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1 南京医科大学学报 ( 自然科学版 ) ACTA UNIVERSITATIS MEDICINALIS NANJING(Natural Science) 153 综述 晚期肾癌免疫检查点治疗新进展 * 田野, 王尚乾, 苗陈岿, 朱俊栋, 秦超, 王增军 南京医科大学第一附属医院泌尿外科, 江苏南京 [ 摘 要 ] 肾癌是我国泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一目前早期肾癌仍主张手术治疗, 但晚期肾癌患者则以药物治疗为 主随着血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor,vegf) 抑制剂和 mtor 抑制剂等靶向药物接连获批应用于晚期 肾癌患者, 极大地改善了患者预后, 但临床上靶向药物的耐药性问题也日益凸显近年来免疫治疗快速发展, 尤其是程序性死 亡受体 (programmed cell death 1,PD 1) 及其配体 (programmed cell death ligand 1,PD L1) 抑制剂与细胞毒 T 淋巴细胞相关性抗 原 4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4,CTLA 4) 抑制剂等免疫检查点抑制剂在相关临床试验中的良好表现, 进一步改 善了患者预后本文就免疫检查点抑制剂治疗晚期肾癌的最新研究进展作一综述 [ 关键词 ] 肾癌 ; 肿瘤晚期 ; 免疫检查点抑制剂 [ 中图分类号 ] R [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2019) doi: /nydxbns Advances in immune checkpoint inhibitors for advanced renal cell carcinoma Tian Ye,Wang Shangqian,Miao Chenkui,Zhu Jundong,Qin Chao,Wang Zengjun * Department of Urology,the First Affiliated Hospital of NMU,Nanjing ,China [Abstract] Renal cell carcinoma(rcc)is one of most common urinary malignant tumors in China. Surgery is the first selection for the early stage RCC,whereas drug therapy is preferred for the advanced RCC. As VEGF and mtor inhibitors are approved for the treatment of advanced RCC,the clinical application of targeted drugs improves patients prognosis. However,the resistance to VEGF and mtor targeted therapies is becoming increasingly prominent. In recent decades,immunotherapy,especially programmed cell death 1(PD 1)/programmed cell death ligand 1(PD L1)inhibitors and cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4(CTLA 4)inhibitors, has been rapidly developing. These novel checkpoint inhibitors perform well in many clinical trials and improve treatment outcome. This article summarizes the latest data in the development of checkpoint inhibitors for patients with advanced kidney cancer. [Key words] renal cell carcinoma;advanced tumor;immune checkpoint inhibitor [Acta Univ Med Nanjing,2019,39(01): ] 肾细胞癌 (renal cell carcinoma,rcc), 简称肾 癌, 是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一, 约占成人 恶性肿瘤的 3% [1] 据 2016 年在 CA Cancer J Clin 上 发布的最新癌症统计数据显示 : 中国大陆肾癌新发病 例数为 例, 死亡病例数为 例, 分别位居 人群发病率和死亡率的第 15 位和第 17 位 [2] 肾癌对 放化疗均不敏感对于早期肾癌, 手术切除肿瘤是 [ 基金项目 ] 国家自然科学基金 ( ); 南京市科技局 项目 ( ) 通信作者 (Corresponding author),e mail:zengjunwang@njmu. edu.cn 目前治疗局限性肾癌最有效的方法, 但是有近 1/3 的肾癌患者在确诊时已经发生远处转移, 而即使接受了手术治疗, 仍有 30% 的患者出现肿瘤复发或者发生转移对于晚期肾癌, 目前则多采用靶向药物 [3] 治疗及免疫疗法等 虽然目前针对血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor,vegf) 雷帕霉素靶蛋白 (mammalian target of rapamycin,mtor) 等靶点的分子靶向药物治疗获得了肯定疗效, 有效提高了晚期肾癌患者的客观缓解率 (objective re sponse rate,orr) 及无进展生存期 (progression free survival,pfs), 但是近年来在临床应用中靶向药物

2 154 南京医科大学学报 治疗的最终归宿几乎都是患者产生耐药, 进而导致靶向治疗失败所以, 晚期肾癌的分子靶向治疗仍存在着很大局限性, 因此需要新的治疗手段以改善对靶向药物耐药的晚期肾癌患者的生存情况近年来免疫治疗不断发展, 程序性死亡受体 (programmed cell death 1,PD 1) 及其配体 (pro grammed cell death ligand 1,PD L1) 抑制剂与细胞毒 T 淋巴细胞相关性抗原 4(cytotoxic T lymphocyte as sociated antigen 4,CTLA 4) 抑制剂等免疫检查点抑制剂在晚期肾癌治疗中表现出了显著疗效, 进一步改善了既往靶向治疗失败后患者的预后并有效延长其生存期免疫检查点抑制剂在现阶段晚期肾癌患者的治疗中具有良好应用前景 1 免疫检查点抑制剂 1.1 PD 1/PD L1 及其抑制剂 PD 1 是 CD28 家族的免疫受体分子, 它主要表达于活化的 T 细胞表面,PD L1 是 PD 1 的主要功能配体, 它主要表达于肿瘤细胞表面 PD 1 与 PD L1 的结合会导致活化 T 细胞耗竭, 炎症因子释放量减少, 保护肿瘤细胞免受 T 细胞攻击, 从而发生免疫逃 [4-6] 逸 目前 PD 1 抑制剂主要有 Nivolumab 和 Pem brolizumab, 而针对 PD L1 的抑制剂主要有 Atezoli zumab 和 Avelumab Nivolumab Nivolumab 是一种完全的人类单克隆抗体, 它可以阻止肿瘤细胞中的 PD 1 与其配体 PD L1 和 PD L2 [7] 的结合, 从而阻断 PD 1 与其配体的相互作用 多项研究表明, 在 VEGF 靶向药物治疗失败的患者中, 使用 Nivolumab 比使用依维莫司的患者表现出更高的 ORR 和更长的总生存期 (overall survival,os) [8-9] 一项 Ⅲ 期临床试验共纳入 821 例既往接受抗血管生成治疗失败的晚期肾细胞癌患者, 并将其随机分为 Nivolumab 组和依维莫司组, 试验结果显示虽然两组中位 PFS 无显著性差异, 但 Nivolumab 组患者的 OS 显著长于依维莫司组 (25.0 个月 vs 个月 ),ORR 分别为 21.5% 和 3.9% Nivolumab 组最常见不良反应是乏力, 发生率为 33%, 其次是恶心 (14%) 和皮肤瘙痒 (14%); 乏力 (34%) 也是依维莫司组最常见不良反应 Nivolumab 组 3 级或 4 级治疗相关不良事件发生率显著低于依维莫司组 (19% vs. 37%),Niv olumab 组最常见的 3 级或 4 级不良事件是乏力 (2%) Nivolumab 组没有发生与治疗相关的死亡, [10-11] 而依维莫司组出现 2 例 基于上述临床试验结 果,Nivolumab 成为首个在晚期 RCC 治疗中相比依 [11-12] 维莫司对患者更具优势的药物 Cella 等分析 了 CheckMate025 研究中使用的 FKSI DRS(function al assessment of cancer therapy kidney symptom index disease related symptoms) 问卷在生活质量方面的调 查数据, 结果显示,Nivolumab 比依维莫司对患者生 存质量的维持和改善更为有效 Pembrolizumab Pembrolizumab 是一种针对 PD 1 的人类单克隆 抗体 IgG4, 它可以调节患者自身免疫系统来抵抗肿 瘤在一项 Ⅰ 期临床试验 (NCT ) 中, 招募 了 33 例在基质中或在 1% 的肿瘤细胞中表达 PD L1 的肾癌患者, 这些患者接受了 Pembrolizumab (10 mg/kg,2 周 1 次 ) 的治疗, 直至他们完全缓解 疾 病进展或出现不能接受的不良反应, 结果显示 ORR 为 24%,61% 的患者发生了不良反应, 最常见的是乏 力 (18%), 其次是外周水肿 (12%) 和恶心 (9%) 有 4 例 (12%) 患者出现 3 级或者 4 级不良反应 PFS 为 8.8 周, 所有患者的中位 OS 是 9.3 个月 [13] Atezolizumab 在一项关于 PD L1 抑制剂 Atezolizumab 的 Ⅰ 期 临床试验 (NCT ) 中,70 例转移性肾细胞癌 患者每 3 周接受 1 次 Atezolizumab 治疗, 其中 87% 的 患者之前接受过系统治疗, 结果显示中位 OS 28.9 个 月,PFS 5.6 个月,ORR 15% 有 84% 的患者发生不 良事件, 最常见的是乏力 (29%) 3 级或 4 级不良事 件发生率为 17% [14] Avelumab Avelumab 是一种针对 PD L1 的人类单克隆抗 体 IgG1 在一项 Ⅰb 期临床试验中, 使用 Avelumab (10 mg/kg,2 周 1 次 ) 治疗使用铂类化疗药物失败的 患者,ORR 为 18.2% 8 例中有 7 例肿瘤表现为 PD L1 阳性中位 PFS 11.6 周, 中位 OS 为 13.7 个月 结果显示最常见的不良反应依次是乏力 (32%) 输 液相关反应 (21%) 和恶心 (11%) 7% 的患者发生 3 级或 4 级的治疗相关不良反应, 包括乏力 天门冬氨 酸氨基转移酶升高 肌酸激酶升高和食欲减退 [15] 1.2 CTLA 4 及其抑制剂 CTLA 4 是 T 细胞活性的负性调节蛋白, 属于免 疫球蛋白超家族成员, 在 T 细胞激活后快速由高尔基 体 内质网等转移至细胞质及细胞表面 [16] CTLA 4 与 T 细胞表面的协同刺激分子受体 (CD28) 具有高 度同源性, 两者可竞争 B7 结合位点, 且 CTLA 4 与 B7 分子结合的能力强于 CD28 B7 分子在多种肿瘤

3 田 野, 王尚乾, 苗陈岿, 等. 晚期肾癌免疫检查点治疗新进展 [J]. 南京医科大学学报 ( 自然科学版 ),2019,39(01): 细胞中广泛高表达,CD28 与 B7 结合可加强 T 细胞 的激活和 IL 2 的产生, 而 CTLA 4 与 B7 结合则会在 肿瘤发生的早期抑制 T 细胞的增殖与活化, 抑制 IL 2 分泌等, 从而使肿瘤细胞免于 T 细胞攻击, 增加机 体肿瘤的易感性 [17-20] 抗 CTLA 4 分子能有效阻断 CTLA 4 分子的结合, 减弱 CTLA 4 对 T 细胞活化的 抑制作用, 并且增加肿瘤特异性 T 细胞的浸润 CT LA 4 抗体也可通过与巨噬细胞 Fcγ 受体发生反应来 减少调节性 T 细胞的数量, 从而加强对肿瘤的杀伤 力 [21 22] 目前 CTLA 4 抑制剂主要是以 Ipilimumab 和 Tremlimumab 为代表的药物 Ipilimumab Ipilimumab 是一种可以抑制 CTLA 4 的全人源 性单克隆抗体在一项关于 Ipilimumab 的 Ⅱ 期临床 试验 (NCT ) 中, 使用 Ipilimumab(3 mg/kg, 3 周 1 次 ) 会让一些肾癌转移的患者肿瘤缩小在一 组 40 例患者中, 其中 26 例曾接受过 IL 2 治疗, 最终有 5 例 (12.5%) 患者获得了部分缓解, 且发现肿瘤体积 减小程度与自身免疫不良反应存在显著的相关性 [23] Tremlimumab Tremlimumab 是一种抗 CTLA 4 全人源性单克 隆抗体, 该抗体通过结合表达于活化的 T 淋巴细胞 表面的 CTLA 4 蛋白, 阻止 CTLA 4 发挥抑制性作 用, 刺激机体免疫反应从而对肿瘤细胞发挥作用 在一项关于 Tremlimumab 联合舒尼替尼的 Ⅰ 期临床 研究中, 随机对 28 例转移性肾细胞癌患者进行不同 剂量的 Tremlimumab 联合舒尼替尼治疗, 结果表明 ORR 为 43%, 所有患者都发生了不良反应, 其中最 常见的不良反应是急性肾衰竭 [24] 2 免疫检查点抑制剂的联合应用 2.1 免疫抑制剂之间的联合应用 近年来的一些研究表明, 免疫抑制剂之间的联 合应用可以克服一些单一免疫制剂的局限性, 显著 [25] 提高疗效 Wolchok 等研究使用 Nivolumab 和 Ipi limumab 治疗晚期黑素瘤患者的结果表明两种药物 联合治疗可能比单独用药效果更佳 ; 在 CheckMate 016 试验中结果表明, 两药联合治疗肾癌患者的 ORR 达 40% [26] 2.2 免疫抑制剂与靶向药物的联合应用 一些研究表明, 抗血管生成药物可能会有调节 免疫系统的作用, 与免疫检查点抑制剂联合应用会 增强后者的效用 [27] 初步临床试验结果表明, 联用 免疫检查点抑制剂与抗 VEGF 药物会提高晚期肾癌 患者的无进展生存期和 ORR 一个正在进行的 Ⅰb 期实验中, 之前未接受治疗的 52 例患者联合应用 Pembrolizumab 和阿昔替尼后,ORR 为 67%, 其中有 2 例完全缓解,33 例部分缓解 ; 中位生存期暂时还没 得出, 但是 11 例进入药物剂量探索期的患者中有 7 例 在 11 个月时仍保持着无进展 [28] Atezolizumab 和 Bevacizumab 在 10 例未治疗的转移性肾癌患者中联 用,4 例部分缓解,4 例疾病稳定 [29] 3 RECIST(response evaluation criteria in solid tu mors) 评估疾病进展后免疫治疗的继续应用 临床上接受免疫治疗的肿瘤患者可能会出现 肿瘤一过性增大 的现象, 表现为在免疫治疗过程 中, 出现肿瘤 恶化, 如肿瘤体积明显增大 出现新病 灶 肿瘤总负荷明显增加等原因可能为免疫治疗的 动员需要一段时间, 而且初期免疫细胞会浸润肿瘤组 织, 因此出现 肿瘤一过性增大 的现象 [30-31] 而按照 RECIST, 免疫治疗过程中出现的 肿瘤一过性增大 会被当作疾病进展的表现, 进而导致患者在免疫治 疗出现获益之前被中止免疫治疗, 因此对于接受免 疫治疗的肿瘤患者, 在 RECIST 评价为疾病进展后 继续应用免疫治疗能否获益值得进一步探索 [32] George 等探索在 RECIST 标准判断进展后, 部分患 者继续应用免疫治疗能够进一步带来获益此项 Ⅱ 期研究共纳入 168 例患者, 在出现 RECIST 进展的 154 例患者中,36 例患者进展后继续应用,26 例患者 进展后短暂应用 ( 即 6 周 ) 进展后继续应用与未 继续应用的患者在 RECIST 进展之前, 经 RECIST 判 定的 ORR 分别为 14% 和 16%, 中位 PFS 分别为 4.2 个月和 2.6 个月经 RECIST 标准判断进展后的 36 例患者中, 在继续治疗后有 25 例 (69%) 患者出现靶 病灶缩小或转为疾病稳定, 显示了继续给予治疗能 够带来获益进展后继续应用与未继续应用的患 者, 治疗相关不良事件发生率分别为 81% 和 66%, 但 是在对治疗持续时间进行调整之后, 进展后继续接 受治疗的患者不良事件发生率比进展后未接受治 [33] 疗的患者要低 Escudier 等也对疾病进展后继续 应用 Nivolumab 是否能够获益进行了探究, 并尝试 探索出一个针对免疫治疗的评估标准他们分析 了在 406 例 Nivolumab 治疗的患者中,316 例 (78%) 被 RECIST 标准判断为进展, 其中 48% 的患者选择 进展后继续应用,52% 的患者进展后未继续应用 在接受进展后继续应用前, 对于进展后继续应用与 未继续应用的患者, 客观缓解率分别是 20% 和

4 156 南京医科大学学报 14% 疾病进展后,13%(20/153) 的继续应用免疫治疗的患者有 30% 肿瘤总负荷减少治疗相关不良事件发生率在进展后治疗患者中更低 (59%), 之前则是 71% 然而, 继续治疗的疗效与患者的选择和之前治疗的延迟效应等方面也有关系, 这些都有待考证 FDA 再次分析 CheckMate 025 的数据, 结果显示 171 个被影像学判定为进展的患者中只有 5 个 (2.9%) 患 [34] 者按照 RECIST 标准获得了部分缓解 基于上述分析结果, 暂时还不能够判断 RECIST 标准判断的免疫治疗下出现病情进展是否为 假性进展, 需要进行大量临床试验去探索 4 小结与展望免疫检查点抑制剂是目前晚期肿瘤治疗中最具前景的治疗药物之一部分免疫检查点抑制剂已经在国内进行了大量临床试验并获批上市, 随着日后相关临床试验数据的逐步积累, 以及对晚期肿瘤患者新型联合治疗模式的不断探索, 免疫治疗药物与靶向药物联合或者多种免疫治疗之间的联合疗法可能会成为未来治疗晚期肾癌的新方案为了优化免疫检查点抑制剂在晚期肾癌患者中的应用, 我们仍需解决一些问题, 如寻找出肿瘤生物标志物以预测患者对免疫治疗药物的反应性, 制定针对免疫药物的评价标准以代替 RECIST 标准去评估疾病进展, 完善不良反应的监测和管理等 [ 参考文献 ] [1] 叶定伟, 张海梁. 中国肾癌诊治现状和发展趋势 [J]. 中华泌尿外科杂志,2014,35(6): [2] Chen W,Zheng R,Baade PD,et al. Cancer statistics in China,2015[J]. CA Cancer J Clin,2016,66(2): [3] 周莉, 崔传亮, 郭军. 转移性肾癌免疫治疗临床研究新进展 [J]. 中国肿瘤临床,2016,43(22): [4] Quirk SK,Shure AK,Agrawal DK. Immune mediated ad verse events of anticytotoxic T lymphocyte associated anti gen 4 antibody therapy in metastatic melanoma[j]. Transl Res,2015,166(5): [5] Homet BM,Ribas A. Anti programmed cell death protein 1/ligand 1 therapy in different cancers[j]. Br J Cancer, 2015,112(9): [6] Mcdermott DF,Atkins MB. PD 1 as a potential target in cancer therapy[j]. Cancer Med,2013,2(5): [7] Wolchok JD. PD 1 blockers[j]. Cell,2015,162(5):937 [8] Choueiri TK,Fishman M,Escudier B,et al. Immunomodu latory activity of nivolumab in metastatic renal cell carci noma[j]. Clin Cancer Res,2016,22(22): [9] Motzer RJ,Rini BI,Mcdermott DF,et al. Nivolumab for metastatic renal cell carcinoma:results of a randomized phase ii trial[j]. J Clin Oncol,2015,33(13): [10] Motzer RJ,Escudier B,McDermott DF,et al. Nivolumab versus everolimus in advanced renal cell carcinoma[j]. N Engl J Med,2015,373(19): [11] Cella D,Grünwald V,Nathan P,et al. Quality of life in pa tients with advanced renal cell carcinoma given nivolum ab versus everolimus in CheckMate 025:a randomised, open label,phase 3 trial[j]. Lancet Oncol,2016,17(7): [12] Cella D,Yount S,Brucker PS,et al. Development and val idation of a scale to measure disease related symptoms of kidney cancer[j]. Value Health,2007,10(4): [13] O Donnell PH,Plimack ER,Bellmunt J,et al. Pembroli zumab(pembro;mk 3475)for advanced urothelial can cer:results of a phase IB study[j]. J Clin Oncol,2015, 33(7suppl): [14] Mcdermott DF,Sosman JA,Sznol M,et al. Atezolizumab, an anti programmed death ligand 1 antibody,in metastat ic renal cell carcinoma:long term safety,clinical activity, and immune correlates from a phase ia study[j]. J Clin Oncol,2016,34(8): [15] Apolo AB,Infante JR,Balmanoukian A,et al. Avelumab, an anti programmed death ligand 1 antibody,in patients with refractory metastatic urothelial carcinoma:results from a multicenter,phase Ib study[j]. J Clin Oncol, 2017,35(19): [16] Tai X,Van LF,Pobezinsky L,et al. Basis of CTLA 4 func tion in regulatory and conventional CD4(+)T cells[j]. Blood,2012,119(22): [17] De PM. The role of the immune system in cancer:from mechanisms to clinical applications[j]. Biochim Biophys Acta,2016,1865(1):1-2 [18] Wakamatsu E,Mathis D,Benoist C. Convergent and diver gent effects of costimulatory molecules in conventional and regulatory CD4 + T cells[j]. Proc Natl Acad Sci USA, 2013,110(3): [19] Krummel MF,Allison JP. CD28 and CTLA 4 have oppos ing effects on the response of T cells to stimulation[j].j Exp Med,1995,182(2): [20] 黄世勇, 朱绍兴, 连学坚, 等. B7 H1 与肾癌免疫治疗 [J]. 中华泌尿外科杂志,2010,31(3): [21] Bulliard Y,Jolicoeur R,Windman M,et al. Activating Fc γ receptors contribute to the antitumor activities of immu noregulatory receptor targeting antibodies[j]. J Exp Med, 2013,210(9):

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