28 年 6 月 Jun. 28 儿童成熟 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (mature B-cell non-hodgkin lymphoma, B-NHL) 呈高度侵袭性, 肿瘤负荷大, 易侵犯全身多脏器, 可早期转移至骨髓以及中枢神经系统, 虽然合理的治疗可使其无事件生存率 (event-free

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鉴吊中其
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1 28 年 6 月 Jun. 28 论著临床研究 doi:.7499/j.issn 儿童成熟 B 细胞非霍奇金淋巴瘤临床特点及预后分析陈再生郑湧智陈以乔高琴丽李健沈建箴 2 ( 福建省血液病研究所 / 福建省血液病学重点实验室 / 福建医科大学附属协和医院. 小儿血液科 ;2. 血液科, 福建福州 35) [ 摘要 ] 目的了解儿童成熟 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (B-NHL) 的临床特征和治疗结局方法 28 例患儿均以 CCCG-B-NHL 2 方案化疗, 其中 2 例联合美罗华治疗, 随访 3(4~7) 个月回顾性分析患儿的临床特征, 以 Kaplan-Meier 法进行生存分析, 并且进行预后因素的单因素分析结果 28 例患儿中伯基特淋巴瘤 (BL) 7 例 (6%), 弥漫大 B 细胞型淋巴瘤 (DLBCL)8 例 (29%),3 例 (%) 未能进一步分类首发表现为颈部肿物的 3 例 (46%), 颌面部肿物例 (36%), 肝脾大 9 例 (32%), 腹部包块 5 例 (8%), 突眼 5 例 (8%) LDH<5 U/L 者 4 例,5~ IU/L 者 3 例, IU/L 者例化疗 2 疗程后,2 例完全缓解 7 例部分缓解, 截至随访末期,24 例持续完全缓解 4 例复发 2 年无事件生存率为 85.7±6.6% 骨髓活检提示骨髓浸润 LDH 5 IU/L 骨髓肿瘤细胞 >25% 的成熟 B-NHL 患儿 2 年累积生存率较低结论 CCCG-B-NHL 2 方案联合美罗华治疗儿童 B-NHL 疗效满意, 骨髓活检发现的骨髓浸润与不良预后相关 [,28,2(6):47-474] [ 关键词 ] 成熟 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 ; 美罗华 ; 无事件生存率 ; 预后 ; 儿童 Clinical features and prognosis of children with mature B-cell non-hodgkin's lymphoma: an analysis of 28 cases CHEN Zai-Sheng, ZHENG Yong-Zhi, CHEN Yi-Qiao, GAO Qin-Li, LI Jian, SHEN Jian-Zhen. Fujian Institute of Hematology/Fujian Provincial Key Laboratory on Hematology/Fujian Medical University Union Hospital, Fuzhou 35, China (Shen J-Z, @qq.com) Abstract: Objective To study the clinical features and treatment outcome of children with mature B-cell non- Hodgkin's lymphoma (B-NHL). Methods A total of 28 previously untreated children with mature B-NHL were enrolled and given the chemotherapy regimen of CCCG-B-NHL-2. Among them, 2 were given rituximab in addition to chemotherapy. The children were followed up for 3 months (ranged 4-7 months). A retrospective analysis was performed for the clinical features of these children. The Kaplan-Meier method was used for survival analysis. A univariate analysis was performed to investigate the prognostic factors. Results Among the 28 children, 7 (6%) had Burkitt lymphoma, 8 (29%) had diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), and 3 (%) had unclassifiable B-cell lymphoma. As for the initial symptom, 3 (46%) had cervical mass, (36%) had maxillofacial mass, 9 (32%) had hepatosplenomegaly, 5 (8%) had abdominal mass, and 5 (8%) had exophthalmos. Of all children, 4 had a lactate dehydrogenase (LDH) level of <5 IU/L, 3 had a level of 5- IU/L, and had a level of IU/L. After two courses of chemotherapy, 2 children achieved complete remission and 7 achieved partial remission. At the end of follow-up, 24 achieved continuous complete remission and 4 experienced recurrence. The 2-year event-free survival rate was (85.7±6.6)%. The children with bone marrow infiltration suggested by bone marrow biopsy, serum LDH 5 IU/L, and bone marrow tumor cells >25% had a low 2-year cumulative survival rate. Conclusions The CCCG-B-NHL 2 chemotherapy regimen combined with rituximab has a satisfactory effect in the treatment of children with B-NHL. Bone marrow infiltration on bone marrow biopsy is associated with poor prognosis. [, 28, 2(6): ] Key words: Mature B-cell non-hodgkin s lymphoma; Rituximab; Event-free survival rate; Prognosis; Child [ 收稿日期 ]28--4;[ 接受日期 ] [ 基金项目 ] 福建省血液医学中心建设项目资助 ( 闽政办 (27)4 号 ) 国家和福建省临床重点专科建设项目资助 [ 作者简介 ] 陈再生, 男, 硕士, 副主任医师 [ 通信作者 ] 沈建箴, 男, 主任医师, 教授 47

2 28 年 6 月 Jun. 28 儿童成熟 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (mature B-cell non-hodgkin lymphoma, B-NHL) 呈高度侵袭性, 肿瘤负荷大, 易侵犯全身多脏器, 可早期转移至骨髓以及中枢神经系统, 虽然合理的治疗可使其无事件生存率 (event-free survival, EFS) 达 9% [] 但仍有部分患儿出现诱导失败复发等情况因此筛选出影响儿童成熟 B-NHL 的预后指标, 有益于改进化疗方案提高长期生存率本研究对 28 例儿童成熟 B-NHL 的临床资料包括疗效长期生存率和预后影响因素进行回顾性分析, 以期为提高成熟 B-NHL 的远期疗效提供理论依据资料与方法. 研究对象选择 2 年月至 26 年 2 月福建医科大学附属协和医院小儿血液科收治的 37 例 4 岁以下的初治成熟 B-NHL 和成熟 B 细胞型急性淋巴细胞白血病 (B-cell acute lymphocytic leukemia, B-ALL) 患儿进行研究, 其中 6 例诊断后即放弃治疗,3 例按照 CCCG-B-NHL 2 方案接受治疗,23 年 6 月之后入组的 2 例采用化疗联合利妥昔单抗方案 ( 化疗前天给予美罗华 375 mg/m 2, 连续 6 个疗程 ) 3 例中 2 例因化疗疗程后疾病进展放弃治疗, 例化疗 2 疗程后 ( 缓解状态 ) 失访, 共 28 例 ( 成熟 B-NHL 7 例, 成熟 B-ALL 例 ) 进入研究 28 例中男性 23 例 (82%) 女性 5 例 (8%), 中位年龄 6(~2) 岁,> 岁的 6 例 (2%) 成熟 B-NHL 和成熟 B-ALL 的诊断临床分期化疗及疗效评价均参照 CCCG-B-NHL 2 方案进行所有入组病例均完善血常规血生化病毒 DNA 检查, 以及组织病理骨髓活检骨髓细胞学 MICM 分析, 脑脊液常规和离心涂片查肿瘤细胞, 影像学检查 ( 以 PET-CT 为主, 条件不允许时行增强 CT 或 MRI) 等骨髓浸润 [3] 定义为骨髓活检 (bone marrow biopsy, BMB) 发现局灶性肿瘤细胞浸润, 或 PET- CT 显示骨髓局灶性氟脱氧葡萄糖 (fluoro-2-deoxy- D-glucose, FDG) 浓聚和 / 或弥漫性代谢增高.2 随访随访截止至 27 年 2 月, 中位随访时间 3 (4~7) 个月事件指 2 个疗程后的未缓解复发 [2] 死亡第二肿瘤放弃治疗等.3 统计学分析采用 SPSS 23. 软件进行数据处理 PET-CT 诊断骨髓浸润效率的评价采用诊断试验的四格表法 ; 以 Kaplan-Meier 法分析无事件生存率和总生存率, 并行 log-rank 检验进行生存率的比较 P<.5 为差异具有统计学意义 2 结果 2. 临床特点和病理类型前 5 位的首发表现为颈部肿物 (3 例, 46%), 颌面部肿物 ( 例,36%), 肝脾大 (9 例,32%), 腹部包块 (5 例,8%), 突眼 (5 例, 8%) 血清乳酸脱氢酶 (LDH)<5 U/L 者 4 例, 5~ IU/L 者 3 例, IU/L 者例 28 例中 3 例 (%) 为 Ⅱ 期,9 例 (32%)Ⅲ 期,5 例 (8%) Ⅳ 期, 例 (39%) 瘤性白血病 28 例中 Burkitt 淋巴瘤 (Burkitt lymphoma, BL)/B-ALL 7 例 ( 6%), 其中例为成熟 B-ALL; 弥漫大 B 细胞型淋巴瘤 (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)8 例 (29%),3 例 (%) 未能进一步分类 2.2 PET-CT 对骨髓浸润的诊断评价对 6 例初诊患儿行 PET-CT 检查判断有无骨髓浸润, 并与骨髓活检的骨髓浸润诊断价值进行比较, 显示 PET-CT 有较高的敏感性及阴性预测价值, 但阳性预测价值中等见表表 PET-CT 对骨髓浸润诊断价值的评价 ( 例 ) PET-CT 影像学诊断阳性骨髓活检阴性合计阳性 4(a) 4(b) 8 阴性 (c) 8(d) 8 合计注 : 灵敏度 =a/(a+c)=%, 特异度 =d/(b+d) =66.67%, 漏诊率 =c/(a+c)=, 误诊率 =b/(b+d)=33.33%, 正确诊断指数 = 灵敏度 + 特异度 -=.67, 阳性预测值 =a/(a+b) =5%, 阴性预测值 =d/(c+d)=%, 阳性似然比 = 灵敏度 / 误诊率 =3, 阴性似然比 = 漏诊率 / 特异度 = 2.3 肿块组织病理检查 28 例中有 4 例接受肿块组织病理检查, 标本为颈部肿物的 4 例, 腹腔肿物 3 例, 下颌部肿物 2 例, 胃组织 2 例, 鼻腔肿物例, 腋窝肿物例, 47

3 28 年 6 月 Jun. 28 回盲末段例 4 例患儿有 CD2 CD BCL-6 表达 ; 进行 Ki-67 表达检测的 9 例中有 7 例阳性率 9%,2 例阳性率为 8%~9%; 检测 EBER 的 3 例中有 2 例阳性 ; 采用 FISH 方法检测 3 例肿块组织 MYC 基因重排, 结果阳性 2.4 骨髓 MICM 分析所有患儿均行骨髓涂片及活检, 例患儿的骨髓涂片肿瘤细胞比例 >25%,5 例肿瘤细胞 <25% ( 均为弥漫大 B 细胞型 ),2 例未检出肿瘤细胞骨髓免疫分型除有 CD2 CD CD79a 等表达, 可见 kappa Lambda cigm FMC7 sigm Ki-67 等表达骨髓肿瘤细胞 >25% 的例患儿均行染色体核型分析,6 例为 t(8;4)(q24;q32),2 例为正常核型, 例为 t(8;5;4)(q23;q?3;q32), 例为 dup()(q2q32), 例未见分裂相 ;7 例患儿行骨髓细胞 MYC 基因检测,4 例阳性 2.5 治疗结局 28 例患儿按照 CCCG-B-NHL 2 方案治疗 ( 进入 G2 G3 和 G4 组的患儿分别为 3 8 和 7 例 ), 其中 2 例联合美罗华治疗 2 疗程后 CR PR 例数分别为 2 例和 7 例 4 例复发, 均为成熟 B-ALL, 复发后均放弃治疗, 其中例为完成全部化疗后骨髓复发, 例为完成全部化疗后于病程 8 个月时中枢神经系统复发 3 例患儿在引导化疗 (P 方案 ) 时出现肿瘤溶解综合征, 其中例因化疗前存在浮肿少尿肾脏重度弥漫性肿大肾功能衰竭, 化疗后肾功能恶化, 血钾升至 7.45 mmol/l, 行体外血液净化后血尿素氮血肌酐血钾下降至正常 ; 另 2 例经过水化碱化尿液, 别嘌呤醇降低尿酸和支持治疗, 高尿酸高钾高磷低钙血症均有效控制第一疗程化疗后 2 例出现急性胰腺炎,3 例出现消化道出血 2.6 生存分析及预后影响因素分析 28 例患儿 2 年 EFS 为 (85.7±6.6)%,BMB 提示骨髓浸润 LDH 5 IU/L 存在瘤性白血病的成熟 B-NHL 患儿 2 年 EFS 和累积生存率较低 (P<.5) 见图表 LDH<5 IU/L 无事件生存率无事件生存率无事件生存率无事件生存率 LDH 5 IU/L 生存时间 ( 月 ) A 生存时间 ( 月 ) B. 无骨髓浸润 (BMB) 骨髓肿瘤细胞 <25% 有骨髓浸润 (BMB).8.6 骨髓肿瘤细胞 25% 生存时间 ( 月 ) C 生存时间 ( 月 ) D 图 28 例成熟 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患儿的 2 年无事件生存率 A:28 例患儿的 2 年 EFS;B: 不同 LDH 水平患儿的 2 年 EFS 比较 ;C: 有或无骨髓浸润 (BMB) 患儿的 2 年 EFS 比较 ;D: 有或无瘤性白血病患儿的 2 年 EFS 比较 472

4 28 年 6 月 Jun. 28 表 2 28 例 B-NHL 患儿 2 年累积生存率的影响因素分析性别年龄影响因素 2 年累积生存率 (%) χ 2 值 P 值男女 < 岁岁病理类型 Burkitt 淋巴瘤弥漫大 B 细胞淋巴瘤不能分类 66.7 LDH(IU/L) <5 BMB 提示骨髓浸润有无 PET-CT 提示骨髓浸润有无骨髓肿瘤细胞 25% 否是 63.6 是否联合美罗华否是 85 注 :[LDH] 乳酸脱氢酶 ;[BMB] 骨髓活检 3 讨论近三十年来儿童成熟 B-NHL 的长期生存率取得了显著提高, 国外多中心数据显示其治愈率已达到 9%,Lee 等报道 6 例 (BL 46, DLBCL 5) 儿童成熟 B-NHL 的 5 年 EFS 为 95%, 日本儿童白血病 / 淋巴瘤研究组报道其 4 年 EFS 为 87.3% [4-5] 而我国儿童成熟 B-NHL 的长期生存率相对于发达国家仍有一定的差距儿童成熟 B-NHL 男性患病率高于女性, 而 BL 的男性比例更高 [6] 本组资料男 / 女比为 4.6 :, BL 的男 / 女比高达 5.3 :, 与文献相符腹部肿块颈部淋巴结肿大及扁桃体受累为儿童成熟 B-NHL 最常见的临床特点 [7] 本组患儿首发表现也以颈部颌面部肿物最多, 但初诊时处于晚期 (Ⅲ 期 + Ⅳ 期 ) 的比例较发达国家高 [8-2], 需要加强医生和患儿家属对该病的认识 BL 和 DLBCL 的临床和生物学特点有部分重叠, 治疗方案和疗效基本相似 [] 但 DLBCL 很少累及骨髓和中枢神经系统 LDH 很少升高 ; 而 BL 中 Ⅲ Ⅳ 期占 7% 左右, 近半数患者 LDH 显著升高 [7,3] 本组资料显示,DLBCL 只有 25% 存在骨髓浸润, 所有患者 LDH 均小于 2 倍正常值, 而 BL 骨髓浸润的达 76.5% 7% 的 LDH 大于 2 倍正常值骨髓浸润是成熟 B-NHL 分期判断和预后提示的重要指标,BMB 仍然是判断骨髓浸润的金标准新的影像学技术 PET-CT 可以无创敏感地检测初诊时骨髓浸润 Cheson [4] 报道骨髓浸润在 PET-CT 可能表现为局灶性的 FDG 摄取增高, 或整个骨髓腔均匀的 FDG 摄取升高 Chen [5] 认为与 BMB 相比,PET-CT 检测儿童非霍奇金淋巴瘤骨髓浸润的敏感度为 95% vs 56%, 特异度为 98% vs % 但也有研究 [6-7] 表明, 经 PET-CT 提示有或者无骨髓浸润的成人 DLBCL 患者的 EFS 差异无统计学意义, 而 BMB 提示有或者无骨髓浸润患者的 EFS 差异具有统计学意义 Bhojwani 等 [8] 研究表明 PET-CT 对于儿童淋巴瘤患者骨髓浸润的敏感性及阴性预测值为 %, 特异性 6%, 阳性预测价值 25% 本组资料显示 PET-CT 诊断骨髓浸润的敏感度 %, 但特异度仅 66.67%, 而且经 PET- CT 提示有或者无骨髓浸润患者的 EFS 差异无统计学意义,BMB 提示骨髓浸润的 EFS 则较低说明 BMB 对骨髓浸润的诊断更具有特异性, 预后判断价值更大 PET-CT 诊断儿童 NHL 骨髓浸润的假阳性率可达 5%~7%, 可能与骨髓局灶性纤维化坏死炎症创伤有关中国抗癌协会儿童肿瘤协作组参考 BFM 95 方案制定了 CCCG-B-NHL-2 方案 [8] 使用此方案治疗成熟 B-NHL 患儿, 四川大学华西第二医院报道 2 年 EFS 为 74.% [9], 青岛大学附属医院的 5 年 EFS 为 72.8% [], 上海儿童医学中心的 5 年 EFS 86.7% [2] 而本组患儿 2 年 EFS 为 85.7±6.6% DLBCL 的长期 EFS 不低于 BL [5] 本研究 DLBCL 与 BL 采用相同的高强度短疗程化疗方案, 两者生存率的差异无统计学意义, 但 DLBCL 无一例复发, 而 BL 有 3 例复发, 因此 BL 是否需要更强烈的化疗有待进一步研究关于联用利妥昔单抗治疗能否改善儿童成 473

5 28 年 6 月 Jun. 28 熟 B-NHL 的预后正在开展多中心临床试验, 如 NCT59548 [9] 本研究中 2 例 (7.4%) 患儿加用利妥昔单抗治疗, 其累积生存率与单纯化疗组比较, 差异无统计学意义但本研究单纯化疗例数较少, 还有待进一步扩大样本进行观察本组检测了 MYC 基因重排的例中,2 例 MYC 基因重排阴性的患儿复发,7 例 MYC 基因重排阳性和例重排阴性患儿均持续缓解, 提示 MYC 基因重排与预后的关系无明显规律, 与 Szczepanowski 报道 [2] 一致新一代测序技术发现大多数儿童成熟 B-NHL 可检测到 ID3-TCF3- CCND3 通路的基因突变, 此类突变是否有预后判断价值仍需进一步证实 CCCG-B-NHL 2 方案联合利妥昔单抗治疗儿童 B-NHL 疗效满意,PET-CT 对于骨髓浸润判断的敏感性及阴性预测价值较高, 但预后价值低于骨髓活检骨髓活检发现的骨髓浸润与不良预后相关, 对这类患者需要寻求新的治疗方法以提高长期生存率 [ 参考文献 ] [] El-Mallawany NK, Cairo MS. Advances in the diagnosis and treatment of childhood and adolescent B-cell non-hodgkin lymphoma[j]. Clin Adv Hematol Oncol, 25, 3(2): [2] 中华医学会儿科学分会血液学组, 中国抗癌协会儿科专业委员会, 中华儿科杂志编辑委员会. 儿童非霍奇金淋巴瘤诊疗建议 [J]. 中华儿科杂志, 2, 49(3): [3] Cerci JJ, Györke T, Fanti S, et al. Combined PET and biopsy evidence of marrow involvement improves prognostic prediction in diffuse large B-cell lymphoma[j]. J Nucl Med, 24, 55(): [4] Lee SH, Yoo KH, Sung KW, et al. Should children with non-hodgkin lymphoma be treated with different protocols according to histopathologic subtype?[j]. Pediatr Blood Cancer, 23, 6(): [5] Masahito T, Tetsuya M, Akira K, et al. Improved treatment results of children with B-Cell non-hodgkin lymphoma: A report from the Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group B-NHL3 Study[J]. Pediatr Blood Cancer, 24, 6(): [6] Burkhardt B, Zimmermann M, Oschlies I, et al. The impact of age and gender on biology, clinical features and treatment outcome of non-hodgkin lymphoma in childhood and adolescence[j]. Br J Haematol, 25, 3(): [2] [7] Worch J, Rohde M, Burkhardt B. Mature B-cell lymphoma and leukemia in children and adolescents-review of standard chemotherapy regimen and perspectives[j]. Pediatr Hematol Oncol, 23, 3(6): [8] 中华医学会儿科学分会血液学组, 中国抗癌协会儿科专业委员会. 中国儿童成熟 B 细胞非霍奇金淋巴瘤多中心诊治报告 [J]. 中华儿科杂志, 24, 52 (9): [9] 郭佳, 朱易萍, 高举, 等. 儿童成熟 B 细胞非霍奇金淋巴瘤急性淋巴细胞白血病 43 例临床及预后分析 [J]. 中国实验血液学杂志, 26, 24(): [] 姜健, 宋学文, 徐慧娟, 等. 儿童非霍奇金淋巴瘤 78 例临床及预后分析 [J]. 临床儿科杂志, 25, 33(8): [] 孙晓非, 甄子俊, 夏奕, 等. 改良 NHL-BFM-9 方案治疗儿童及青少年伯基特淋巴瘤和弥漫大 B 细胞淋巴瘤的远期疗效 [J]. 中华血液学杂志, 23, 34(2): [2] 叶启东, 潘慈, 薛惠良, 等. 4 例 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患儿疗效分析 [J]. 中华血液学杂志, 23, 34(5): [3] Reiter A, Klapper W. Recent advances in the understanding and management of diffuse large B-cell lymphoma in children[j]. Br J Haematol, 28, 42(3): [4] Cheson BD. Role of functional imaging in the management of lymphoma[j]. J Clin Oncol, 2, 29(4): [5] Chen S,Wang S, He K, et al. PET/CT predicts bone marrow involvement in paediatric non-hodgkin lymphoma and may preclude the need for bone marrow biopsy in selected patients[j]. Eur Radiol, 28 Jan 3. doi:.7/s [Epub ahead of print]. [6] Khan AB, Barrington SF, Mikhaeel NG, et al. PET-CT staging of DLBCL accurately identifies and provides new insight into the clinical significance of bone marrow involvement[j]. Blood, 23, 22(): [7] Adams HJ, Kwee TC, Fijnheer R, et al. Bone marrow 8 F-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography/ computed tomography cannot replace bone marrow biopsy in diffuse large B-cell lymphoma[j]. Am J Hematol, 24, 89(7): [8] Bhojwani D, McCarville MB, Choi JK, et al. The role of FDG- PET/CT in the evaluation of residual disease in paediatric non- Hodgkin lymphoma[j]. Br J Haematol, 25, 68(6): [9] Sandlund JT. Non-Hodgkin Lymphoma in Children[J]. Curr Hematol Malig Rep, 25, (3): [2] Szczepanowski M, Lange J, Kohler CW, et al. Cell-of-origin classification by gene expression and MYC-rearrangements in diffuse large B-cell lymphoma of children and adolescents[j]. Br J Haematol, 27, 79(): 6-9. [2] Rohde M, Bonn BR, Zimmermann M, et al. Relevance of ID3- TCF3-CCND3 pathway mutations in pediatric aggressive B-cell lymphoma treated according to the NHL-BFM protocols[j]. Haematologica, 27, 2(6): ( 本文编辑 : 俞燕 ) 474

864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great

864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 863 曲妥珠单抗联合多西紫杉醇治疗 Her-2 阳性乳腺癌的临床研究 * 周永安, 刘训碧黄石市中心医院 ( 普爱院区 ) 乳腺肿瘤外科, 湖北黄石 435000 摘要 : 目的探析注射用曲