128 论著 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 8 期 (P < 0.05). The level of ET-1 in mild preeclampsia group was significantly lower than severe preeclampsia gro

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1 论著 127 妊娠期高血压疾病患者血浆内皮素 -1 和一氧化氮水平的临床意义研究 张睿, 龙伟 ( 南京市妇幼保健院妇产科, 南京 ) 摘要 目的观察妊娠期高血压疾病 (hypertension disorder of pregnancy,hdp) 患者血浆内皮素 -1 (ET-1) 和一氧化氮 (NO) 水平变化及其对肾动脉血流动力学的影响 方法选取 2013 年 6 月至 2015 年 6 月于本院接受治疗的 90 例 HDP 患者为研究对象, 根据病史 临床表现及体征不同将其分为妊娠高血压组 (34 例 ) 轻度子痫前期组 (30 例 ) 及重度子痫前期组 (26 例 ) 同时选取本院建卡的 30 例健康妊娠女性纳入对照组 检测并比较四组孕妇血浆 ET-1 与 NO 水平 肾功能与肾动脉血流动力学指标的差异, 分析 ET-1 NO 水平与肾功能 肾动脉血流动力学的相关性 结果轻度子痫前期组与重度子痫前期组孕妇 ET-1 水平均显著高于妊娠高血压组与对照组 (P < 0.05), 而 NO 水平均低于妊娠高血压组与对照组 (P < 0.05); 轻度子痫前期组孕妇 ET-1 水平显著低于重度子痫前期组, 而 NO 水平显著高于重度子痫前期组 (P < 0.05) 重度子痫前期组孕妇血浆 BUN Scr 血尿素及血尿酸水平均显著高于其他三组 (P < 0.05); 轻度子痫前期组孕妇上述指标水平均显著高于妊娠高血压组和对照组 ; 妊娠高血压组孕妇上述指标水平均显著高于对照组 (P < 0.05) 四组孕妇 PSV 比较差异均无显著性 (P > 0.05); 轻度子痫前期组和重度子痫前期组孕妇 EDV RI PI 及 S/D 比较差异均无显著性 (P > 0.05), 且均显著高于妊娠高血压组和对照组 (P < 0.05); 妊娠高血压组和对照组孕妇各肾血流动力学指标比较差异均无显著性 (P > 0.05) ET-1 水平与 RI PI S/D BUN Scr 血尿素 血尿酸水平呈正相关 (P < 0.05), 与 EDV 呈负相关 (P = 0.035) NO 水平与 RI PI S/D BUN Scr 血尿素 血尿酸水平呈负相关(P < 0.05), 与 EDV 呈正相关 (P = 0.021) ET-1 NO 水平与 PSV 均无明显相关性 (P > 0.05) 结论血浆 ET-1 NO 水平在 HDP 患者中表达异常,ET-1 水平升高 NO 水平下降提示 HDP 患者肾功能损伤 同时 ET-1 NO 水平与肾入球小动脉的血流动力学阻力指标等具有明显相关性, 可能是导致 HDP 患者疾病加重时出现肾脏受累的重要原因之一 关键词 妊娠期高血压疾病 ; 内皮素 -1 ; 一氧化氮 ; 肾动脉血流动力学 ; 肾功能 Clinical significance of plasma endothelin-1 and nitric oxide levels in patients with hypertensive disorders of pregnancy ZHANG Rui, LONG Wei (Department of Obstetrics and Gynecology, Nanjing Maternity and Child Health Hospital, Nanjing , China) Corresponding author: ZHANG Rui, ruizhangnj@163.com Abstract Objective To investigate the effect of endothelin-1 (ET-1) and nitric oxide (NO) levels on the renal artery hemodynamics in patients with hypertensive disorders of pregnancy (HDP). Method 90 patients with HDP treated in our hospital from June 2013 to June 2015 were selected as research objects. According to the history, clinical manifestation and signs, those patients were divided into gestational hypertension group (34 cases), mild preeclampsia group (30 cases), and severe preeclampsia group (26 cases). At the same time, 30 healthy pregnant women with normal blood pressure were selected as control group. Observed and compared the levels of ET-1, NO, renal function and renal artery hemodynamics in the four groups, and analyzed the correlation between ET-1, NO and renal function and renal artery hemodynamics. Result The levels of ET-1 in mild preeclampsia group and severe preeclampsia group were significantly higher than pregnancy induced hypertension group and control group (P < 0.05). The levels of NO in mild preeclampsia group and severe preeclampsia group were significantly lower than pregnancy induced hypertension group and control group 通讯作者 : 张睿 ruizhangnj@163.com

2 128 论著 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 8 期 (P < 0.05). The level of ET-1 in mild preeclampsia group was significantly lower than severe preeclampsia group, while the NO level was higher than severe preeclampsia group (P < 0.05). The levels of plasma BUN, Scr, blood urea, blood uric acid in severe preeclampsia group were higher than the other three groups (P < 0.05); the levels above indexes in mild preeclampsia group were higher than gestational hypertension group and control group (P < 0.05). There were no significant differences in PSV between the four groups (P > 0.05). There were no significant differences in EDV, RI, PI and S/D between mild preeclampsia group and severe preeclampsia group (P > 0.05), but they were higher than gestational hypertension group and control group (P < 0.05); there were no significant differences in renal hemodynamic parameters between gestational hypertension group and control group (P > 0.05). The level of ET-1 was positively correlated with RI, PI, S/D, BUN, Scr, blood ureal, blood uric urea (P < 0.05), was negative correlated with EDV (P < 0.05). The level of NO was negative correlated with RI, PI, S/D, BUN, Scr, blood ureal, blood uric urea (P < 0.05), was positively correlated with EDV (P < 0.05). There was no significant correlation between levels of ET-1, NO and PSV. Conclusion Plasma ET-1, NO levels expressed abnormaly in patients with HDP, high ET-1 level and low NO level suggest renal dysfunction. At the same time, the levels of ET-1, NO are correlated with renal hemodynamic indexes, which may be one of the important causes of exacerbation. Key words Hypertensive disorders of pregnancy; ET-1; NO; Renal arterial hemodynamics; Renal function 妊娠期高血压疾病 (hypertension disorder of preg nancy,hdp) 是妊娠期特有疾病, 指妊娠 20 周后首次出现的收缩压 140 mmhg 和 ( 或 ) 舒张压 90 mmhg, 并表现为尿微量白蛋白水平升高以及血小板计数减少等 相关研究证实, 目前我国 HDP 的平均发生率约为 5% ~ 8% [1], 每年因 HDP 导致的产后出血以及不良妊娠结局的发生严重影 响了围生期保健以及孕妇和胎儿的生命健康 [2-4] HDP 的基础生理病理学改变为血管内皮损伤以及过氧化性重塑, 肾小球滤过功能丧失 微小动脉内皮重塑导致的血管狭窄均促进了孕妇心血管事件以及肾衰竭的发生 [5-7] 一氧化氮(NO) 血栓素以及内皮素 -1(ET-1) 均为影响血管内皮损伤和内皮重塑的重要病理性调节因子 本研究旨在探讨 HDP 患者血浆 ET-1 NO 水平对肾动脉血流动力学的影响, 揭示其与肾功能损伤以及病情严重程度的关系, 现报道如下 1 资料与方法 1.1 一般资料选取 2013 年 6 月至 2015 年 6 月于本院住院分娩的 90 例 HDP 患者为研究对象 纳入标准 :1 明确诊断为 HDP ;2 年龄 18 周岁 ;3 自愿参与本研究 ;4 单胎妊娠者 排除原发性高血压 合并心 肝 肾等严重器官损伤者 本研究经本院医学伦理委员会批准, 患者及家属均知情同意并签署知情同意书 根据病史 临床表现及体征不同将入选患者分为妊娠高血压组 (34 例 ) 轻度子痫前期组 (30 例 ) 及重度子痫前期组 (26 例 ), 同时选取本院建卡的 30 例健康妊娠女性纳入对照组 妊娠高血压组 : 年龄 24 ~ 37 岁, 平均 (30.26±4.64) 岁 ; 孕周 32 ~ 37 周, 平均 (35.87±1.06) 周 轻度子痫前期组 : 年龄 25 ~ 36 岁, 平均 (30.13±3.86) 岁 ; 孕周 33 ~ 38 周, 平均 (36.11±1.27) 周 重度子痫前期组 : 年龄 24 ~ 36 岁, 平均 (30.42±3.35) 岁 ; 孕周 34 ~ 37 周, 平均 (35.98±0.68) 周 对照组 : 年龄 22 ~ 37 岁, 平均 (30.35±2.72) 岁 ; 孕周 34 ~ 39 周, 平均 (36.17±0.95) 周 四组孕妇一般资料比较差异均无显著性 (P > 0.05), 具有可比性 1.2 方法 标本取材与生化指标检测所有研究对象均于入组后采集清晨空腹静脉血 2 ml, 室温下静置 30 分钟, 离心半径 10 cm,4000 r/min 离心 10 分钟, 分离血清,-80 超低温冰箱保存 采集标本后 1 周内检测 ET-1 NO 尿素氮(BUN) 血肌酐(Scr) 血尿素及血尿酸水平 相关指标测定采用电化学发光全自动免疫分析仪 ( 美国雅培 i2000), 检测试剂盒购自福建新大陆生物技术有限公司 试剂盒内配有质控血清或质控标准品, 所有操作严格按照操作说明完成 肾血流动力学指标的测量采用 Philips IU22 超声多普勒监测仪, 探头频率为 3.0 ~ 4.0 MHz 患者取仰卧位, 将探头置于两侧第十二肋与脊柱夹角处, 血流信号稳定后嘱患者屏住呼吸, 分别测量

3 论著 129 收缩期峰值流速 (PSV) 舒张末期流速 (EDV) 阻力指数 (RI) 搏动指数 (PI) 和收缩期 / 舒张期比值 (S/D) 1.3 观察指标比较四组孕妇血浆 ET-1 NO 水平 肾功能 (BUN Scr 血尿素及血尿酸) 及肾动脉血流动力学指标 (PSV EDV RI PI 及 S/D) 的差异 1.4 统计学方法采用 SPSS 11.5 软件进行数据统计分析 计量资料以 x±s 表示, 采用方差分析 ( 两两比较采用 SNK-q 检验 ) 及 Pearson 相关分析法分析 P < 0.05 为差异具有显著性 2 结果 2.1 四组孕妇血浆 ET-1 和 NO 水平比较轻度子痫前期组与重度子痫前期组孕妇血浆 ET-1 水平均显著高于妊娠高血压组和对照组 (P < 0.05), 轻度子痫前期组与重度子痫前期组孕妇血浆 NO 水平 均显著低于妊娠高血压组和对照组 (P < 0.05); 轻度子痫前期组孕妇血浆 ET-1 水平显著低于重度子痫前期组, 而 NO 水平显著高于重度子痫前期组 (P < 0.05)( 表 1) 表 1 四组孕妇血浆 ET-1 NO 水平比较 (x±s) 组别 例数 ( 例 ) ET-1(ng/ml) NO(μmol/L) 妊娠高血压组 ± ±0.78 轻度子痫前期组 ±6.15 * 3.27±0.36 * 重度子痫前期组 ±6.37 *# 1.64±0.48 *# 对照组 ± ±0.85 注 :ET-1 : 内皮素 -1 ;NO : 一氧化氮 ; 与妊娠高血压组和对照组比较, * P < 0.05 ; 与轻度子痫前期组比较, # P < 四组孕妇肾功能指标比较重度子痫前期组孕妇血浆 BUN Scr 血尿素及血尿酸水平均显著高于其他三组 (P < 0.05); 轻度子痫前期组孕妇上述指标水平均显著高于妊娠高血压组和对照组 ; 妊娠高血压组孕妇上述指标水平均显著高于对照组 (P < 0.05)( 表 2) 表 2 四组孕妇肾功能指标比较 (x±s) 组别 例数 ( 例 ) BUN(mmol/L) Scr(μmol/L) 血尿素 (mmol/l) 血尿酸 (μmol/l) 妊娠高血压组 ±1.03 *&# 96.64±14.62 *&# 27.23±7.46 *&# ±18.83 *&# 轻度子痫前期组 ±1.27 * ±13.46 * 32.64±6.35 * ±18.45 * 重度子痫前期组 ± ± ± ±19.38 对照组 ±0.87 *& 76.87±12.17 *& 15.34±5.26 *& ±17.45 *& 注 :BUN : 尿素氮 ;Scr : 血肌酐 ; 与重度子痫前期组比较, * P < 0.05 ; 与对照组比较, & P < 0.05 ; 与妊娠高血压组比较, # P < 四组孕妇肾动脉血流动力学指标比较四组孕妇 PSV 比较差异均无显著性 (P > 0.05); 轻度子痫前期组和重度子痫前期组孕妇 EDV RI PI 及 S/D 比较差异均无显著性 (P > 0.05), 且均显著高于妊娠高血压组和对照组 (P < 0.05); 妊娠高血压组和对照组孕妇各肾血流动力学指标比较差异均无显著性 (P > 0.05)( 表 3) 2.4 ET-1 NO 水平与各肾功能 肾动脉血流动力学指标的相关性分析 ET-1 水平与 RI PI S/D BUN Scr 血尿素 血尿酸水平呈正相关(P < 0.05), 与 EDV 呈负相关 (P = 0.035)( 表 4) NO 水平与 RI PI S/D BUN Scr 血尿素 血尿酸水平呈 负相关 (P < 0.05), 与 EDV 呈正相关 (P = 0.021) ET-1 NO 水平与 PSV 均无明显相关性 (P > 0.05) ( 表 5) 3 讨论严重的血压升高 肾小球滤过功能损伤可促进子痫发作, 患者全身平滑肌痉挛导致肋间内肌 肋间外肌以及膈肌的收缩功能障碍 相关研究证实, 4.5% 左右的不同程度的子痫孕妇可因子痫急性发作或重度肾小球滤过功能损伤而出现死胎 死产等不良妊娠结局 [8,9] 内皮素 血栓烷素以及 NO 可影响内皮的调节功能, 造成内皮功能损伤, 进而导致血管脆性 通透性以及内皮脂质过氧化性沉积增 表 3 四组孕妇肾动脉血流动力学指标比较 (x±s) 组别 例数 ( 例 ) PSV(cm/s) EDV(cm/s) RI PI S/D 妊娠高血压组 ± ± ± ± ±0.45 轻度子痫前期组 ± ±7.45 *# 0.74±0.04 *# 1.20±0.24 *# 2.81±0.53 *# 重度子痫前期组 ± ±5.34 *# 0.75±0.06 *# 1.22±0.32 *# 2.83±0.51 *# 对照组 ± ± ± ± ±0.37 注 :PSV : 收缩期峰值流速 ;EDV : 舒张末期流速 ;RI : 阻力指数 ;PI : 搏动指数 ;S/D : 收缩期 / 舒张期比值 ; 与对照组比较, * P < 0.05 ; 与妊娠高血压组比较, # P < 0.05

4 130 论著 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2016 年第 8 卷第 8 期 表 4 ET-1 水平与各肾功能 肾动脉血流动力学指标的相关性分析 指标 PSV EDV RI PI S/D BUN Scr 血尿素 血尿酸 r P 注 :ET-1 : 内皮素 -1 ;PSV : 收缩期峰值流速 ;EDV : 舒张末期流速 ;RI : 阻力指数 ;PI : 搏动指数 ;S/D : 收缩期 / 舒张期比值 ; BUN : 尿素氮 ;Scr : 血肌酐 ; 表 5 NO 水平与各肾功能 肾动脉血流动力学指标的相关性分析 指标 PSV EDV RI PI S/D BUN Scr 血尿素 血尿酸 r P 注 :NO : 一氧化氮 ;PSV : 收缩期峰值流速 ;EDV : 舒张末期流速 ;RI : 阻力指数 ;PI : 搏动指数 ;S/D : 收缩期 / 舒张期比值 ; BUN : 尿素氮 ;Scr : 血肌酐 加, 引起肾功能损伤 [10,11] NO 对于血管内皮功能的调节以及血管舒张的稳定作用与细胞内第二信使二磷酸腺苷以及钙离子浓度有关, 可作用于平滑肌细胞, 使其松弛, 扩张血管 ET-1 作为强有力的血管收缩因子, 对于肾脏入球小动脉 冠状动脉以 及视网膜动脉的收缩作用强而持久 [12,13] 妊娠高血压 轻度子痫前期以及重度子痫前期患者由于入球小动脉以及肾小球滤过功能的损伤, 进而导致 BUN 和 Scr 水平的改变 [14,15] 本研究结 果显示, 重度子痫前期组孕妇 BUN Scr 血尿素及血尿酸水平均显著高于其他三组, 同时轻度子痫前期孕妇上述指标水平均明显高于对照组及妊娠高血压组, 提示 HDP 患者肾小球滤过以及重吸收功能损伤 肾小球入球小动脉致密斑可感受入球血流的机械性牵拉, 通过分泌前列腺素以及 NO 影响 出球小动脉收缩, 调节肾小球的总体灌注压力 [16] 由于 HDP 患者 NO 和 ET-1 表达紊乱, 导致慢性持续性肾小管的间质纤维化改变, 进而影响 Scr 以及 BUN 等肾功能指标异常 [17] 对照组 妊娠高血压组 轻度子痫前期组 重度子痫前期组孕妇 NO 水平依次下降, 而 ET-1 水平依次升高, 使血管内皮肌层细胞中前列环素 G2 以及钙离子水平下降, 导致血管舒张不良, 在此基础上 ET-1 表达增强进一步促进了微动脉的持续性收缩, 导致肾小球灌注压的改变 PSV 是反映血液供应强度与血管充盈度的指标,EDV 反映肾小球入球小动脉血管壁的脆性以及容受性, 而 RI PI S/D 是动脉血流阻力性指标, 反映了层流以及收缩期搏动状态下动脉管壁的做功情况 [18,19] 四组孕妇 PSV 比较差异均无显著性, 提示各组孕妇循环血量较为相似, 排除了低循环血 量以及低血容量性休克对肾脏造成的损伤 本研究中子痫患者的 RI PI S/D 等指标明显高于健康孕 妇以及妊娠高血压孕妇 左杰等 [20] 研究认为, 高 血压患者长期慢性血管壁损伤导致 ET-1 及 NO 分泌改变, 入球小动脉收缩明显, 血管相对狭窄, 肾小球以及肾小管灌注压的增加促进了 RI PI S/D 升高及波动 本研究相关性分析显示,ET-1 水平与 RI PI S/D BUN Scr 血尿素及血尿酸水平呈正相关, 与 EDV 呈负相关 ;NO 水平则与 RI PI S/D BUN Scr 血尿素及血尿酸水平呈负相关, 与 EDV 呈正相关, 进一步表明了 ET-1 NO 水平与肾动脉血流动力学以及肾功能相关指标具有相关性 综上所述, 血浆 ET-1 NO 在 HDP 患者中表达异常,ET-1 水平升高 NO 水平下降提示 HDP 患者肾功能损伤, 同时 ET-1 NO 水平与各肾动脉血流动力学阻力指标等具有明显相关性 参考文献 [1] 孙毅.CD105 在妊娠期高血压发病机制的研究进展 [J]. 中国计划生育学杂志,2016,22(3): [2] 赵卫秀, 林建华. 妊娠期高血压疾病严重并发症的诊治 [J]. 实用妇产科杂志,2014,30(6): [3] 刘素婷. 妊娠期高血压患者血液流变学与其并发症及围生儿结局的关系 [J]. 临床和实验医学杂志,2012,11(17): [4] 程霞. 妊娠期高血压疾病对母儿预后的影响 [J]. 中国现代药物应用,2014,8(21):49. [5] 赵雪峰, 杨万杰. 妊娠期高血压疾病严重并发症的研究进展 [J]. 医学综述,2015,21(12): [6] 吴可贵. 妊娠高血压综合征对远期心脑血管事件的影响 [J]. 中华高血压杂志,2012,40(12):1200. [7] 陈孟华, 周晓玲. 妊娠相关肾性损害 [J]. 临床肾脏病杂志, 2009,9(1):3-5. [8] 仝梅花.116 例早发型重度子痫前期的干预及预后 [J]. 中

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