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庆琦文
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課程內容常見藥物不良反應之藥品與評估財團法人嘉義基督教醫院林慧娟藥師 99/5/23 1 2 藥物不良反應的介紹藥物不良反應的定義藥物不良反應的影響藥物不良反應的類型常見藥物不良反應之藥品藥物不良反應之評估藥物不良反應案例討論與分析避免藥物不良反應之發生藥物不良反應的介紹 3 4 藥物不良反應定義 (1) WHO 藥物使用於人類作為預防診斷疾病治療或調節生理功能,

1 課程內容常見藥物不良反應之藥品與評估財團法人嘉義基督教醫院林慧娟藥師 99/5/ 藥物不良反應的介紹藥物不良反應的定義藥物不良反應的影響藥物不良反應的類型常見藥物不良反應之藥品藥物不良反應之評估藥物不良反應案例討論與分析避免藥物不良反應之發生藥物不良反應的介紹 3 4 藥物不良反應定義 (1) WHO 藥物使用於人類作為預防診斷疾病治療或調節生理功能, 在正常劑量, 所產生的任何有害的且非預期的反應 FDA 病人用藥期間發生的任何不幸事件, 包括 : 專業執業時, 用藥所發生的不良事件藥品過量 ( 意外或蓄意 ) 所造成的不良事件藥品濫用所引發的不良事件藥品戒斷所產生的不良事件明顯未達所預期之藥理作用藥物不良反應定義 (2) 行政院衛生署藥品不良反應通報系統根據 ICH 與 WHO 對不良反應的定義, 並反應國內國情, 訂出不良反應的定義為 : 基於證據或是可能的因果關係, 而判定在任何劑量下, 對藥品所產生之有害的非蓄意的個別反應新藥開發上市流程 5 PhRMA, 6 based on date from Center for study of Drug Development, Tufts niversity,

2 7 發現 ADR 的機率與使用人數之關係再生不良性貧血的機率萬分之一 ; 單一使用者不會發生的機率 9,999/1, =.9999 =99.99% 5 人不會發生的機率 = 6.7% = 5.% 使用人數錯過機會 95.1% 9.5% 77.9% 6.7% 47.2% 36.8% 22.3% 13.5% 8.2% 5.% 8 因藥物不良反應退出市場的例子藥物 Thalidomide Clozapine Terodiline Phenformin Temafloxacin Zimeldine Butazones Dipyrone Zomepirac 副作用豹肢畸形顆粒性白血球缺乏症 Torsade de pointes 乳酸中毒溶血 Guillain-Barre syndrome SJS + Blood+ Liver 顆粒性白血球缺乏症過敏性休克 ¼ 發生率 1/2 1/1 1/15 1/5 1/6 1/1 1/1 1/1 USA 住院病人 ADR 發生率嚴重 ADR---6.7% 致命 ADR---.32% 住院人次萬人次因 ADR 死亡者 ---16, 人相當於美國死亡原因排名第 4-6 位 ADR 的成本住院 ADR 中有 31.6% 可以避免平均每個 ADR 延長住院 2.2 天增加成本 3,244 元門診病患因 ADR 造成的疾病與死亡付出的代價為 76 億美元遠較醫療成本高 ( 相當於每天發生一次乘載 3 人的 747 空難 ) 9 Lazarous J,Pomeranz BH,Corey PN.JAMA,1998 The costs of adverse drug events in hospitalized patient: Bates DW.JAMA 1997;277(4) Drug-related morbidity and mortality.bootman L.Arch Intern Med Oct 9, 藥物不良反應的類型 Type A reactions (1) Type A 藥理作用範圍 Type B 比較特殊的過敏反應, 有的人會發生, 有的人不會發生, 自然需要相當數量的觀察才能收集到 Type C 藥物不良反應加上時間及人體適應的因素 Type D 反應延長了觀察的時間, 除了這一代還延伸至下一代, 諸如 : 引起突變的藥物致癌物致畸胎物等等都是常與藥理作用藥物劑量藥物副作用或毒性有關治療指數低的藥物較容易發生藥品配方可能對某些個體會產生毒性個體間藥物動力學的變化遺傳因素本身疾病或生理狀態, 都可能使標的器官對藥物的敏感性改變

13 Type A reactions (2) NSAIDs 藥品因為抑制了 prostaglandin 的合成使其保護胃黏膜的作用受到抑制, 所以會增加了消化道的潰瘍的機會藥物的交互作用藥物 - 藥物 :Cisapride 與 macrolide 類的 antibiotic (erythromycin, clarithromycin) 會造成致死的心率不整藥物 - 食物 : 葡萄柚汁與

3 13 Type A reactions (2) NSAIDs 藥品因為抑制了 prostaglandin 的合成使其保護胃黏膜的作用受到抑制, 所以會增加了消化道的潰瘍的機會藥物的交互作用藥物 - 藥物 :Cisapride 與 macrolide 類的 antibiotic (erythromycin, clarithromycin) 會造成致死的心率不整藥物 - 食物 : 葡萄柚汁與 nifedipine 一起服用曾發生心率不整致死的案例藥物 - 疾病 :digoxin 的代謝過程中 8% 會從腎臟排除, 若使用於腎功能不良患者, 因為代謝能力不佳, 則使藥物蓄積導致血中濃度偏高, 因而產生精神性厭食心跳變慢心率不整等不良反應 14 Type B reactions (1) 與藥物已知之藥理作用無關通常與劑量無關通常與劑量無關 Type B reactions 較會產生嚴重或致死反應通常由免疫學或藥物遺傳學上的機轉所導致 Type B reactions (2) Type A 與 Type B reactions 之差異如 allopurinol, sulfa-containing antibiotics, NSAIDs 及 phenytoin 等不同類型的藥物, 可能產生致死的 Stevens-Johnson Syndrome Predictable Type A Usually dose dependent High morbidity Low mortality Responds to dose reduction Type B Unpredictable Rarely dose dependent Low morbidity High mortality Responds to drug withdrawal ADR 嚴重程度的分級輕度不需治療, 且不延長住院時間中度需治療, 導致住院或延長住院時間至少一天重度導致死亡危及生命需要加護病房治療或復原時間多於 7 天造成永久性殘疾或先天性畸形嚴重藥物不良反應通報辦法嚴重藥物不良反應, 係指因使用藥物致生下列各款情形之一者 : 死亡危及生命造成永久性殘疾胎嬰兒先天性畸形導致病人住院或延長病人住院時間其他可能導致永久性傷害需做處置者醫療機構及藥局應於得知死亡或危及生命之日起七日內通報前項通報資料如未檢齊, 應於十五日內補齊

4 容易導致 ADR 之因素常見藥物不良反應之藥品藥物治療濃度範圍狹窄 ex:digoxin phenytoin 特定之病人族群 ex: 早產兒嬰兒老年人 HIV 病人遺傳疾病 ex:g6pd 缺乏之病人 19 2 藥物可能導致之疾病皮膚疾病 ex:erythema multiforme erythroderma Stevens- Johnson syndrome toxic epidermal necrolysis 胃腸道疾病 ex: 厭食噁心嘔吐和便祕血液學疾病 ex: 凝血疾病血球疾病腎臟疾病肝臟毒性 97 年度可疑藥品前 1 名 (1) 懷疑藥品個案數百分比主要症狀 Ketorolac % Diclofenac % Docetaxel % Diatrizoic acid % Phenytoin % Rash, Eye swelling, Eyelid oedema, Pruritus, Dyspnoea, Swelling face, Anaphylactic shock, Chest discomfort, Hypersensitivity, Rash generalised Rash, Eye swelling, Eyelid oedema, Pruritus, Urticaria, Swelling face, Stevens-Johnson syndrome, Angioedema, Dyspnoea, Gastrointestinal haemorrhage Febrile neutropenia, Neutropenia, Pyrexia, Diarrhoea, Anaemia, Leukopenia, Pneumonia, Acute myocardial infarction, Haemoptysis, Nausea Rash, Nausea, Urticaria, Vomiting, Flushing, Pruritus, Dizziness, Sneezing, Anaphylactic reaction, Anaphylactic shock Rash, Stevens-Johnson syndrome, Rash generalised, Hepatitis, Toxic skin eruption, Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, Alanine aminotransferase increased, Blister, Dizziness, Drug eruption 年度可疑藥品前 1 名 (2) 懷疑藥品個案數百分比主要症狀 Vancomycin % Iothalamic acid % Cefazolin % Rash, Red man syndrome, Renal failure acute, Flushing, Erythema, Nephropathy toxic, Rash generalised, Pruritus, Rash erythematous, Rash morbilliform Rash, Vomiting, Urticaria, Pruritus, Nausea, Dyspnoea, Anaphylactic shock, Cough, Sneezing,Throat irritation Rash, Anaphylactic shock, Pruritus, Dyspnoea, Urticaria, Erythema, Rash generalised, Angioedema,Drug eruption, Hypersensitivity 藥物不良反應之評估 Acetylsalicylic acid % Rash, Eye swelling, Eyelid oedema, Gastrointestinal haemorrhage, Urticaria, Pruritus, Angioedema, Dyspnoea, Oedema peripheral, Anaphylactic reaction Peginterferon alfa-2a % Therapeutic response decreased, Alanine aminotransferase increased, Drug ineffective, Anaemia, Fatigue, Pruritus, White blood cell count decreased, Haemoglobin decreased, Liver function test abnormal, Platelet count decreased

5 評估藥物不良反應 (1) 主要考慮三個因素人 e.g. risk factors: age, sex, illness, severity of illness, comorbid features, poor renal or liver function, etc. 藥物 dosage, duration of use, known toxicity, timing of administration, etc. 事件 previous reports, timing of onset, disease exacerbation, and new medical problems often cloud the picture. 評估藥物不良反應 (2) 搜集病患藥品不良反應相關資料, 掌握可獲得之資訊, 並記錄事實病患之基本資料藥物不良反應發生之時間點藥物不良反應發生之症狀相關檢驗結果其他可能造成之因素停藥或給解毒劑後之反應再用此藥之情形評估藥物不良反應 (3) 評估嚴重性並確認因果關係以 Naranjo algorithm 評估可疑藥品與 ADR 之關係問題 1. 關於此不良反應, 以前是否曾有報告? 2. 此不良反應是否發生在投予懷疑藥物之後? 3. 此不良反應是否停用該藥後或予拮抗劑後改善? 4. 停藥後再度投予該藥, 不良反應是否又發生? 5. 是否有其他因素可能引起此不良反應? 是否不知道 28 評估藥物不良反應 (4) 問題是否不知道 6. 給予安慰劑後, 此不良反應是否也會再發生? 該藥物血中濃度是否已達中毒濃度? 藥物劑量與不良反應程度是否成正比? 病人是否曾對此藥或類似藥物產生過相同之良反應? 是否有客觀事實證明此反應? +1 總分數 > 9 分極可能 5-8 分可能 1-4 分稍有可能 < 分可疑評估藥物不良反應 (5) 整理出 ADR 之分類藥物分類發生之器官嚴重度造成原因如何處理處理結果因果分類學理分類可否預防藥物不良反應案例討論與分析

6 醫療人員如何避免 ADR 的發生避免藥物不良反應之發生了解病患藥物過敏史 ( 醫令建檔健保 IC 卡 ) 了解病人全部用藥, 並調整或減少用藥品項注意病人的相關疾病肝腎功能及檢驗值, 以適度調整藥物劑量注意病人實際用藥情形用藥後的情況抱怨隨時注意國內衛生署藥品不良反應通報中心, 及美國 FDA MedWatch 網站所提供藥品安全性資料, 以掌握最新的訊息如何協助病患避免 ADR 的發生告知病患服用藥物, 須注意身體狀況的改變加強特殊藥物衛教, 並給予病人衛教單張給予病患曾發生不良反應的藥品名稱, 並囑咐就診時出示告知病患若服藥後有異常狀況發生, 可詢問醫師或藥師

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公 Hygiene Pharmacy and Pharmacy Administration carbamazepine carbamazepine HLA-B*1502 SJS/TEN IC carbamazepine HLA-B*1502 carbamaz Carbamazepine Carbamazepine 敏基因檢測提示機制公林口長庚紀念醫院劑部師盧柏先鄭吉元陳琦華林口長庚紀念醫院檢驗醫科醫檢師甯孝真基隆長庚紀念醫院劑科師陳玉瑩摘要 2011 7 HLA-B HLA-B*1502 carbamazepine SJS/TEN