akt mtor GSK3 FOXO BAD 4EBP1 S6K cyclin D1 p27 BCL-2 eif4e S6 HIF-1α VEGF HIF-1β 细胞周期进展细胞存活蛋白合成, 细胞生长血管再生图 1 PI3K 信号转导通路 Figure 1 PI3K signaling pathway 2 进入临床开发的 PI3K 抑制剂 Wortmannin 和 LY 是早期研究较多的两种经典 PI3K 抑制剂, 两者具有显著的抗血管生成能力和一定的抗肿瘤作用, 但由于其较差的药代动力学性质和肝脏毒性等原因 [6], 未能进入临床试验 Wortmannin 和 LY 的探索为后续 PI3K 抑制剂的开发奠定了基础目前在研的 PI3K 抑制剂主要分为 : 泛 PI3K 抑制剂亚型特异性 PI3K 抑制剂和 PI3K/mTOR 双重抑制剂 2.1 泛 PI3K 抑制剂匹拉利塞匹拉利塞 (pilaralisib,sar245408, XL147,1) 是一种由 Exelixis 公司研发的可逆 I 型 PI3K 抑制剂, 主要作用于 PI3Kα PI3Kδ 和 PI3Kγ(IC 50 分别为和 23 nmol L -1 ), 对 PI3Kβ 的活性较低 (IC 50 为 383 nmol L -1 ) 匹拉利塞的主要作用是抑制细胞的增殖和生长并阻止 AKT 的磷酸化, 减少细胞 cyclin D1 及上调 CDK 激酶抑制剂 p27 的表达 [7] 一项考察匹拉利塞疗效与安全性的 Ⅰ/Ⅱ 期临床研究显示, 匹拉利塞与曲妥珠单抗 (trastuzumab) 联合治疗对 HER2 阳性乳腺癌具有较好的肿瘤抑制作用, 与曲妥珠单抗联用紫杉醇治疗方案相比, 受试患者无进展生存期 (PFS) 超过 24 周的比例明显增多 (40% vs 5.3%), 且无明显的毒副作用 [8] 匹拉利塞在与来曲唑联合治疗 HER2 阴性乳腺癌的临床试验中, 也显示可接受的安全性 [9] 匹拉利塞联合厄洛替尼治疗晚期实体瘤患者能产生较好的 EGFR(epidermal growth factor receptor, 表皮生长因子受体 ) 和 PI3K 抑制活性, 且耐受性良好 [10] 另一项匹拉利塞用于治疗晚期或复发性内膜癌的 Ⅱ 期临床研究显示, 67 例患者的总体反应率为 6.0% [ 2 例完全缓解 (complete response,cr),2 例部分缓解 (partial

3 史鑫生, 等 :PI3K 抑制剂抗肿瘤临床研究进展 153 response,pr)], 试验数据反映药物安全性尚可, 药物的临床活性与 PI3K 途径的分子学改变无关 [11] 但由于在 Ⅱ 期临床实验中未能表现出显著的临床优势, 故 Exelixis 公司终止了对其后续开发 Pictilisib Pictilisib(GDC-0941,2) 是一种由 Genentech 公司研发的 Ⅰ 型 PI3K 抑制剂, 对其 p110α 和 p110δ 亚型的 IC 50 均为 3 nmol L -1, 而对其 p110β 和 p110γ 的 IC 50 分别提高了 10 倍和 25 倍, 具有适度的选择性 Pictilisib 能诱导细胞凋亡, 抑制中心母细胞和肿瘤细胞的增殖在 150 mg kg -1 的口服剂量下,pictilisib 对动物体内卵巢瘤及神经胶质瘤生长的抑制率分别为 80% 和 98% 动物实验表明, 对携带自发性 B 细胞滤泡性淋巴瘤的小鼠每天给药 75 mg kg -1, 持续 2 周, pictilisib 能诱导肿瘤体积下降约 40% [12] Pictilisib 与 GDC-0973( 一种 MEK 抑制剂 ) 联合给药用于晚期实体瘤患者的临床试验显示, 其耐受性良好, 对黑素瘤胰腺癌非小细胞肺癌前列腺癌和子宫内膜癌患者均有一定的临床治疗作用 [13] 一项针对进展期实体瘤患者的 Ⅰ 期临床试验显示, 受试者对 pictilisib 耐受性良好 Pictilisib 最常见的副作用为 1~2 级恶心皮疹和乏力, 药代动力学结果显示其体内药物浓度与剂量成正比, 剂量用法为每日 1 次 Pictilisib 联合阿那曲唑治疗 ER 阳性 HER2 阴性乳腺癌相比于阿那曲唑单药疗法的抗肿瘤增殖效果更强 [14], 为 PI3K 抑制剂与内分泌治疗联用疗法提供了有力支持布帕利塞布帕利塞 (buparlisib,bkm120,3) 是 Novartis 公司开发的可逆 Ⅰ 型 PI3K 抑制剂, 对其 p110α p110β p110δ 和 p110γ 亚型的 IC 50 分别为和 262 nmol L -1 布帕利塞在体内吸收较快, 口服生物利用度为 90%,4 h 内达血药峰值, 半衰期约为 40 h 布帕利塞无论单独使用还是联合内分泌疗法治疗雌激素受体为阳性的乳腺癌患者时均显示出较好的抗肿瘤活性在一项布帕利塞联合来曲唑治疗 ER 阳性内分泌无反应型转移性乳腺癌的 Ⅰ 期临床试验中, 51 例受试患者分别接受布帕利塞连续或间断口服治疗 ( 用药 5 d, 停药 2 d),28 d 为 1 个周期, 结果显示, 布帕利塞的最大耐受剂量 (MTD) 为 100 mg d -1, 常见的药物相关性不良事件为高血糖恶心疲乏转氨酶升高及情绪障碍等 [15] 从该试验结果可见, 布帕利塞联合来曲唑的治疗方案较安全, 但同时伴有可逆的毒性反应, 其临床活性依赖于 PIK3CA 基因突变状态在一项布帕利塞和贝伐单抗联合治疗复发性 / 难治性多形性胶质母细胞瘤的 Ⅱ 期临床试验中, 患者整体的缓解率 (response rate,rr) 为 32%(2 例 CR 20 例 PR), 18 例患者 (26%) 的病情得以稳定, 显示出较好的临床疗效和耐受性 [16] 据 2015 年圣安东尼奥乳腺癌大会上公布的有关 BELLE-2 研究的数据显示, 对于内分泌治疗耐药的 HR 阳性 /HER2 阴性的晚期乳腺癌患者, 布帕利塞和氟维司群联合治疗比单用氟维司群治疗延长了 1.9 个月的 PFS 但布帕利塞的毒性非常大,13% 的患者由于谷丙转氨酶 ALT 升高谷草转氨酶 AST 升高和高血糖等不良反应而中断治疗, 减少了布帕利塞组的治疗持续时间, 限制了其联用方案的疗效目前更多有关布帕利塞的临床研究仍在进行中度维利塞度维利塞 (duvelisib,ipi145,4) 是 Infinity 公司和 AbbVie 公司共同开发的一种新型选择性 PI3K δ/γ 抑制剂, 对其 p110 α p110β p110δ 和 p110γ 亚型的 IC 50 分别为 23 pmol L pmol L -1 1 nmol L -1

4 154 史鑫生, 等 :PI3K 抑制剂抗肿瘤临床研究进展和 50 nmol L -1, 对 PI3K δ/γ 的选择性比对其他蛋白激酶高度维利塞能抑制人类 T 细胞增殖, 其 EC 50 为 9.5 nmol L -1 一项针对复发性 / 难治型慢性淋巴细胞白血病患者的 Ⅰ 期临床试验显示, 度维利塞用药早期即可观察到显著地淋巴结缩小, 且与用药剂量无明显相关 ;79% 的患者经过 2 个疗程治疗后 ORR( 客观缓解率 ) 为 52%;19 例患者 ( 25 mg/ 次,bid) 的 ORR 为 53%,88% 晚期患者的病情得到缓解, 且其疗效不受 p53 基因异常的影响 [17] 一项度维利塞单药治疗 R/R 型非霍奇金淋巴瘤患者的临床研究显示, 其最大耐受剂量为 100 mg d -1,ORR 为 72%, 临床疗效较好 [18] 在临床研究中, 度维利塞联合利妥昔单抗治疗非霍奇金淋巴瘤相比伊德利塞 (CAL-101) 单药治疗应答率更高 (73% vs 62%), 对于慢性淋巴细胞白血病患者两种治疗方案的应答率相似 (56% vs 55%) [19] 与已上市的伊德利塞相比, 度维利塞具有更好的活性, 未见严重的肝毒性, 因此其研究前景被广泛看好亚型特异性 PI3K 抑制剂阿吡利塞阿吡利塞 (alpelisib,byl719,5) 是 Novartis 公司开发的第一种选择性 PI3Kα 抑制剂, 对 p110α 的抑制活性为 5 nmol L -1, 对 PI3Kβ PI3Kγ PI3Kδ 的作用很小临床前数据显示, 阿吡利塞能抑制 AKT 的磷酸化, 阻断 PI3K 信号通路并抑制含 PIK3CA 变异的乳腺癌细胞生长 [20] 阿吡利塞与加尼妥单抗 (ganitumab) 联合用药, 对于 MCF7 乳腺癌细胞和小鼠移植模型可发挥协同作用, 抑制肿瘤的生长在一项针对晚期三阴性乳腺癌或难治性卵巢癌妇女 Ⅰ 期临床试验中, 阿吡利塞与奥拉帕利 (olaparib,2014 年美国 FDA 批准其用于单药治疗晚期卵巢癌 ) 联用治疗可使约 50% 患者的病情趋于稳定 [21] 阿吡利塞与 BRAF 抑制剂恩考芬尼 (encorafenib) 和 EGFR 抑制剂西妥昔单抗三重治疗晚期 BRAF 基因突变的结直肠癌患者的临床试验结果显示,54%~60% 患者的肿瘤体积缩小 25%~30%, 无进展生存期延长, 无进展生存期是标准治疗的两倍疗策略可能成为 BRAF 突变晚期结直肠癌治疗的新途径美国研究人员近期在 Nature 上发表了一项最新研究成果, 对进行阿吡利塞治疗的肿瘤转移患者进行基因测序时发现,PTEN 在基因组中的变化会导致肿瘤细胞出现对阿吡利塞的抵抗作用 [23] 该项研究为临床应用 PI3Kα 抑制剂治疗肿瘤提供了重要参考依据目前 Ⅲ 期临床试验正评估阿吡利塞与氟维司群联用对内分泌治疗耐药的绝经后晚期乳腺癌患者的疗效 5 [22] 该治伊德利塞伊德利塞 (idelalisib,cal-101,6) 是由吉利德公司开发的一种高选择性 PI3Kδ 口服抑制剂, 其 IC 50 为 2.5 nmol L -1, 对 p110δ 的选择性是对 p110α p110β p110γ 的 40~300 倍, 对 p110δ 的选择性远高于对 [24] DNA-PK 和 mtor 等蛋白激酶和脂激酶 Herman 等发现, 伊德利塞通过直接作用于 P13K/AKT 通路减少 AKT 活化而促进原代培养慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 细胞凋亡, 其促凋亡作用存在剂量和时间依赖性由于伊德利塞突出的临床数据在其 Ⅲ 期临床研究未结束就提前获批上市 2014 年 7 月 23 日伊德利塞获美国 FDA 批准用于 3 种 B 细胞血癌的治疗, 分别为 :1 批准伊德利塞联合罗氏 (Roche) 公司的抗癌药利妥昔单抗, 用于适合利妥昔单抗单药疗法的复发性 CLL 患者的治疗 ;2 批准伊德利塞作为单药疗法, 用于既往接受过至少 2 种系统治疗方案的复发性滤泡 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (FL) 患者和小细胞淋巴瘤 (SLL) 患者的治疗吉列德公司在 2015 年美国血液病协会大会 (ASH) 上宣布,PI3K 抑制剂伊德利塞 + 苯达莫司汀 + 利妥昔单抗治疗 CLL 的 Ⅲ 期临床达 PFS 主要终点指标的预期, 三者联用可降低 67% 的疾病进展及死亡风险 ; 接受伊德利塞和利妥昔单抗联合治疗患者的平均 PFS 为 23.1 个月, 而接受安慰剂 + 利妥昔单抗治疗患者的平均 PFS 为 11.1 个月这些新的研究结果强化了伊德利塞方案在复发性 CLL 治疗中的作用基于该研究结果, 吉利德公司正向美国及欧洲提交有关伊德利塞的补充申请

5 史鑫生, 等 :PI3K 抑制剂抗肿瘤临床研究进展 PI3K/mTOR 双重抑制剂达托利塞达托利塞 (dactolisib,nvp-bez235, BEZ235,7) 是 Novartis 公司开发的一种 PI3K/mTOR 双重抑制剂, 对 p110 α p110β p110δ 和 p110γ 亚型的 IC 50 分别为和 7 nmol L -1 达托利塞通过与 ATP 结合位点结合, 影响 PI3K/AKT/mTOR 信号通路下游分子的表达达托利塞抑制肿瘤细胞的增殖, 将细胞周期阻滞于 G 1 期 [25] ; 可通过增强 caspase 依赖的凋亡 Bcl-2 蛋白家族及溶酶体依赖的凋亡作用来增强其抗癌效应在一项 Ⅰ 期临床试验中,33 例恶性实体瘤患者 ( 包括乳腺癌肾细胞癌子宫内膜癌和胰腺神经内分泌肿瘤 ) 接受规范化治疗, 达托利塞按和 mg 分组口服给药 (bid),28 d 为 1 个疗程, 因出现脱水疲劳严重黏膜炎高血糖和血小板减少等不良反应 18 例患者未达到最大耐受剂量而终止试验, 结果 : 与单独使用达托利塞相比, 达托利塞和吉西他滨合用可增强对肿瘤的抑制作用, 并诱导肿瘤细胞和血管内皮细胞凋亡 [26] 在一项针对局部晚期移行细胞癌(TCC) 患者的 Ⅱ 期临床试验中, 用达托利塞治疗铂类药物治疗失败后的 TCC 患者, 虽毒副作用仍明显, 但少数患者显现出良好的治疗效果, 提示如利用该药对患者进行个性化治疗仍然可行 [27] GDC-0941 具有相同的母核, 对其 p110 α p110β p110δ 和 p110γ 亚型和 mtor 的 IC 50 分别为和 17 nmol L -1 阿哌利塞对前列腺癌乳腺癌和非小细胞肺癌肿瘤细胞均有抗增殖和促进肿瘤细胞凋亡的作用阿哌利塞联合 DNA 修复酶 (poly ADP-ribose polymerase, PARP) 抑制剂及卡铂治疗三阴性乳腺癌具有显著的抗增殖和促凋亡的作用 [28] 由于阿哌利塞水溶性较差,Kopeček 领衔的课题组将六甲基磷酰三胺 (hexamethylphosphoric triamide,hpma) 引入制备了阿糖胞苷和阿哌利塞的高分子 - 药物结合体新剂型, 该新剂型显著地提高药物的稳定性优化药物的生物分布降低肿瘤细胞的抗药性降低毒副作用并提高疗效 [29] 吉达利塞吉达利塞 (gedatolisib,pf , PKI-587,9) 是 Pfizer 公司开发的新型 PI3K/mTOR 抑制剂, 对 PI3Kα PI3Kγ 的抑制活性较高,IC 50 分别为 0.4 和 5.4 nmol L -1, 对 mtor 的 IC 50 为 1.6 nmol L -1 吉达利塞作用于 MDA-361 移植瘤模型, 能产生有效的抗肿瘤效果吉达利塞能使细胞周期停滞抑制有丝分裂和细胞增殖在一项 77 例晚期癌症患者参加的临床研究中, 吉达利塞每周静脉给药 1 次, 最大耐受剂量为 154 mg, 无严重不良反应, 受试患者中 8 例病情趋于稳定,2 例部分缓解 [30] 目前一项多西他赛与顺铂或达可替尼 (dacomitinib) 联用治疗晚期实体瘤的临床试验正在进行中阿哌利塞阿哌利塞 (apitolisib,gdc-0980, RG7422,8) 是 Genentech 公司开发的一种新型口服 PI3K/mTOR 抑制剂, 和该公司研发的泛 PI3K 抑制剂 9 3 结语近年来, 随着越来越多的 PI3K 抑制剂在临床上取得突破性进展, 开发新型小分子 PI3K 抑制剂已成为该领域

6 156 史鑫生, 等 :PI3K 抑制剂抗肿瘤临床研究进展的研究热点伊德利塞的获批上市更是增强了国内外研究者对 PI3K 抑制剂研发的信心布帕利塞阿吡利塞和度维利塞等均在临床上取得可喜进展, 有望获批多个具有开发前景的化合物也已进入了临床研究阶段 PI3K 抑制剂毒副作用较少, 除单药治疗外, 越来越多的联合用药方案, 如与内分泌治疗联合用于激素受体阳性 (HR + ) 乳腺癌患者的临床研究也已开展, 其单用或与其他药物联用的疗效和安全性有待进一步临床验证但从目前情况看, 大部分 PI3K 抑制剂的治疗效果还不能完全满足临床需求, 长效 PI3K 抑制剂应用于癌症治疗时对血糖调节免疫功能等方面的影响仍有待进一步研究近期美国 wistar 研究所的一项研究指出, 单独使用 PI3K 抑制剂进行癌症治疗可能会引起线粒体向细胞膜特定区域移动, 从而使肿瘤细胞的运动和侵袭能力增强, 进而导致患者病情恶化因此, 开发 PI3K 抑制剂药物可能还需考虑线粒体的功能应答变化, 结合线粒体变化情况开发新的药物组合用以癌症治疗 [31] 新型高效低毒的 PI3K 抑制剂的开发将会成为未来几年该领域的研究重点 [ 参考文献 ] [1] Franke T F, Kaplan D R, Cantley L C. PI3K: downstream AKTion 2015, 20(3): blocks apoptosis[j]. Cell, 1997, 88(4): [11] Matulonis U, Vergote I, Backes F, et al. Phase II study of the PI3K [2] Kong D, Yamori T. Advances in development of phosphatidylinositol inhibitor pilaralisib (SAR245408; XL147) in patients with advanced or 3-kinase inhibitors[j]. Curr Med Chem, 2009, 16(22): recurrent endometrial carcinoma[j]. Gynecol Oncol, 2015, 136(2): 246- [3] Vanhaesebroeck B, Guillermet-Guibert J, Graupera M, et al. The 253. emerging mechanisms of isoform-specific PI3K signalling[j]. Nat Rev [12] Sarker D, Ang J E, Baird R, et al. First-in-human phase I study of Mol Cell Biol, 2010, 11(11): pictilisib (GDC-0941), a potent pan-class I phosphatidylinositol-3- [4] Wendel H G, De Stanchina E, Fridman J S, et al. Survival signalling kinase (PI3K) inhibitor, in patients with advanced solid tumors[j]. Clin by Akt and eif4e in oncogenesis and cancer therapy[j]. Nature, 2004, Cancer Res, 2015, 21(1): (6980): [13] Hoeflich K P, Merchant M, Orr C, et al. Intermittent administration [5] Kong D, Yamori T. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors: promising of MEK inhibitor GDC-0973 plus PI3K inhibitor GDC-0941 triggers drug candidates for cancer therapy[j]. Cancer Sci, 2008, 99(9): robust apoptosis and tumor growth inhibition[j]. Cancer Res, 2012, (1): [6] Walker E H, Pacold M E, Perisic O, et al. Structural determinants [14] Schmid P, Pinder S E, Wheatley D, et al. Phase II randomized of phosphoinositide 3-kinase inhibition by wortmannin, LY294002, preoperative window of opportunity study of the PI3K inhibitor quercetin, myricetin, and staurosporine[j]. Mol Cell, 2000, 6(4): 909- Pictilisib plus Anastrozole compared with Anastrozole alone in patients 919. with oestrogen receptor-positive breast cancer[j]. J Clin Oncol, 2016, [7] Chakrabarty A, Sánchez V, Kuba M G, et al. Feedback upregulation of 34(17): HER3 (ErbB3) expression and activity attenuates antitumor effect of [15] Mayer I A, Abramson V G, Isakoff S J, et al. Stand up to cancer phase PI3K inhibitors[j]. Proc Natl Acad Sci USA, 2012, 109(8): Ib study of pan-phosphoinositide -3-kinase inhibitor buparlisib with [8] Tolaney S, Burris H, Gartner E, et al. Phase I/II study of pilaralisib letrozole in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor (SAR245408) in combination with trastuzumab or trastuzumab plus receptor 2-negative metastatic breast cancer[j]. J Clini Oncol, 2014, paclitaxel in trastuzumab-refractory HER2-positive metastatic breast 32(12): cancer[j]. Breast Cancer Res Treat, 2015, 149(1): [16] Figlin R A, Kaufmann I, Brechbiel J. Targeting PI3K and mtorc2 in [9] Blackwell K, Burris H, Gomez P, et al. Phase I/II dose-escalation metastatic renal cell carcinoma: new strategies for overcoming resistance study of PI3K inhibitors pilaralisib or voxtalisib in combination with to VEGFR and mtorc1 inhibitors[j]. Int J Cancer, 2013, 133(4): 788- letrozole in patients with hormone-receptor-positive and HER negative metastatic breast cancer refractory to a non-steroidal aromatase [17] Kater A P, Tonino S H. Standards for the treatment of relapsed chronic inhibitor[j]. Breast Cancer Res Treat, 2015, 154(2): lymphocytic leukemia: a case-based study[j]. Clin Lymphoma Myeloma [10] Soria J C, LoRusso P, Bahleda R, et al. Phase I dose-escalation study Leuk, 2010, 10(Suppl 1): S34-S41. of pilaralisib (SAR245408, XL147), a pan-class I PI3K inhibitor, in [18] Balakrishnan K, Peluso M, Fu M, et al. The phosphoinositide-3-kinase combination with erlotinib in patients with solid tumors[j]. Oncologist, (PI3K)-delta and gamma inhibitor, IPI-145 (Duvelisib), overcomes

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7 史鑫生, 等 :PI3K 抑制剂抗肿瘤临床研究进展 157 signals from the PI3K/AKT/S6 pathway and promotes apoptosis in cancer cells with activating PI3K mutations[j]. Cancer Res, 2008, CLL[J]. Leukemia, 2015, 29(9): (19): [19] Steurer M. Chronic lymphocytic leukemia: ASH update 2014[J]. Mag [26] Bendell J C, Kurkjian C, Infante J R, et al. A phase 1 study of the sachet Eur Med Oncol, 2015, 8(3): formulation of the oral dual PI3K/mTOR inhibitor BEZ235 given twice [20] Keam B, Kim S, Ahn Y O, et al. In vitro anticancer activity of PI3K daily (BID) in patients with advanced solid tumors[j]. Invest New alpha selective inhibitor BYL719 in head and neck cancer[j]. Anticancer Drugs, 2015, 33(2): Res, 2015, 35(1): [27] Lim H J, Crowe P, Yang J L. Current clinical regulation of PI3K/PTEN/ [21] Liu J F, Matulonis U A. What is the place of PARP inhibitors in ovarian Akt/mTOR signalling in treatment of human cancer[j]. J Cancer Res cancer treatment?[j]. Curr Oncol Rep, 2016, 18(5): 29. Clin Oncol, 2015, 141(4): [22] Tabernero J, Geel R V, Bendell J C, et al. 11LBA Phase I study of the [28] De P, Sun Y, Carlson J H, et al. Doubling down on the PI3K-AKT- selective BRAFV600 inhibitor encorafenib (LGX818) combined with mtor pathway enhances the antitumor efficacy of PARP inhibitor in cetuximab and with or without the α-specific PI3K inhibitor alpelisib triple negative breast cancer model beyond BRCA-ness[J]. Neoplasia, (BYL719) in patients with advanced BRAF mutant colorectal cancer[j]. 2014, 16(4): Eur J Cancer, 2014, 50(Suppl 15): 199. [29] Zhang R, Yang J, Zhou Y, et al. N-(2-Hydroxypropyl)methacrylamide [23] Juric D, Castel P, Griffith M, et al. Convergent loss of PTEN leads to copolymer-drug conjugates for combination chemotherapy of acute clinical resistance to a PI(3)Kα inhibitor[j]. Nature, 2015, 518(7538): myeloid leukemia[j]. Macromol Biosci, 2016, 16(1): [30] Shapiro G I, Bell-Mcguinn K M, Molina J R, et al. First-in-human [24] Herman S E, Gordon A L, Wagner A J, et al. Phosphatidylinositol study of PF (PKI-587), a small-molecule, intravenous, dual 3-kinase-δ inhibitor CAL-101 shows promising preclinical activity in inhibitor of PI3K and mtor in patients with advanced cancer[j]. Clin chronic lymphocytic leukemia by antagonizing intrinsic and extrinsic Cancer Res, 2015, 21(8): cellular survival signals[j]. Blood, 2010, 116(12): [31] Caino M C, Ghosh J C, Chae Y C, et al. PI3K therapy reprograms [25] Serra V, Markman B, Scaltriti M, et al. NVP-BEZ235, a dual PI3K/ mitochondrial trafficking to fuel tumor cell invasion[j]. Proc Natl Acad mtor inhibitor, prevents PI3K signaling and inhibits the growth of Sci USA, 2015, 112(28): 杂志 2017 年征订启事药学进展杂志是由中国药科大学和中国药学会主办国家教育部主管的国家级医药科技期刊, 以促进行业技术进步为宗旨, 面向医药行业教学科研生产管理及临床应用的专业人士, 全面报道医药科研创新链学科链技术链产业链的国内外研究前沿与进展, 突出医药信息的前瞻性权威性系统性时效性实用性, 力求打造成为药学学科进展技术进展新药研发技术链各环节及临床应用的高端学术交流平台药学进展设有前沿与进展医药行业报告专家论坛热点透视知识产权业界关注文献计量临床药学等栏目自 2014 年 1 月全新改版至今, 已成功策划了聚焦蛋白质与多肽类药物肿瘤药理学研究进展聚焦心脑血管疾病药物糖尿病药物研发策略靶向纳米递药系统的创新药物制剂设计等专题, 刊载了数十篇报道行业领域进展且极具学术价值的综述类文章, 充分发挥了药学进展作为专业媒体引领学术发展服务科技的作用 ; 与汤森路透信息机构合作, 独家分享全球新药研发报告, 因内容全面资料权威视角新颖观点独到数据翔实时效性强广受好评目前刊物已在药学学科进展科研思路方法靶点机制探讨新药研发报告临床用药分析国际医药前沿等方面初具特色药学进展杂志为月刊, 每期 80 页, 铜版纸全彩印刷, 国内外公开发行, 每期定价 30 元, 全年定价 360 元 CN /R,ISSN , 国内邮发代号 :28-112, 欢迎广大读者向本刊编辑部或当地邮局订阅编辑部地址 : 南京市童家巷 24 号中国药科大学药学进展编辑部 ; 邮编 : 电话 / 传真 : ; yxjz@163.com

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Microsoft PowerPoint - Jt HKBCF Ca breast SE Talk_Nov 13_2010[PDF] 如何處理乳癌治療的副作用 : 疲勞認知功能減弱性功能障礙更年期症狀等曾詠恆醫生香港大學臨床腫瘤學系助理教授香港大學內科學系榮譽助理教授二零一零年十一月十三日專題內容乳癌確診類型乳癌的發展及趨勢治療發展治療引

152 史鑫生, 等 :PI3K 抑制剂抗肿瘤临床研究进展 点 (Thr308) 磷酸化而使其激活 [3] 活化后的 AKT 可 通过抑制糖原合成激酶 3(GSK3) 以稳定细胞周期 素 D1(cyclin D1) 从而调节细胞周期 ; 也可通过抑制 Bad(BCL2 细胞死亡受体拮抗剂 ), 对抗

152 史鑫生, 等 :PI3K 抑制剂抗肿瘤临床研究进展点 (Thr308) 磷酸化而使其激活 [3] 活化后的 AKT 可通过抑制糖原合成激酶 3(GSK3) 以稳定细胞周期素 D1(cyclin D1) 从而调节细胞周期 ; 也可通过抑制 Bad(BCL2 细胞死亡受体拮抗剂 ), 对抗