中国癌症防治杂志 2018 年 12 月第 10 卷第 6 期 Chin J of Oncol Prev and Treat,Dec 2018,Vol. 10,No 梁文昌王俊生耿明飞冯保华王彩玲周静 1 作者单位 : 安阳安阳市肿瘤医院内科, 2

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1 梁文昌王俊生耿明飞冯保华王彩玲周静 1 作者单位 : 安阳安阳市肿瘤医院内科, 胸外科 临床应用 伊立替康联合雷替曲塞或 5 鄄 FU 二线治疗晚期结直肠癌的疗效比较 摘要 目的比较伊立替康联合雷替曲塞方案与伊立替康联合 5 鄄 FU 方案二线治疗晚期结直肠癌的临床疗效 方法选取经一线化疗失败行二线治疗的 60 例晚期结直肠癌患者, 根据不同二线治疗方案, 将其分为观察组和对照组, 每组 30 例 观察组采用伊立替康联合雷替曲塞方案治疗, 对照组采用伊立替康联合 5 鄄 FU 方案 (FOLFIRI 方案 ), 治疗结束后比较两组患者的近期疗效及不良反应, 并观察总生存期 (OS) 和疾病进展时间 (TTP) 结果观察组和对照组患者的总有效率比较差异无统计学意义 (6.67% vs 13.33%, 字 =1.67,P=0.0); 观察组患者疾病控制率高于对照组, 差异有统计学意义 (63.33% vs 36.67%, 字 =4.7,P=0.04); 观察组中位 OS 和中位 TTP 较对照组长, 两组比较差异均有统计学意义 (9.9 个月 vs 7.5 个月, 字 =4.461,P=0.01;5.0 个月 vs 3.7 个月, 字 =6.735,P=0.0); 观察组骨髓抑制 胃肠道不良反应等发生率与对照组比较差异无统计学意义 (P 跃 0.05) 结论伊立替康联合雷替曲塞二线治疗晚期结直肠癌疗效肯定, 较 FOLFIRI 方案可延长生存期, 不良反应更轻, 可作为一线化疗失败患者的可选治疗方案 关键词 结直肠癌 ; 伊立替康 ; 雷替曲塞 ;FOLFIRI 方案 ; 临床疗效 ; 生存 中图分类号 R ; 文献标志码 A 文章编号 1674 鄄 5671(018)06 鄄 0460 鄄 05 DOI: /j.issn.1674 鄄 基金项目 十三五重大新药创制专项 资助项目 (18PJ94) 通信作者 梁文昌 耘鄄皂葬蚤造 :zxiushui134@163.com increase the risk of breast cancer?[j].cancer Epidemiol Biomarkers Prev,00,11(1):1574 鄄 [] 韩明强, 李瑞霞, 王建会, 等. 乳腺癌患病因素及外科治疗的临床效果探讨 [J]. 临床合理用药杂志,015(4):136 鄄 137. [3] Angelousi A,Diamanti 鄄 Kandarakis E,Zapanti E,et al.is there an association between thyroid function abnormalities and breast cancer?[j].arch Endocrinol Metab,017,61(1):54 鄄 61. [4] Weng CH,Chen YH,Lin CH,et al.thyroid disorders and breast cancer risk in Asian population:a nationwide population 鄄 based case 鄄 control study in Taiwan[J].BMJ Open,018,8(3):e [5] 刘东, 钱以德, 卫智强, 等. 女性甲状腺功能状态与乳癌的关系 [J]. 中国普通外科杂志,1999,8(5):338 鄄 339. [6] S 覬 gaard M,Farkas DK,Ehrenstein V,et al.hypothyroidism and hyperthyroidism and breast cancer risk:a nationwide cohort study[j]. Eur J Endocrinol,016,174(4):409 鄄 414. [7] 夏群. 广州地区女性豆制品摄入与患乳腺癌风险的病例对照研究 [D]. 广州 : 南方医科大学,013. [8] 王雯. 乳腺癌超声征象与分子生物学表达及 C 反应蛋白表达水 平的相关性研究 [D]. 济南 : 山东大学,014. [9] Figueiredo NB,Cestari SH,Conde SJ,et al.estrogen 鄄 responsive genes overlap with triiodothyronine 鄄 responsive genes in a breast carcinoma cell line[j].scientificworldjournal,014,014: [30] Hall LC,Salazar EP,Kane SR,et al.effects of thyroid hormones on human breast cancer cell proliferation[j].j Steroid Biochem Mol Biol,008,109(1 鄄 ):57 鄄 66. [31] Tang HY,Lin HY,Zhang S,et al.thyroid hormone causes mitogen 鄄 activated protein kinase 鄄 dependent phosphorylation of the nuclear estrogen receptor[j].endocrinology,004,145(7):365 鄄 37. [3] Glinskii AB,Glinsky GV,Lin HY,et al.modification of survival pathway gene expression in human breast cancer cells by tetraiodothyroacetic acid(tetrac)[j].cell Cycle,009,8(1):356 鄄 [33] Hercbergs AH,Ashur 鄄 Fabian O,Garfield D.Thyroid hormones and cancer:clinical studies of hypothyroidism in oncology[j].curr Opin Endocrinol Diabetes Obes,010,17(5):43 鄄 436. [018 鄄 08 鄄 09 收稿 ][018 鄄 09 鄄 5 修回 ][ 编辑霍荣瑞 / 游雪梅 ]

2 461 Comparison of efficacy of irinotecan combined with raltitrexed or 5 鄄 FU as second 鄄 line treatment for advanced colorectal cancer Liang Wenchang 1,Wang Junsheng 1,Geng Mingfei,Feng Baohua 1,Wang Cailing 1,Zhou Jing 1 ( 1 Department of Internal Medicine, Department of Thoracic Surgery,Anyang Tumor Hospital,Anyang ,China) Corresponding author:liang Wenchang. E 鄄 mail:zxiushui134@163.com Abstract Objective To compare the clinical efficacy of irinotecan plus raltitrexed and irinotecan plus 5 鄄 FU(FOLFIRI)in the second 鄄 line treatment of patients with advanced colorectal cancer. Methods A total of 60 patients with advanced colorectal cancer were enrolled after first 鄄 line chemotherapy failure. They were divided into observation group (irinotecan plus raltitrexed) and control group (FOLFIRI),30 patients in each group. The clinical efficacy and adverse reaction,over survival (OS)and time to progresion(ttp) were observed. Results There was no significant difference in the response rate between the observation group and the control group (6.67% vs 13.33%, 字 =1.67,P=0.0). The disease control rate in the observation group was higher than that in the control group,and the difference was statistically significant ( 63.33% vs 36.67%, 字 =4.7,P=0.04). The median OS and median TTP in the observation group were longer than those in the control group (9.9 months vs 7.5 months, 字 =4.461,P=0.01;5.5 months vs 3.7 months, 字 =6.735, P=0.0). The gastrointestinal advese reactions between the two groups were not significantly different(p>0.05). Conclusions Irinotecan combined with raltitrexed as the second line treatment showed satisfactory efficacy and safety to treat the patients with advanced colorectal cancer. It can prolong survival and reduce adverse reactions compared with FOLFIRI,and it is worthy of clinical application. Key words Colorectal cancer;irinotecan;raltitrexed;folfiri regimen;clinical efficacy;survival 结直肠癌是临床上常见的胃肠道恶性肿瘤, 手术是有效的治疗手段, 但多数患者确诊时已出现远处转移, 失去手术机会, 即使手术患者也较易复发 转移 化疗联合分子靶向治疗成为晚期转移性结直肠癌的可选治疗方案 一线治疗时大部分患者采用氟尿嘧啶类药物, 因此结直肠癌二线治疗采用伊立替康联合 5 鄄 FU 方案 (FOLFIRI 方案 ) 治疗, 对于 5 鄄 FU 的应用效 [1 鄄 ] 果目前存在较大争议 雷替曲塞属于胸腺嘧啶核苷酸合成酶抑制剂, 与氟尿嘧啶类药物不存在交叉耐药 本研究对比伊立替康联合雷替曲塞方案和 FOLFIRI 方案二线治疗晚期结直肠癌的临床疗效, 为该疾病临床治疗方案的选择提供依据 1 资料与方法 1.1 一般资料选取 016 年 月至 018 年 月河南省安阳市肿瘤医院收治的结直肠癌患者为研究对象 纳入标准 : 优经病理检查证实, 转移病灶无法手术切除 ; 悠行奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物一线化疗后疾病进展, 既往未使用雷替曲塞治疗 ; 忧预计生存期逸 3 个月 ; 尤 ECOG 评分 0~ 分,KPS 评分逸 60 分 ; 由至少有一个 CT 或 MRI 可测量的客观靶病灶 ; 邮血常规及肝肾 功能正常, 无化疗相关禁忌证 ; 铀无长期慢性腹泻病史及肠梗阻史 ; 犹可随访且资料完整 排除标准 : 优有 种或 种以上化疗方案治疗史 ; 悠发生神经系统转移并伴神经系统症状 ; 忧妊娠或哺乳期妇女 ; 尤合并严重脏器或系统性疾病不宜化疗患者 共 60 例患者符合标准纳入研究, 按照二线治疗方案将患者分为观察组与对照组, 每组 30 例, 其中观察组采用伊立替康联合雷替曲塞方案治疗, 对照组采用 FOLFIRI 方案治疗 两组患者性别 年龄等一般资料比较, 差异无统计学意义 (P 跃 0.05), 见表 1 本研究经伦理委员会审核批准, 患者或家属知情同意 表 1 两组患者的一般临床资料比较 临床资料 观察组 (n=30) 对照组 (n=30) t/ 字 P 年龄 ( 岁 ) 依 依 性别 男 17(56.67) 18(60.00) 女 13(43.33) 1(40.00) ECOG 评分 ( 分 ) (46.67) 13(43.33) 1 16(53.33) 17(56.67)

3 46 ( 续表 ) 临床资料 观察组 (n=30) 对照组 (n=30) t/ 字 P 原发肿瘤部位 结肠 16(53.33) 17(56.67) 直肠 14(46.67) 13(43.33) 转移部位肝 16(53.33) 18(60.00) 肺 9(30.00) 7(3.33) 盆腔 4(13.33) 3(10.00) 淋巴结 10(33.33) 11(36.67) 骨 5(16.67) 6(0.00) TNM 分期 ( 期 ) 芋 4(13.33) 5(16.67) 郁 6(86.67) 5(83.33) 肿瘤转移数目 ( 个 ) 耀 3 14(46.67) 1(40.00) 逸 4 16(53.33) 18(60.00) 1. 治疗方法所有患者一线治疗均采用奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物 (FOLFOX4 方案 mfolfox6 方案 XELOX 方案 ) 化疗, 且一线治疗后疾病进展 二线治疗中, 对照组患者给予常规 FOLFIRI 方案 : 伊立替康 150 mg/m ( 根据患者化疗反应调整剂量 ), 静脉滴注 90 min,d1; 亚叶酸钙 00 mg/m, 静脉滴注 h,d1;5 鄄 FU 先给予 400 mg/m, 静脉推注, 后给予 400 mg/m, 持续静脉滴注 46 h,14 d 为 1 个周期 观察组患者采用伊立替康联合雷替曲塞方案 : 伊立替康 180 mg/m, 静脉滴注 90 min,d1; 伊立替康滴注结束 h 后, 给予雷替曲塞 3 mg/m, 静脉滴注 15 min,14 d 为 1 个周期 对照组每 3 个治疗周期后评估疗效, 观察组每 个治疗周期评估疗效 根据 疗效评估结果决定治疗周期数, 观察组总治疗周期不超过 8 个, 对照组不超过 1 个 两组患者化疗期间均给予常规止吐 护胃 补液等支持性治疗 1.3 疗效评价标准根据实体瘤疗效评价标准 (RECIST 1.1) 评估疗效, 分为完全缓解 (CR): 所有肿瘤病灶消失, 至少维持 4 周 ; 部分缓解 (PR): 肿瘤病灶缩小至少 30%, 至少维持 4 周 ; 疾病稳定 (SD): 肿瘤缩小未达到 PR 或增大未达到 PD, 至少维持 4 周 ; 疾病进展 (PD): 肿瘤增大超过 0% 或出现新的病灶 总有效率 (RR)= (CR+PR)/ 总例数伊 100%, 疾病控制率 (DCR)=(CR+ PR+SD)/ 总例数伊 100% 总生存期(OS) 为二线治疗开始至患者死亡或末次随访的时间, 疾病进展时间 (TTP) 为二线治疗开始至肿瘤进展或复发的时间 不良反应按照美国国立癌症研究所常见毒性分级标 [3] 准 (NCI 鄄 CTC)4.0 版分为 0 耀郁级, 每个治疗周期结束均评价不良反应 治疗结束后每 1~ 个月通过电话随访, 随访截止时间为 018 年 6 月 30 日 1.4 统计学方法采用 SPSS 0.0 软件进行数据分析, 计量资料用均数依标准差 ( 曾依 s) 表示, 两组比较采用独立样本 t 检 验 ; 计数资料用百分比表示, 两组比较采用字检验 ; 生存分析采用 Kaplan 鄄 Meier 法, 组间差异行 Log 鄄 rank 检验 以双侧 P 约 0.05 为差异有统计学意义 结果.1 近期疗效比较两组患者均完成治疗计划, 可评价疗效 观察组与对照组患者 RR 分别为 6.67%(8/30) 和 13.33%(4/30), 两组比较差异无统计学意义 ( 字 =1.67,P=0.0);DCR 分别为 63.33%(19/30) 和 36.67%(11/30), 两组比较差异有统计学意义 ( 字 =4.7,P=0.04), 见表 表 两组患者近期疗效比较 [n(%)] 组别 n CR PR SD PD RR DCR 观察组 30 对照组 30 字 P 3(10.00) 5(16.67) 11(36.67) 11(36.67) 8(6.67) 19(63.33) 1(3.33) 3(10.00) 7(3.33) 19(63.33) 4(13.33) 11(36.67)

4 463. 生存分析至随访截止时间, 两组患者死亡 46 例, 失访 例 观察组和对照组患者中位 OS 分别为 9.9 个月和 7.5 个月, 差异有统计学意义 ( 字 =4.461,P=0.01), 见图 1 观察组和对照组患者中位 TTP 分别为 5.0 个月和 3.7 个月, 两组比较差异亦有统计学意义 ( 字 =6.735, P=0.0), 见图.3 不良反应比较两组患者均无治疗引起相关性死亡, 不良反应主要表现为骨髓抑制 ( 白细胞减少 血小板减少 ) 胃肠道反应 ( 恶心或呕吐 腹泻 ) 以及肝肾功能异常, 其中观察组不良反应主要以玉 域级多见, 经对症治疗后缓解 ; 对照组以芋 郁级不良反应多见, 但两组白细胞减少 血小板减少等不良反应发生率比较差异无统计学意义 (P 跃 0.05), 见表 3 3 讨论手术是结直肠癌主要且有效的治疗手段, 但术后易复发 转移 全身化疗 局部治疗及分子靶向药物治疗成为晚期结直肠癌常用的治疗方法 5 鄄 FU 是最常 图 图 1 两组患者总生存曲线 对照组 观察组 时间 ( 月 ) 对照组 观察组 时间 ( 月 ) 两组患者无疾病进展生存曲线 表 3 两组患者不良反应比较 [n(%)] 不良反应 观察组 (n=30) 对照组 (n=30) 玉 ~ 域芋 ~ 郁总发生率玉 ~ 域芋 ~ 郁总发生率 字 P 白细胞减少 11(36.67) (6.67) 13(43.44) 7(3.33) 8(6.67) 15(50.00) 血小板减少 6(0.00) 1(3.33) 7(3.33) 6(0.00) 5(16.67) 11(36.67) 恶心或呕吐 1(40.00) 1(3.33) 13(43.33) 9(30.00) 8(6.67) 17(56.67) 腹泻 5(16.67) 0 5(16.67) 5(16.67) (6.67) 7(3.33) 肝功能异常 4(13.33) 0 4(13.33) 3(10.00) 0 3(10.00) 肾功能异常 (6.67) 0 (6.67) (6.67) 0 (6.67) 约 跃 用的化疗药物之一, 通过抑制胸苷酸合成酶阻碍 DNA 合成, 从而抑制肿瘤细胞生长, 常与亚叶酸钙 [4] 奥沙利铂联合一线治疗晚期结直肠癌 对于一线治疗后疾病进展的晚期结直肠癌患者, 目前二线治疗 [5] 常用 FOLFIRI 方案化疗 研究表明,FOLFIRI 方案二线治疗晚期结直肠癌的有效率约为 10%, 无疾病进展生存期为.6~3.9 个月, 可见疗效并不理想 此外, 在临床上 5 鄄 FU 常通过经外周中心静脉置管后持 续泵入的方式给药, 需定期护理, 易增加局部感染 血栓 静脉炎等不良反应发生风险, 影响患者生活质量, 延长住院时间, 因此选择更好的二线治疗方案尤为必要 雷替曲塞属于新型的特异性胸腺嘧啶合成酶抑制剂, 通过抑制细胞内 DNA 合成时的关键酶 胸苷酸合成酶活性, 致使 DNA 断裂及细胞凋亡, 从而 [6] [1] 起抑制肿瘤作用 王俊斌等研究发现雷替曲塞联

5 464 合伊立替康二线治疗晚期结直肠癌疗效肯定, 不良反应可耐受 本研究采用伊立替康联合雷替曲塞二线治疗一线化疗失败的晚期结直肠癌患者, 发现该方案疾病控制率明显高于 FOLFIRI 方案, 中位 OS TTP 明显延长, 提示伊立替康联合雷替曲塞对延长患者生存期和疾病控制时间的效果更为显著, 分析可能有以下原因 : 优伊立替康联合 5 鄄 FU 二线治疗, 因一线治疗已用 5 鄄 FU 但患者病情依然进展, 二线治疗再应用含 5 鄄 FU [7] 的方案, 可能对促进疗效作用不大 ; 悠雷替曲塞作为喹唑啉叶酸盐类似物, 属于抗代谢类细胞毒性药物, 对 T 细胞有选择性抑制作用, 一方面可抑制 DNA [8 鄄 9] 合成, 另一方面又使雷替曲塞作用时间更持久 本研究中伊立替康联合雷替曲塞方案治疗的总有效率虽然高于 FOLFIRI 方案, 但差异无统计学意义, 考虑可能与本研究样本量较小有关 在不良反应方面, 两组患者均出现不同程度的骨髓抑制 胃肠道反应以及肝肾功能异常, 虽然两组不良反应发生率差异无统计学意义, 但观察组患者主要以玉 域级多见, 经对症治疗后缓解 ; 而对照组则以芋 郁级不良反应多见, 提示伊立替康联合雷替曲塞方案相对于 FOLFIRI 方案二线治疗晚期结直肠癌并未增加不良反应, 且不良反应程度更轻, 安全性更优 伊立替康主要不良反应为中性粒细胞减少以及延迟性腹泻, 且可表现出剂量限制 [ 10 鄄 11] 性, 而雷替曲塞的心脏毒性较小, 可能将伊立替康的相关不良反应减轻, 进而减少伊立替康联合雷替 [1] 曲塞方案的总体不良反应 综上所述, 伊立替康联合雷替曲塞方案二线治疗晚期结直肠癌的疗效优于 FOLFIRI 方案, 患者生存期延长, 不良反应程度较轻, 耐受性较好, 可作为一线化疗失败患者的可选治疗方案, 但由于本研究样本量较小, 两种方案的临床疗效尚需进一步研究 参考文献 [1] 王俊斌, 吴穷, 邹维艳, 等. 雷替曲塞或氟尿嘧啶联合伊立替康二线治疗晚期结直肠癌疗效分析 [J]. 肿瘤防治研究,014,41(1): 1335 鄄 [] 张微, 邹玺, 胡玥, 等. 雷替曲塞联合伊立替康与 FOLFIRI 方案二线治疗晚期结直肠癌的近期疗效 [J]. 现代肿瘤医学,015,3 (11):1550 鄄 155. [3] 皋文君, 刘砚燕, 袁长蓉. 国际肿瘤化疗药物不良反应评价系统 通用不良反应术语标准 4.0 版 [J]. 肿瘤,01,3():141 鄄 144. [4]Hecht JR,Benson AB,Vyushkov D,et al.a phase 域,randomized, double 鄄 blind,placebo 鄄 controlled study of simtuzumab in combina 鄄 tion with FOLFIRI for the second 鄄 line treatment of metastatic KRAS mutant colorectal adenocarcinoma[j]. Oncologist,017, (3):43 鄄 e3. [5] 潘军, 秦叔逵, 杨宁蓉, 等.FOLFIRI 方案二线治疗晚期十二指肠癌的临床观察 [J]. 临床肿瘤学杂志,017,(5):446 鄄 449. [6] Boeckx N,Koukakis R,Op De Beeck K,et al.primary tumor sided 鄄 ness has an impact on prognosis and treatment outcome in metastat 鄄 ic colorectal cancer:results from two randomized first 鄄 line panitu 鄄 mumab studies[j].ann Oncol,017,8(8):186 鄄 [7] Jakobs TF,Paprottka KJ,Raessler F,et al.robust evidence for long 鄄 term survival with(90)y radioembolization in chemorefractory liver 鄄 predominant metastatic colorectal cancer[j].eur Radiol,017,7(1): 113 鄄 119. [8] Lutrino SE,Bergamo F,Schirripa M,et al.bevacizumab and first 鄄 line chemotherapy for older patients with advanced colorectal cancer: final results of a Community 鄄 based Observational Italian Study[J]. Anticancer Res,015,35(4):391 鄄 399. [9] 赖林, 侯恩存, 陆运鑫, 等. 雷替曲塞单药二线治疗老年晚期结直肠癌的疗效分析 [J]. 中国癌症防治杂志,017,9(5):387 鄄 390. [10]Chen Z,Guo W,Cao J,et al.endostar in combination with modified FOLFOX6 as an initial therapy in advanced colorectal cancer patients: a phase I clinical trial[j].cancer Chemother Pharmacol,015,75 (3):547 鄄 557. [11] Kogawa T,Doi A,Shimokawa M,et al.early skin toxicity predicts better outcomes,and early tumor shrinkage predicts better response after cetuximab treatment in advanced colorectal cancer[j].target Oncol,015,10(1):15 鄄 133. [1] 吕海栋, 本巴吉, 刘国庆, 等. 雷替曲塞或氟尿嘧啶联合伊立替康二线治疗晚期结直肠癌的疗效分析 [J]. 中国生化药物杂志,017, 37(10):85 鄄 87. [018 鄄 07 鄄 13 收稿 ][018 鄄 10 鄄 8 修回 ][ 编辑罗惠予 ]

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