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新东
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1 一百零二零二年九卷三期長庚藥物安全簡訊 Drug Safety Newsletter 發行人 : 鄧新棠主編 : 李炳鈺發行所 : 長庚紀念醫院藥學部本期內容 102 年 3 月份藥物安全警訊提醒 18 歲以下兒童使用含 cinacalcet 成分藥品可能會導致低血鈣而引起死亡之風險...2 說明含 azithromycin 成分藥品之安全資訊...2 專題報導疑似 lamotrigine 造成 Stevens- Johnson syndrome 之案例報告年 2 月份中重度案例統計月份中重度案例統計...7 ol.9(3)

2 102 年 3 月藥物安藥物安全警訊資料來源 : 全國藥物不良反應通報系統提醒 18 歲以下兒童使用含 cinacalcet 成分藥品可能會導致低血鈣而引起死亡之風險 ( 摘自 102/03/11 食品藥物管理局新聞稿 ) 一項由國外 Amgen 藥廠進行含 cinacalcet 成分藥品小兒臨床試驗, 因接獲一名 14 歲受試者因發生血鈣過低而死亡的通報, 故停止該成分藥品所有的小兒臨床試驗, 然而目前尚未確定此個案死因與該藥品之關聯性美國 FDA 及 Health Canada 並同時提醒醫療人員和民眾, 該藥品並未核准使用於 18 歲以下病人 Cinacalcet 是一種擬鈣製劑 (calcimimetic), 可增加鈣感受性受體 (calcium-sensing receptor) 對細胞外鈣離子的敏感度經查, 我國並未參與該藥品之小兒臨床試驗, 經查該成分藥品中文仿單已刊載低血鈣之相關安全訊息, 於特殊族群之幼年病童處註明在年齡 <18 歲的病人並未研究其藥物動力學特性 ; 於注意事項之幼年病童使用處註明對小兒的安全性及有效性尚未確立食品藥物管理局將持續密切監視該藥品之臨床效益及風險, 必要時啟動藥品安全性再評估衛生署提醒醫療人員注意 :1. 該成分藥品如因臨床之必要使用於 18 歲以下病人, 應審慎評估其臨床效益及風險 2. 應注意病人使用該藥品後可能發生低血鈣之相關症狀, 如癲癇心跳不規則不自主肌肉收縮及麻痺等說明含 azithromycin 成分藥品之安全資訊 ( 摘自摘自 102/03/13 食品藥物管理局新聞稿 ) 美國 FDA 依據相關文獻報告, 發現該藥品可能引起心臟電位不正常改變, 具有導致致命心律不整之風險, 尤其是已有 QT 間距延長低血鉀或低血鎂心跳低於正常值或使用特定藥物治療心臟節律異常或心律不整的病人 Azithromycin 是 azalides 類之巨環類抗生素, 可與 50s 核醣體次單元相結合, 而抑制細菌蛋白質的合成, 用於革蘭氏陽性陰性及厭氧菌引起之下呼吸道感染 ( 支氣管炎及肺炎 ) 皮膚及軟組織感染中耳炎上呼吸道感染和性傳染病經查我國核准之該成分藥品仿單已於注意事項處刊載曾有報告指出, 巨環類藥品與 QT 間距呈現拉長之心室性心律不整有關, 包括心搏過速與 torsades de pointes 對於 QT 間距有延長傾向的病患, 或是正在服用已知會拉長 QT 間距的他種藥物的患者, 必須謹慎使用 azithromycin ; 上市後經驗處亦已註明心血管系統: 低血壓心悸曾有包括心室性心搏過速之心律不整的報告, 尚有極少數關於 QT 延長以及 torsades de pointes 的報告衛生署呼籲醫療人員當處方 azithromycin 應考慮可能發生 torsades de pointes 及致命心律不整的風險, 特別是有較高風險的病人, 包括 : 已知有 QT 間距延長曾發生 torsades de pointes 先天性 QT 間距延長心律不整無法補償之心臟衰竭 (uncompensated heart failure) 的病人 ; 正在服用已知會造成 QT 間距延長藥品的病人 ; 目前正處於可能引起心律不整的臨床狀態, 例如未矯正的低血鉀或低血鎂嚴重的心跳徐緩或目前正在服用 Class IA ( 如 quinidine, procainamide) 或 Class III( 如 dofetilide, amiodarone, sotalol) 的抗心律不整藥品此外, 年紀較大或目前有心血管疾病的病人較有可能因服用抗心律不整藥品導致 QT 間距延 9(3) 2

3 長如選擇其他替代抗生素治療時, 例如巨環類或 fluoroquinolone 類抗生素, 亦需考量潛在 QT 間距延長或發生其他不良反應之風險另外提醒病人不可自行停藥, 於接受該成分藥品治療後, 如有任何疑問或不適 ( 如心跳不正常呼吸困難頭暈等症狀 ), 應儘速回診洽詢開立處方之醫師 9(3) 3

4 專題報導疑似 lamotrigine 造成 Stevens- Johnson syndrome 之案例報告高雄長庚紀念醫院藥劑部王嘉珍陳芳婷前言史帝文生 - 強生症候群 (Stevens-Johnson syndrome) 是一種罕見但危及生命的急性皮膚粘膜過敏反應, 通常與藥物有關雖然黴漿菌和其它病源菌等感染亦可能導致兒童和青少年之 Stevens-Johnson syndrome, 然而藥物一向被認為是引起成人 Stevens-Johnson syndrome 最主要原因非類固醇抗發炎藥 ( non-steroid anti-inflammatory drugs) 抗瘧藥( antimalarials) 青黴素 (penicillin) 抗癲癇藥物(antiepileptic drug) 磺胺類藥物( sulfonamides) 是最常見致病因子 lamotrigine 能抑制腦部突觸前鈉離子和鈣離子通道活性, 進而減少麩胺酸 ( g l u t a m a t e ) 釋放, 可以單獨使用或與其它癲癇藥物一起併用以治療多種類型的癲癇症分別於 1991 年及 1994 年在歐洲和美國上市, 我國衛生署核准之適應症包括 :(1) 癲癇 ( 泛發性強直陣攣性發作及簡單性或複雜性局部發作 ) 成人與 12 歲以上兒童之單獨用藥治療 ;(2) 成人與 2 歲以上兒童之輔助性治療 ;(3)Lennox-Gastaut syndrome 徵候群之治療 ;(4) 處於明顯鬱期之雙極性疾患情感症狀之治療, 有明顯鬱期或鬱 - 躁期循環之雙極性疾患之情感症狀之預防等本案例懷疑是 lamotrigine 併用 valproate 引起 Stevens-Johnson syndrome 之藥物不良反應案例報告 79 歲女性, 身高 148 公分, 體重 54 公斤, 有高血壓和中風病史, 持續在本院神經內科門診追蹤治療, 病患自 2008 年 8 月開始接受 valproate 2ml BID 治療中風後癲癇症,2009 年 5 月 21 日因為腦波圖 (Electroencephalography) 持續出現癲癇波, 所以加上 lamotrigine 25mg HS 治療同年 6 月初病人右小腿出現紅斑樣丘疹, 逐漸擴展至身體上肢及臉部, 數天後紅斑上出現水泡, 開始口腔潰瘍和眼睛發紅, 病人因上述症狀於 6 月 8 日至本院皮膚科就診, 疑似藥物引致 SJS, 因此轉至燒燙傷中心住院接受進一步治療在燒燙傷中心, 停用 valproate 和 lamotrigine, 給與全身性類固醇 methylprednisolone 40 mg Q12H 經驗性抗生素 cefazolin 1g Q8H 治療, 經上述治療後病人皮膚黏膜症狀逐漸改善,6 月 15 日轉床至神經科病房,6 月 20 日出院討論 9(3) 4

5 藥物所引起的皮膚過敏反應是臨床上常見的不良反應之一, 許多抗癲癇藥物如 phenytoin carbamazepine phenobarbital valproate 和 lamotrigine 在治療初期 (2-8 週 ) 都可能引起皮膚過敏反應, 多數病人症狀輕微不需住院治療, 可是少數病人會產生嚴重的 Stevens-Johnson syndrome 與毒性表皮壞死症 (toxic epidermal necrolysis), 前者表皮受損範圍低於體表面積 10%, 其特徵為發燒疲倦唇部腫脹全身性紅斑水泡, 眼睛口腔生殖器黏膜發炎及潰爛等 1,2 研究指出病人服用 phenytoin carbamazepine phenobarbital 和 lamotrigine 後, 出現 Stevens-Johnson syndrome 或 toxic epidermal necrolysis 的機率分別為 0.083% 0.014% 0.081% 和 0.025% 3 此外,Schlienger 等人研究發現 lamotrigine 治療後出現 Stevens-Johnson syndrome 或 toxic epidermal necrolysis 的平均時間是 17 天, 每日平均使用劑量為 50mg, 其中有 74% 病人併用 valproate 4 Hirsch 等人進一步指出病人過去有其他抗癲癇藥物過敏記錄或年齡小於 13 歲者都較容易引起 lamotrigine 皮膚過敏反應回顧本案, 病人因腦波圖呈現癲癇波, 醫師於 5 月 21 日加上 lamotrigine 25mg 每日一次, 二週後開始出現紅疹, 回溯病人當時使用的藥物有 amlodipine clopidogrel valproate 和 lamotrigine, 這些藥品除了 lamotrigine 是近期初次使用, 其他均已服用超過一年以上, 未曾發生類似過敏反應依據文獻記載 lamotrigine 過敏反應可能出現在治療初期 2-8 週, 如果併用 valproate 將增加過敏反應發生機率此病患同時併用 valproate 和 lamotrigine, 且皮膚症狀出現在 lamotrigine 治療後二週, 與文獻符合, 由藥物使用的時序性和不良反應之關係, 經 Naranjo score 評分結果為 7 分, 為極有可能案例雖然 lamotrigine 引起 Stevens-Johnson syndrome 的機轉尚未確定, 然而學者認為 lamotrigine 經過肝臟 cytochrome P 450 (CYP 450) 代謝成為 LTG-arene-oxide intermediate 中間產物, 此中間產物可能引致與 T 細胞有關的免疫反應, 而導致過敏反應此中間產物若進一步與 glutathione 作用, 就可減少過敏反應發生 lamotrigine 代謝路徑除了經肝臟 CYP 450 之外, 還會藉由 UGT(UDP-glucuronosyltransferase)1A4 路徑形成 LTG N-glucuronide 代謝物, 此路徑不會產生上述中間產物而引起過敏反應但是當病人同時併用 lamotrigine 和 valproate 時, 因為 valproate 抑制 UGT1A4 路徑而導致較多的 lamotrigine 經由肝臟 CYP 450 代謝, 進而使 LTG-arene-oxide intermediate 中間產物增加, 而增加出現過敏反應的機率除此之外, 病患初期使用 lamotrigine 之劑量為 25 mg QD, 較文獻建議劑量 (25 mg qod) 為高, 可能也是加重病人發生 Stevens-Johnson syndrome 的原因之一 Wang 等人研究發現降低 lamotrigine 初始劑量及減慢劑量調升速度能夠改善 LTG 引起的嚴重皮膚過敏反應 7 ; 藥廠及許多學者一致建議, 當 lamotrigine 加入至已使用其他抗癲癇藥物治療計劃時應調整 lamotrigine 劑量, 建議劑量調整如下 8,9 : 一已使用 valproate:(1) 初始劑量 : 第一 ~ 二週 25 mg 每二日一次第三 ~ 四週 25 mg 每日一次 ;(2) 維持劑量 :100~200mg 每日一次 ( 每 1~2 週增加 25~50 mg, 以達到維持劑量 ) 二已使用 phenytoin carbamazepine 或 phenobarbital:(1) 初始劑量 : 第一 ~ 二週 50 mg 每日一次第三 ~ 四週 100 mg 每日一次 ;(2) 維持劑量 :300~500mg 每日一次 ( 每 1~2 週增加 100 mg, 以達到維持劑量 ) 9(3) 5 5 6

6 結語 lamotrigine 併用 valproate 可增加癲癇治療效果, 但也可能增加藥物過敏反應機率, 因此當二者合併使時應由小劑量慢慢增加至維持劑量 ; 此外, 醫療人員應詳細詢問病患是否曾發生抗癲癇藥物過敏史, 因為芳香環類抗癲癇藥物間存在 70~80% 交叉過敏反應, 因此在選擇藥物時應特別小心雖然 Stevens-Johnson syndrome 發生率不高, 但是對病人可能產生嚴重影響, 病患使用此類抗癲癇藥物時, 醫療人員應對此類藥物不良反應特別注意, 因為唯有及早發現並立即停藥才能使此藥物不良反應的傷害減至最低參考資料 1. Rzany B, Correia O, Kelly JP, et al. Risk of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis during first weeks of antiepileptic therapy: a case-control study. Lancet 1999; 353: Tennis P, Stern RS: Risk of serious cutaneous disorders after initiation of use of phenytoin, carbamazepine, or sodium valproate: a record linkage study.neurology 1997; 49: Messenheimer J, Mockenhaupt M, Tennis P, et al. Incidence of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis among new users of antiepileptic drugs. Neurology 2004;62(Suppl 5):S Schlienger RG, Shapiro LE, Shear NH. Lamotrigine-induced severs cutaneous adverse reaction. Epilepsia 1998;39(Suppl. 7):S22-S Hirsch LJ, Weintraub DB, Buchsbaum R, et al. Predictors of lamotrigine-associated rash. Epilepsia 2006;47(2): Anderson GD. Children versus adults:pharmacokinetic and adverse-effect differences. Epilepsia 2002;43(Suppl. 3): Wang IC, Mawer GE, Sander JW. Factors influencing the incidence of lamotrigine-related skin rash. Ann Pharmacother 1999;33: GlaxoSmithKline. Lamotrigine Package Insert, Matsuo F. Lamotrigine. Epilepsia 1999;40(Suppl. 5):S30-S36. 9(3) 6

7 中重度案例 102 年 2 月份中重度案例統計表本年度 ( 民國 102 年 ) 二月份全院區總共通報藥物不良反應案件共 119 件, 扣除重複通報無法評估與非不良反應案件後, 共成案 99 件, 但其中有 5 件為未評估案件重度案件本月總共通報 2 起, 分別是 ceftriaxone 造成 hypotension 1 件, 以及 allopurinol 造成 renal dysfunction 1 件通報案件中, 以 lorazepam 總共通報 6 件為最多, 其次為 iohexol 5 件, 接著則是 vancomycin ketorolac ibuprofen teicoplanin zolpidem ethambutol Lidopin piperacillin 與 terbutalin 都各為 3 件茲將二月份藥物不良反應通報藥品前十大, 與其所導致的中重度臨床反應, 表列如下 9(3) 7

8 102 年度二月份 ADR 通報藥品前十大與中重度臨床反應排名 Drug 總通報件數嚴重度臨床反應件數 1 LORazepam 6 無中重度案例 2 Iohexol 5 中度 itching 1 rash/ eruption 1 urticaria 1 3 Vancomycin 3 中度 rash/ eruption 2 3 Ketorolac 3 無中重度案例 3 Ibuprofen 3 無中重度案例 3 Teicoplanin 3 中度 hypersensitivity 1 itching 1 thrombocytopenia 1 3 Zolpidem 3 無中重度案例 3 Ethambutol 3 中度 rash/ eruption 1 3 Lidopin 3 無中重度案例 3 PIPERACILLIN 3 中度 rash/ eruption 1 thrombocytopenia 1 3 Terbutalin 3 中度 vomiting and chest tightness 註 :1. 重度 : 導致死亡 ; 危及生命 ; 需加護病房治療或需 7 天以上才能恢復 ; 造成永久性殘疾 ; 中度 : 需治療 ; 導致住院或延長住院時間一天 1 9(3) 8

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藥訊 cdr 中華民國一百零二年六月彰基藥訊 CCH Pharmacy 發行人簡素玉本期要目 Newsletter 主編彰化基督教醫院藥學部總編江怡蓉第二十一卷第二期 73 2013年藥品警訊(Q2)... 施雅分藥師淺談糖尿病神經病變藥物治療... 林水木藥師用藥安全 2013 年藥品警訊( Q 2 ) 施雅分藥師撰寫陳薏如藥師審閱衛生署食品藥物管理局對於國內外相關用藥安全警訊