复方丹参滴丸抗高原缺氧作用的研究进展

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1 复 方 丹 参 滴 丸 抗 高 原 缺 氧 作 用 的 研 究 进 展 1 张 雪 峰 ( 青 海 省 格 尔 木 市 人 民 医 院 高 原 病 研 究 中 心, 格 尔 木 ) 摘 要 复 方 丹 参 滴 丸 抗 缺 氧 作 用 的 中 医 药 学 生 化 药 理 学 分 子 药 理 学 临 床 药 理 学 机 制 逐 渐 被 研 究, 其 抗 缺 氧 抗 衰 老 抗 氧 化 抗 疲 劳 抗 辐 射 免 疫 调 节 等 适 应 原 样 药 物 作 用 日 益 被 揭 示 目 前 已 证 实 复 方 丹 参 滴 丸 具 有 抗 大 鼠 高 原 低 氧 组 织 病 理 损 害 调 节 高 原 人 血 清 生 物 化 学 物 质 代 谢 改 善 高 原 习 服 期 基 础 生 理 指 标 与 心 血 管 的 效 应 改 善 高 原 血 液 流 变 学 特 征 等 作 用, 可 用 于 高 原 反 应 高 原 脑 水 肿 慢 性 高 原 病 高 原 心 肌 缺 血 高 原 高 黏 滞 血 症 等 急 慢 性 高 原 病 及 高 原 习 服 保 健 预 防 康 复 及 治 疗 中, 但 尚 需 加 强 循 证 医 学 研 究 关 键 词 复 方 丹 参 滴 丸 ; 高 海 拔 ; 缺 氧 ; 适 应 原 Progress in researches for compound Danshen Dropping Pill in treating altitude hypoxia ZHANG Xue-feng (High Altitude Disease Research Center of People s Hospital, Germud , China) Abstract The anti-oxidative effects of compound Danshen Dropping Pill (CDDP) have been widely studied in the aspects of traditional Chinese medicine, biochemical pharmacology, molecular pharmacology and clinical pharmacology. The adaptor-like effects of CDDP have been gradually revealed, including its anti-hypoxia, anti-aging, anti-oxidative, anti-fatigue, anti-radiation and immunoregulation effects. Up-to-date it has been found that DSP attenuated histopathological damage in rats, regulated biochemical materials in blood, and improved cardiovascular responses, basic physiological indicators and hemorrheology in the high altitude acclimatization. CDDP is applied in the treatments of plateau response, high altitude cerebral edema, chronic high altitude disease, plateau myocardial ischemia, plateau hyperviscosity syndrome and plateau acclimatization, as well as in health care, prevention, and rehabilitation. These effects of CDDP need to be further verified by introducing evidence-based medicine. Key words compound Danshen dripping pill; high aititude; hypoxia; adaptor-like 复 方 丹 参 滴 丸 (compound Danshen dripping pill,cddp) 是 我 国 心 血 管 领 域 应 用 广 泛 的 一 线 现 代 中 药 随 着 其 作 用 机 制 研 究 的 不 断 深 入 和 临 床 实 践 的 逐 渐 积 累 [1], 其 抗 缺 氧 作 用 逐 渐 被 揭 示 [2-4], 在 高 原 医 学 领 域 的 应 用 也 日 臻 增 多, 在 高 原 保 健 高 原 病 预 防 和 治 疗 方 面 应 用 不 断 被 报 道 在 众 多 的 抗 高 原 缺 氧 复 方 中 药 中 也 多 配 伍 有 丹 参 一 味 [5] 笔 者 在 青 藏 铁 路 二 期 修 建 期 间 进 行 了 高 海 拔 大 人 群 现 场 临 床 观 察 和 动 物 实 验, 显 示 了 复 方 丹 参 滴 丸 预 防 高 原 心 肌 低 氧 症 的 卓 越 功 效 和 干 预 实 验 动 物 低 氧 性 病 理 损 害 的 多 方 面 作 用 现 [ 作 者 简 介 ] 张 雪 峰, 男, 主 任 医 师, 主 要 从 事 心 内 科 高 原 医 学 研 究 联 系 电 话 : (0979) , [email protected]

2 对 复 方 丹 参 滴 丸 抗 高 原 缺 氧 作 用 及 相 关 的 研 究 作 一 综 述, 以 期 对 进 一 步 探 索 实 践 有 所 参 考 1 中 医 药 研 究 依 据 中 医 理 论 对 高 原 的 认 识, 皇 帝 内 经 中 指 出 高 原 清 气 不 足 ( 缺 氧 ) 燥 寒 二 气 为 主 ( 干 燥 多 风 寒 冷 低 温 ) [5] 灵 枢 : 邪 客 篇 称 人 与 天 地 相 应, 高 原 人 体 的 机 能 特 点 为 气 虚 气 燥 寒 淤 习 服 早 期 以 气 虚 气 燥 寒 为 主, 慢 性 适 应 期 淤 ( 血 液 的 浓 黏 聚 凝 ) 逐 渐 突 出, 参 类 助 阳 兴 奋 凝 滞 类 药 物 使 用 择 机 不 当 反 而 会 使 阴 阳 失 衡, 气 血 机 能 失 调 更 具 有 针 对 性 的 是 益 气 养 阴, 补 气 活 血 化 淤, 即 益 气 御 寒 润 燥 化 淤 辨 证 结 合, 切 勿 偏 颇 [6], 而 复 方 丹 参 滴 丸 恰 具 备 这 些 中 药 的 药 理 作 用 高 原 低 氧 习 服 的 本 质 是 经 济 有 效 的 高 氧 利 用 率, 因 此, 凡 具 有 降 低 氧 耗 节 氧 效 应 的 食 物 药 物 多 有 利 于 低 氧 习 服 复 方 丹 参 滴 丸 具 有 抑 制 调 节 节 能 节 氧 的 强 效 协 同 药 理 作 用, 可 改 善 高 原 习 服 的 重 要 生 理 表 现 如 增 率 增 压 反 应 及 高 紧 张 高 代 谢 高 分 解 高 耗 氧 状 态 的 生 理 代 谢 特 点 [6], 是 其 逆 转 低 氧 引 起 的 病 理 生 理 改 变 的 生 物 药 理 学 机 制, 是 较 典 型 和 优 秀 的 抗 低 氧 中 药 [7] 2 实 验 研 究 [2] 张 广 明 等 总 结 报 道 了 丹 参 对 高 原 低 氧 的 实 验 研 究 及 防 治 作 用, 指 出 丹 参 能 提 高 血 液 携 氧 能 力, 有 效 地 减 轻 高 原 缺 氧 所 致 的 心 脑 肾 肺 等 重 要 脏 器 的 损 伤 ; 丹 参 素 呈 剂 量 依 赖 性 抑 制 低 氧 性 肺 动 脉 收 缩, 降 低 肺 动 脉 压, 丹 参 具 有 的 钙 通 道 阻 滞 作 用 优 于 异 搏 定 ; 丹 参 也 是 良 好 的 氧 自 由 基 清 除 剂, 效 果 优 于 超 氧 化 物 歧 化 酶 (SOD), 可 防 止 由 此 而 致 的 脂 质 过 氧 化 损 伤, 丹 酚 酸 和 丹 罗 酚 酸 体 外 抗 氧 化 作 用 比 维 生 素 E 更 强 ; 丹 参 素 还 能 减 轻 血 管 紧 张 素 等 引 发 的 血 小 板 激 活, 改 善 肾 上 腺 素 增 多 导 致 的 微 血 管 内 皮 细 胞 水 肿 微 血 栓 形 成 和 微 循 环 障 碍 ; 丹 参 对 高 原 心 肌 慢 性 缺 氧 呼 吸 链 的 基 本 功 能 具 有 明 显 保 护 作 用 [3] 和 很 好 的 膜 稳 定 作 用 等 陈 艳 用 缺 氧 液 实 验 电 镜 观 察 研 究, 认 为 复 方 丹 参 滴 丸 有 明 显 的 [8] 抗 心 肌 缺 氧 的 药 理 作 用 曾 仁 杰 等 对 小 鼠 常 压 缺 氧 条 件 下 存 活 时 间 的 研 究 显 示, 复 方 丹 参 滴 丸 能 显 著 提 高 小 鼠 缺 氧 耐 力 和 心 肌 缺 氧 的 保 护 能 力, 与 红 景 天 比 较 药 效 无 显 著 性 差 [9-11] 异, 具 有 可 替 代 性 杨 志 文 等 研 究 证 实 复 方 丹 参 滴 丸 能 提 高 SOD 活 性, 降 低 凋 亡 指 数, 对 D- 半 乳 糖 致 衰 大 鼠 具 有 抗 氧 化 抗 衰 老 作 用, 并 对 过 氧 化 氢 (H ) 损 伤 人 脐 静 脉 内 皮 细 胞 有 保 护 作 用, 对 离 体 心 脏 心 肌 缺 氧 / 复 氧 损 伤 大 鼠 模 型 通 过 提 高 心 肌 组 织 中 高 能 磷 酸 化 合 物 的 含 量, 保 护 心 肌 细 胞 超 微 结 构 来 保 护 心 肌, 其 保 护 效 果 优 于 硝 酸 异 山 梨 酯 ( 消 心 [12] 痛 ) 田 岳 凤 等 综 述 了 复 方 丹 参 滴 丸 降 低 心 肌 耗 氧 量 改 善 微 循 环, 降 低 红 细 胞 聚 集 性 改 善 红 细 胞 变 性 能 力, 抑 制 血 小 板 活 化 减 少 血 栓 形 成, 调 节 血 脂 降 低 血 液 黏 度, 抑 制 钙 内 流 抗 脂 质 过 氧 化, 舒 张 冠 状 动 脉 调 节 血 管 舒 缩 因 子, 改 善 左 心 室 功 能, 防 止 心 肌 [13] 缺 血 等 七 大 心 脏 保 护 作 用 彭 祝 军 等 研 究 了 复 方 丹 参 滴 丸 对 心 室 重 构 抑 制 作 用, 使 高 原 性 心 脏 病 右 心 室 肥 厚 防 治 有 了 理 论 基 础 凡 能 提 高 机 体 非 特 异 性 抵 抗 力 的 一 类 药 物, 谓 之 适 应 原 样 药 物 [14] 研 究 证 明 其 多 具 有 抗 缺 氧 抗 疲 劳 抗 衰 老 抗 氧 化 免 疫 调 节 防 辐 射 等 多 种 药 理 学 作 用, 尤 其

3 适 合 高 原 缺 氧 条 件 下 的 人 体 习 服 保 健 预 防 康 复 及 治 疗 新 近 复 方 丹 参 滴 丸 抗 缺 氧 抗 衰 老 抗 氧 化 抗 运 动 性 疲 劳 抗 辐 射 免 疫 调 节 作 用 又 被 多 种 缺 氧 模 型 证 实 [15-19] 对 复 方 丹 参 滴 丸 组 成 药 物 三 七 冰 片 的 许 多 研 究 也 显 示 了 其 具 有 该 方 面 的 良 好 作 用 [5,20-22] 复 方 丹 参 滴 丸 是 否 可 成 为 典 型 的 适 应 原 样 药 物, 需 进 一 步 研 究 3 临 床 研 究 与 现 场 研 究 复 方 丹 参 滴 丸 常 用 于 高 原 保 健 和 高 原 旅 游 的 必 备 品 [23] [24] 林 法 迎 等 采 用 军 标 GJB 标 准, 评 价 200 例 口 服 复 方 丹 参 滴 丸 联 合 地 塞 米 松 组 和 185 例 口 服 地 塞 米 松 对 照 组, 比 较 两 组 预 防 急 性 高 原 反 应 的 疗 效, 结 果 两 组 急 性 高 原 反 应 发 生 率 分 别 为 26.00% [25] 和 61.08%(P<0.01) 赵 存 国 等 用 成 本 - 效 果 分 析 法 表 明, 药 物 治 疗 高 原 反 应 3 种 方 案 中, 以 复 方 丹 参 滴 丸 + 氨 茶 碱 + 去 痛 片 + 维 生 素 B6 组 为 最 佳 方 案, 其 他 两 组 为 红 景 天 口 服 液 + 氨 [26] 茶 碱 片 组 及 高 原 安 胶 囊 组 吴 军 以 复 方 丹 参 滴 丸 为 主, 对 147 名 入 藏 新 兵 进 行 预 防, 结 果 无 1 例 发 生 急 性 高 原 病 者, 安 全 度 过 高 原 适 应 期, 使 其 逐 渐 适 应 高 原 缺 氧 环 境 陈 学 军 [27] 选 用 复 方 丹 参 滴 丸 治 疗 高 原 心 肌 缺 血 123 例, 结 果 认 为 其 是 治 疗 高 原 心 肌 缺 血 较 理 想 [28] 的 药 物 薛 心 梅 等 采 用 纳 洛 酮 联 合 复 方 丹 参 滴 丸 治 疗 急 性 高 原 脑 水 肿 36 例, 与 32 例 对 照 组 比 较, 认 为 纳 洛 酮 联 合 复 方 丹 参 滴 丸 治 疗 急 性 高 原 脑 水 肿 疗 效 可 靠, 作 用 迅 速, 显 著 [29] 提 高 抢 救 成 功 率, 降 低 病 死 率 李 桌 玛 将 184 例 高 原 红 细 胞 增 多 症 随 机 分 为 低 分 子 右 旋 糖 酐 加 丹 参 组 和 不 加 用 丹 参 组 比 较,15d 为 1 个 疗 程, 治 疗 2 个 疗 程 结 果 试 验 组 血 红 蛋 白 (Hb) 平 均 下 降 46g L -1, 红 细 胞 (RBC) 平 均 下 降 L -1 ; 对 照 组 Hb 平 均 下 降 27g L -1, RBC 平 均 下 降 L -1, 两 组 疗 效 有 统 计 学 差 异 ( 均 P<0.01), 说 明 低 分 子 右 旋 糖 酐 加 丹 参 注 射 液 治 疗 高 原 红 细 胞 增 多 症 有 显 著 疗 效 在 众 多 高 原 保 健 高 原 病 防 治 的 复 方 中 药 中 伍 用 丹 参 [5,30-31] 笔 者 在 总 结 20 多 年 研 究 经 验, 文 献 库 检 索 了 解 新 近 有 关 复 方 丹 参 滴 丸 药 理 作 用 研 究 进 展 以 及 预 试 验 的 基 础 上, 在 海 拔 4500~5072m 现 场 实 施 了 随 机 对 照 的 运 动 平 板 预 测 高 原 心 肌 低 氧 症 及 复 方 丹 参 滴 丸 预 防 作 用 的 研 究 对 低 海 拔 基 线 测 试 进 入 高 海 拔 现 场 后 1 周 2 周 1 个 月 3 个 月 6 个 月 各 期 两 组 人 群 同 步 动 态 检 测, 与 安 慰 剂 对 照 组 比 较 有 显 著 或 极 显 著 统 计 学 差 异 对 高 原 习 服 期 心 血 管 的 效 应 [7,32-33] : 1624 份 心 电 图 分 析 结 果 显 示, 复 方 丹 参 滴 丸 对 初 入 高 原 劳 动 者 心 肌 缺 血 保 护 率 即 相 对 危 险 度 降 低 70.42%( 人 次 ), 效 果 指 数 为 %( 人 次 ), 心 电 图 心 肌 缺 血 患 病 率 明 显 下 降 (5.55% 对 18.76%); 使 运 动 平 板 心 电 图 预 测 中 35% 预 期 发 生 心 肌 缺 血 的 人 免 于 发 病 ; 对 已 发 生 心 电 图 缺 血 阳 性 者, 服 用 复 方 丹 参 滴 丸 后 短 期 内 净 恢 复 率 为 38.94% 心 电 图 心 电 压 和 心 电 位 显 示 右 房 高 电 压 及 过 渡 区 左 移 发 生 率 低 于 对 照 组, 而 左 室 高 电 压 及 过 渡 区 右 移 发 生 率 则 多 于 对 照 组, 间 接 提 示 肺 动 脉 压 和 右 房 压 低 于 对 照 组, 而 左 心 心 肌 收 缩 力 和 左 心 做 功 更 优 于 对 照 组 心 电 轴 QRSD QTC 分 析 显 示 QRS 电 轴 右 倾 T 与 QRS 夹 角 QTC 长 度 均 小 于 对 照 组, 在 心 向 量 学 上 提 示 心 肌 缺 血 倾 向 和 程 度 小 于 对 照 组, 显 著 改 善 心 率 血 压 乘 积, 减 轻 心 室 壁 张 力, 减 少 氧 耗 对 基 础 生 理 指 标 的 影 响 [7,32] : 复 方 丹 参 滴 丸 组 的 高 原 高 血 压 患 病 率 减 少 5.19%, 心 动

4 过 速 者 减 少 8.21%, 80% SpO 2 ( 为 该 海 拔 习 服 较 好 者 的 SpO 2 均 值 ) 者 高 出 7.87%, 表 明 复 方 丹 参 滴 丸 能 缓 解 高 原 增 压 及 增 率 反 应, 明 显 降 低 血 压 心 率 血 氧 饱 和 度 等 重 要 低 氧 生 理 习 服 指 标 的 异 常 率, 提 高 生 理 习 服 水 平 以 及 用 药 的 安 全 性 依 从 性 对 血 清 生 物 化 学 物 质 的 影 响 [34] : 对 17 项 2227 份 血 清 生 物 化 学 物 质 定 量 测 定 分 析 显 示, 复 方 丹 参 滴 丸 能 下 调 公 认 的 升 压 元 素 铜 和 铁, 上 调 具 有 降 压 扩 血 管 心 肌 保 护 调 节 氧 代 谢 等 多 种 作 用 的 硫 化 氢, 上 调 代 谢 调 节 及 与 性 激 素 微 量 元 素 有 密 切 关 系 的 循 环 激 素 瘦 素, 上 调 抑 制 血 红 蛋 白 生 成 和 低 氧 习 服 的 重 要 激 素 雌 二 醇 表 明 复 方 丹 参 滴 丸 对 内 源 性 气 体 信 号 分 子 部 分 微 量 元 素 性 激 素 及 瘦 素 具 有 代 谢 调 节 作 用, 这 可 能 是 复 方 丹 参 滴 丸 干 预 高 原 低 氧 性 病 理 生 理 改 变 防 治 高 原 性 疾 病 的 又 一 重 要 作 用 机 制 对 大 鼠 高 原 低 氧 组 织 病 理 损 害 的 干 预 作 用 [35] : 在 人 群 试 验 的 同 期, 由 低 海 拔 运 入 海 拔 5000m 现 场 标 准 Wistar 大 鼠 36 只, 随 机 分 为 灌 服 复 方 丹 参 滴 丸 干 预 组 和 对 照 组 各 18 只, 饲 养 20d 后 全 部 处 死, 取 出 心 肝 脾 肺 肾 脑 用 光 镜 与 电 镜 观 察 与 对 照 组 比 较 : 复 方 丹 参 滴 丸 干 预 组 大 鼠 的 组 织 病 理 改 变 明 显 轻 微, 损 害 越 严 重 的 器 官 组 织 改 善 越 明 显, 在 抵 御 组 织 与 毛 细 血 管 扩 张 出 血 水 肿 等 " 淤 " 的 病 理 改 变 和 变 性 坏 死 以 及 氧 代 谢 氧 敏 感 器 线 粒 体 为 主 的 超 微 结 构 损 害 两 大 方 面 表 现 了 明 显 优 势 揭 示 复 方 丹 参 滴 丸 是 符 合 低 氧 病 理 损 伤 机 制 即 比 较 特 异 的 低 氧 性 组 织 损 伤 保 护 剂 本 实 验 还 显 示 在 高 原 自 然 环 境 低 氧 条 件 下 病 理 损 伤 的 靶 器 官 广 泛, 重 点 为 肺 心 脑, 这 与 人 初 入 高 原 易 患 高 原 肺 水 肿 高 原 脑 水 肿 及 心 脏 扩 大 缺 血 心 律 和 心 功 能 异 常 等 病 症 相 符, 为 复 方 丹 参 滴 丸 用 于 干 预 低 氧 性 病 理 损 害 和 防 治 高 原 缺 氧 性 疾 病 提 供 了 依 据 4 结 语 复 方 丹 参 滴 丸 由 丹 参 三 七 冰 片 等 多 种 抗 缺 氧 成 分 组 成, 是 根 据 中 医 传 统 理 论 和 现 代 医 学 技 术 相 结 合 研 制 的 一 种 纯 中 药 滴 丸 剂 复 方 丹 参 滴 丸 及 其 各 组 成 药 物 的 抗 缺 氧 作 用 被 大 量 的 缺 氧 模 型 实 验 高 原 现 场 环 境 自 然 缺 氧 条 件 下 的 人 体 和 大 鼠 研 究 所 证 实 其 抗 缺 氧 机 制 是 多 环 节 多 层 次 多 靶 点 的 整 合 药 理 作 用, 符 合 人 体 多 样 性 的 特 点, 显 示 了 中 药 独 具 的 特 色 和 优 势, 具 有 效 果 显 著 作 用 确 切 起 效 迅 速 等 特 点, 同 时 还 有 药 源 充 足 服 用 方 便 使 用 安 全 等 优 点, 符 合 高 原 低 氧 发 病 机 制 病 理 生 理 和 防 治 要 求, 有 良 好 的 推 广 应 用 价 值 但 尚 需 进 一 步 进 行 循 证 医 学 研 究 参 考 文 献 [1] 祝 国 光. 复 方 丹 参 滴 丸 [M]. 北 京 : 中 国 医 药 科 技 出 社,2002: [2] 张 广 明, 蒋 芝 荣. 高 原 病 及 丹 参 的 防 治 作 用 [J]. 中 草 药,1998,29(3): [3] 陈 艳. 复 方 丹 参 滴 丸 药 理 作 用 研 究 [J]. 中 国 医 学 论 坛,2000,26(39):11. [4] 官 波, 牛 秀 明. 复 方 丹 参 滴 丸 作 用 机 制 研 究 进 展 [J]. 山 东 医 药,2008,48(40): [5] 张 瑞 祥. 抗 缺 氧 中 药 [J]. 青 海 医 学 院 学 报,1987(2), , [6] ZHANG XF, SUN LM, CU I GH. The people at high altidude healthy knowledge & disease prevention and cure [M].Xinin: Qinghai People s Publishing House, 2001: [7] 张 雪 峰, 裴 志 伟, 闫 希 军, 等. 复 方 丹 生 滴 丸 对 高 原 习 服 期 心 血 管 的 效 应 [J]. 中 国 病 理 生 理 杂 志,

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