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1 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 219, 39(7) doi: /j.issn View this article at: 埃克替尼治疗 EGFR 突变型非小细胞肺癌脑转移的预后许春明 1, 许春伟 2, 朱有才 3 4, 黄章洲 (1. 南通市肿瘤医院中西医结合科, 江苏南通 ;2. 福建医科大学附属福建省肿瘤医院病理科, 福州 314; 3. 浙江省荣军医院胸部疾病中心, 浙江嘉兴 314;4. 福建医科大学附属福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科, 福州 314) [ 摘要 ] 目的 : 探讨埃克替尼治疗 EGFR 突变型非小细胞肺癌脑转移的临床效果及预后因素方法 : 回顾性分析 212 年 1 月至 215 年 9 月诊断肺癌脑转移并接受埃克替尼治疗的 116 例患者采用 Kaplan-Meier 单因素 Cox 多因素分析方法, 探讨非小细胞肺癌脑转移患者接受埃克替尼治疗的生存情况及影响因素结果 :116 例非小细胞肺癌脑转移患者以女性 <6 岁和不吸烟患者为主 Cox 风险比例回归模型显示 : 病理类型和 EGFR 基因类型是非小细胞肺癌脑转移患者接受埃克替尼治疗的独立预后因素结论 : 非小细胞肺癌脑转移患者接受埃克替尼治疗具有良好的疗效, 腺癌亚型患者的 PFS 和 OS 均长于非腺癌患者,EGFR 常见突变患者 PFS 和 OS 均长于少见突变 [ 关键词 ] 非小细胞肺癌 ; 脑转移 ; 埃克替尼 Prognosis of icotinib for brain metastases in EGFR mutated non-small cell lung cancer XU Chunming 1, XU Chunwei 2, ZHU Youcai 3, HUANG Zhangzhou 4 (1. Department of Integrated Traditional and Western Medicine, Nantong Tumor Hopsital, Nantong Jiangsu ; 2. Department of Pathology, Fujian Cancer Hospital, Fuzhou 314; 3. Department of Chest Disease Center, Zhejiang Rongjun Hospital, Jiaxing Zhejiang 314; 4. Department of Medical Thoracic Oncology, Fujian Cancer Hospital, Fujian Medical University Cancer Hospital, Fuzhou 314, China) Abstract Objective: To investigate the efficacy and survival analysis icotinib treatment for brain metastasis in non-small cell lung cancer patients with EGFR mutation. Methods: We retrospectively reviewed non-small cell lung cancer patients with brain metastases who were treated with icotinib, and the survival rate was calculated by Kaplan- Meier method and log-rank test was used to compare the survival rates. Univariate and multivariate factors for survival were analyzed by Cox proportional hazards regression model. Results: A total of 116 cases of rain metastases in EGFR mutated non-small cell lung cancer were female, less than 6 years old and non-smoking patients predominant; Cox multivariate analysis found that histologic subtype and EGFR gene subtype were independent prognostic factors for these patients. Conclusion: Icotinib showed promising efficacy in NSCLC patients with brain metastases. PFS and OS was longer in patients with adenocarcinoma than in those with a 收稿日期 (Date of reception): 通信作者 (Corresponding author): 许春伟, xuchunweibbb@163.com

2 1436 临床与病理杂志, 219, 39(7) Keywords non-adenocarcinoma subtype. PFS and OS was longer in patients with EGFR common mutations than EGFR uncommon mutations. non-small cell lung cancer; brain metastasis; icotinib 非小细胞肺癌作为肺癌最常见的亚型, 每年约 4% 的新增肺癌的病例 [1-4], 其中脑转移约有 1%~2% 在就诊时被发现 [5-6], 另外约 2% 的非小细胞肺癌患者在疾病进展后被发现脑转移 [7], 且 EGFR 基因突变的存在易发生脑转移 [8] 近年来将表皮生长因子受体酪氨酸酶抑制剂用于靶向治疗非小细胞肺癌脑转移患者埃克替尼是我国第一个具有知识产权的一代表皮生长因子受体酪氨酸酶抑制剂并且安全性更好 [9-11] 目前对脑转移发生机制生物学特性尚未清楚, 从而对晚期非小细胞肺癌脑转移预后因素的分析研究存在许多分歧本研究通过讨论 116 例 EGFR 基因突变型非小细胞肺癌脑转移患者临床病理特征, 单因素和多因素分析 EGFR 基因突变型非小细胞肺癌预后因素, 为 EGFR 基因突变的非小细胞肺癌脑转移患者的临床治疗提供依据 1 对象与方法 1.1 对象收集南通市肿瘤医院和武警浙江总队医院 212 年 1 月至 215 年 9 月间收集经病理学或细胞学检查确诊的 116 例非小细胞肺癌伴有脑转移的患者作为研究对象, 其中男性 51 例, 女性 65 例, 年龄 22~83(48.3±6.4) 岁脑转移经 CT 或 MRI 检查证实, 所有患者经分子病理学检测确定有 EGFR 基因突变, 经 ARMS-PCR 法检测 EGFR 基因突变状态所用肺癌患者均参照 TNM 分期标准进行临床分期,IIIB 期 61 例,IV 期 55 例纳入标准 : 经病理学确诊为肺癌 ; 脑转移病灶经脑 CT MRI 确诊排除标准 : 患有严重肺纤维化的病例, 合并其他系统的恶性肿瘤, 活动性感染患有严重不能控制的系统疾病本研究试验方案经南通市肿瘤医院医学伦理委员会批准, 患者均对该试验知情同意并签署知情同意书 1.2 治疗方法 116 例患者接受埃克替尼治疗, 埃克替尼 125 mg, tid, 口服, 至肿瘤进展或出现不能耐受的不良反应停药若患者颅内病灶无进展则继续定期观察, 若颅内病灶进展则加用颅脑放疗治疗治疗 3 个月后评价两组患者的近期疗效观察两组无进展生存期和总生存期 PFS 定义为患者开始治疗至出现疾病进展或末次随访时间全部患者开始治疗后 14~2 d 复查脑 MRI, 随访期间每 6 个月定期复查 1.3 研究因素与评价标准根据 RECIST 1.1 实体瘤疗效评定标准评价近期疗效, 共分为完全缓解, 部分缓解, 疾病稳定, 疾病进展, 以 CR+PR 计算客观反应率 (objective response rate, ORR) ORR=(CR+PR)/ 总例数 % 应用 PFS 和 OS 评价远期疗效 1.4 统计学处理应用 SPSS 19. 软件进行数据分析, 一般资料采用 χ 2 检验, 并用 Kaplan-Meier 法进行单因素生存分析采用 COX 比例风险模型进行多因素生存分析本研究所用统计推断均为双侧检验,P<.5 为差异有统计学意义 2 结果截止研究节点, 共有 18 例患者发生 PD, 总体中位 PFS 为 1. 个月 (95%CI 6.6~13.4, 图 1) 电话随访共有 13 例失访数据, 截止研究节点共有 69 例患者死亡, 总体中位 OS 为 32. 个月 (95%CI 23.~41.1, 图 1) 2.1 临床病理特征本研究纳入患者大多为女性不吸烟腺癌亚型, 确诊时 III 期 61 例和 IV 期 55 例, 确诊时已发生脑转移的患者 36 例, 且入组时患者均发生脑转移, 都已进展至 IV 期, 大多数为 EGFR 常见突变 (19del 和 L858R), 少数为 EGFR 少见突变 (L861Q, S768I,2-ins,G719X 等 ), 且接受埃克替尼治疗的时机主要集中在一线和二线 ( 表 1) 2.2 PFS 和 OS 影响因素分析结果 Kaplan-Meier 法单因素生存分析结果显示 : 病理组织类型和 EGFR 基因类型是患者接受埃克替尼治疗后 PFS 的影响因素 [ 腺癌 vs 非腺癌,

3 埃克替尼治疗 EGFR 突变型非小细胞肺癌脑转移的预后许春明, 等个月 (95%CI 4.7~15.3) vs 4. 个月 (95%CI 1.8~6.2),P<.1;19del vs L858R vs 其他少见突变,14. 个月 (95%CI 6.1~21.9) vs 1. 个月 (95%CI 3.5~2.5) vs 4. 个月 (95%CI 3.4~4.6),P<.1], 而年龄性别吸烟史 ECOG PS 分化程度脑放疗情况脑转移病灶数埃克替尼治疗时机等均不是患者接受埃克替尼治疗后 PFS 的影响因素 ;Kaplan-Meier 法单因素生存分析结果显示 : 病理组织类型和 EGFR 基因类型是患者接受埃克替尼治疗后 OS 的影响因素 [ 腺癌 vs 非腺癌,32.5 个月 (95%CI 22.3~42.7) vs 1.3 个月 (95%CI 1.3~15.7), P<.1; 19del vs L858R vs 其他少见突变, 36. 个月 (95%CI 26.4~45.6) vs 32.5 个月 (95%CI 2.~45.) vs 13. 个月 (95%CI 7.6~18.4), P<.1], 而年龄性别吸烟史病理组织类型 ECOG PS 脑放疗情况脑转移病灶数埃克替尼治疗时机等均不是患者接受埃克替尼后 OS 的影响因素 PFS 和 OS 的 Kaplan-Meier 法单因素生存分析结果详见表 2 ( 图 1~3) 2.3 Cox 多因素分析 Cox 多因素生存分析结果显示 : 病理组织类型和 EGFR 基因类型是患者接受埃克替尼后 PFS 和 OS 的独立预后因素 (P<.1) PFS 和 OS 的 Cox 多因素生存分析结果详见表 3 和表 4 A B Progression-free survival of lcotinib in EGFR mutated NSCLC Progression-free survival/months Overall survival of lcotinib in EGFR mutated NSCLC Overall survival/months 图例患者中位 PFS(A) 和总 OS(B) Figure 1 Median PFS (A) and total OS (B) in 116 patients 表例接收埃克替尼治疗的 EGFR 突变型晚期非小细胞肺癌临床病理特征 Table 1 Clinicopathological features of 116 patients with advanced non-small cell lung cancer with EGFR mutation treated with icotinib 临床特征例数年龄 / 岁 < 性别男 51 女 65 吸烟史有 ( 现在或曾经 ) 34 无 82 ECOG PS ~1 18 2~3 98 病理类型腺癌 19 非腺癌 7 分化程度低分化 44 中 / 高分化 72 脑转移单发 35 多发 81 脑转移放疗 WBRT 66 SRS 17 WBRT+SRS 9 无 24 EGFR 基因状态 19del 57 L858R 43 其他 16 治疗线数一线 4 二线 54 三线及以上 22

4 1438 临床与病理杂志, 219, 39(7) 表 2 无进展生存时间和中生位存时间的 Kaplan-Meier 法单因素生存分析 Table 2 Kaplan-Meier Univariate survival analysis of progressive and medium survival time 参数无进展生存中位总生存中位数 / 月 95%CI P 中位数 / 月 95%CI P 年龄 <6 岁 ~ ~ 岁 ~ ~41.6 性别男 ~ ~42.4 女 11. ~ ~52.6 吸烟史是 ~ ~46.2 否 ~ ~46.9 ECOG PS ~ ~ ~94.8 2~ ~ ~38.4 病理类型 <.1 <.1 腺癌 ~ ~42.7 非腺癌 ~ ~15.7 分化程度低分化 ~ ~35.3 中 / 高分化 ~ ~52.9 脑转移单发 ~ ~41.7 多发 ~ ~4.2 脑转移放疗 WBRT ~ ~4.3 SRS ~ ~24.4 WBRT+SRS ~95.7 无 ~ ~35.7 EGFR 基因类型 <.1 <.1 19del ~ ~45.6 L858R ~ ~45. 其他 ~ ~18.4 治疗线数一线 ~ ~55.2 二线 ~ ~51.3 三线及以上 ~ ~36.3

5 埃克替尼治疗 EGFR 突变型非小细胞肺癌脑转移的预后许春明, 等 1439 A Adenocarcinoma Non-adenocarcinoma B Adenocarcinoma Non-adenocarcinoma Progression-free survival/months Overall survival/months 图 2 不同病理类型中位 PFS (A) 和 OS (B) 比较 Figure 2 Comparison of median PFS (A) and OS (B) in different pathological types A 19del L858R Others B 19del L858R Others Progression-free survival/months Overall survival/months 图 3 不同 EGFR 基因类型中位 PFS(A) 和 OS (B) 比较 Figure 3 Comparison of median PFS (A) and OS (B) in different EGFR genotypes 表 3 无进展生存时间的 Cox 多因素生存分析 Table 3 Cox multivariate survival analysis of progressive time 指标自由度 B SE Wald Exp(B) P 95% CI 病理类型 <.1.49~.3 EGFR 基因类型 <.1.15~.44 表 4 总生存时间的 Cox 多因素生存分析 Table 4 Cox multivariate survival analysis of total survival time 指标自由度 B SE Wald Exp(B) P 95% CI 病理类型 <.1.48~.293 EGFR 基因类型 <.1.86~ 讨论埃克替尼属于第一代表皮生长因子受体酪氨酸酶抑制剂, 通过特异靶向性阻断表皮生长因子受体酪氨酸酶活性, 阻断 EGFR 信号传递, 从而抑制肿瘤细胞增长转移的周期, 促进细胞凋亡近年来广泛用于治疗进展期或转移性非小细胞肺癌患者脑转移瘤对于全身系统的化疗常不敏感, 而酪氨酸激酶具有明确的渗透通过血脑屏障的能力, 肿瘤发生脑转移的过程中会破坏血脑屏障的完整性, 因此提高了酪氨酸激酶抑制剂渗透进入中枢神经系统的能力表皮生长因子受体酪氨酸酶抑制剂均可通过血脑屏障治疗非小细胞肺癌脑转移, 对脑内外病灶均有较好的疗效本研究以 6 岁以下女性患者居多, 且病理类 [12] 型大多为腺癌 Ceresoli 等认为年龄 <6 岁是发 [13] 生脑转移的预后影响因素 ;Bajard 等发现年龄 62 岁是发生脑转移的危险因素但本研究中未发现年龄是 EGFR 基因突变型晚期非小细胞肺癌脑转移患者的独立预测因素, 因此, 对于年龄更小的患者

6 144 临床与病理杂志, 219, 39(7) 更容易发生脑转移的原因有待进一步的研究关于脑转移瘤数目同预后的关系的研究结果存在差异 [13] 脑转移瘤以多发常见,Bajard 等认为脑转移灶个数与预后相关, 单发预后好于多发患者且是 EGFR 基因突变型晚期非小细胞肺癌脑转移患者的独立预测因素但本研究中依然未发现脑转移瘤数目是 EGFR 基因突变型晚期非小细胞肺癌脑转移患者的独立预测因素本研究通过回顾性分析 116 例 EGFR 基因突变型合并脑转移的晚期非小细胞肺癌的相关临床数据, 发现该群患者接受埃克替尼的疗效良好此外, 病理组织类型和 EGFR 基因状态是患者接受埃克替尼治疗后 PFS 和 OS 的独立预测因素本研究中埃克替尼治疗肺癌脑转移患者最常见的不良反应有皮疹皮肤干燥腹泻等, 多为 1 度, 且患者均可耐受, 与文献 [13] 报道类似本研究仍然存在一些不足之处, 主要是本研究属于回顾性研究, 资料的收集存在一定局限性, 可能对于研究结果存在一定系统偏倚因此还需要今后开展大样本量的前瞻性随机对照临床试验加以证实参考文献 1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 217[ J]. CA Cancer J Clin, 217, 67(1): Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 215[ J]. CA Cancer J Clin, 216, 66(2): Sher T, Dy GK, Adjei AA. Small cell lung cancer[ J]. Mayo Clin Proc, 28, 83(3): 许春伟, 王海艳, 吴永芳, 等例肺肿瘤临床病理特征分析 [ J]. 临床与病理杂志, 216, 36(2): XU Chunwei, WANG Haiyan, WU Yongfang, et al cases of clinicopathological analysis of pulmonary neoplasm[ J]. Journal of Clinical and Pathological Research, 216, 36(2): Bailon O, Chouahnia K, Augier A, et al. Upfront association of carboplatin plus pemetrexed in patients with brain metastases of lung adenocarcinoma[ J]. Neuro Oncol, 212, 14(4): Petrosyan F, Daw H, Haddad A, et al. Targeted therapy for lung cancer[ J]. Anticancer Drugs, 212, 23(1): Barlesi F, Gervais R, Lena H, et al. Pemetrexed and cisplatin as first-line chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) with asymptomatic inoperable brain metastases: a multicenter phase II trial (GFPC 7-1)[ J]. Ann Oncol, 211, 22(11): Li Z, Lu J, Zhao Y, et al. The retrospective analysis of the frequency of EGFR mutations and the efficacy of gefitinib in NSCLC patients with brain metastasis[ J]. J Clin Oncol, 211, 29(15suppl): e Shao L, Zhang B, He C, et al. Efficacy and safety of icotinib in Chinese patients with advanced non-small cell lung cancer after failure of chemotherapy[ J]. Chin Med J (Engl), 214, 127(2): 宋正波, 余新民, 蔡菊芬, 等. 埃克替尼在晚期非小细胞肺癌 EGFR 状态明确的患者中的疗效分析 [ J]. 中国肺癌杂志, 213, 16(3): SONG Zhengbo, YU Xinmin, CAI Jufeng, et al. Efficacy of icotinib for advanced non-small cell lung cancer patients with EGFR status identified[ J]. Chin J Lung Cancer, 213, 16(3): 朱礼阳, 许春伟, 于忠和. 埃克替尼治疗 37 例晚期非小细胞肺癌疗效分析 [ J]. 临床与病理杂志, 216, 36(9): ZHU Liyang, XU Chunwei, YU Zhonghe. Analysis of icotinib on treatment of 37 cases of advanced non-small cell lung cancer[ J]. J Clin Pathol Res, 216, 36(9): Ceresoli GL, Reni M, Chiesa G, et al. Brain metastases in locally advanced non-small cell lung carcinoma after multimodality treatment: risk factors analysis[ J]. Cancer, 22, 95(3): Bajard A, Westeel V, Dubiez A, et al. Multivariate analysis of factors predictive of brain metastases in localised non-small cell lung carcinoma[ J]. Lung Cancer, 24, 46(3): 本文引用 : 许春明, 许春伟, 朱有才, 黄章洲. 埃克替尼治疗 EGFR 突变型非小细胞肺癌脑转移的预后 [ J]. 临床与病理杂志, 219, 39(7): doi: /j.issn Cite this article as: XU Chunming, XU Chunwei, ZHU Youcai, HUANG Zhangzhou. Prognosis of icotinib for brain metastases in EGFR mutated non-small cell lung cancer[ J]. Journal of Clinical and Pathological Research, 219, 39(7): doi: / j.issn

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戊酸雌二醇片联合宫颈注射利多卡因用于绝经后妇女取环的临床效果评价陆琴芬, 等 371 Keywords groups, no removal difficulties and failure, was statistically s 370 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2015, 35(3) http://www.lcbl.net doi: 10.3978/j.issn.2095-6959.2015.03.009 View this article at: http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.2095-6959.2015.03.009 戊酸雌二醇片联