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谕湛
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1 42 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2016, 36(1) doi: /j.issn View this article at: ABC 转运蛋白基因多态性与晚期非小细胞肺癌铂类药物化疗的相关性乔荣 1, 吴文婷 2, 卢大儒 2 1, 韩宝惠 (1. 上海交通大学附属胸科医院呼吸内科, 上海 ;2. 复旦大学生命科学学院, 遗传工程国家重点实验室, 现代人类学教育部重点实验室, 上海 ) [ 摘要 ] 目的 : 研究 ABC 转运蛋白基因多态性与晚期含铂方案化疗的非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 患者化疗敏感性和耐受性的关系方法 : 经病理学确诊的 III/IV 期 NSCLC 患者 240 例, 采用顺铂或卡铂为主的方案进行化疗,2 个周期后进行临床疗效和毒副反应评价用 MASS-ARRAY 的方法进行 MDR1 C3435T MDR1 C1236T BCRP C421A MRP2 I1324I 和 MRP2 24C>T 多态性的分型用 SPSS 软件分析不同基因型与化疗敏感性和毒副反应的相关性比值比 (odds ratios,or) 及 95% CI 以 logistic 回归模型计算结果 :MRP2 24C>T C/T 型客观缓解率 (objective response rate, ORR) 显著降低 (P=0.026,OR=3.036,95% CI:1.143~8.061);MRP2 I1324I A/G 型更容易出现血小板减少 P=0.028,OR=6.829,95% CI:1.232~37.869);MRP2 24C>T C/T 型更容易出现血小板减少 (P=0.029,OR=6.592,95% CI:1.217~35.695) 结论:MRP2 I1324I MRP2 24C>T 多态性可以预测非小细胞肺癌患者对含铂方案化疗的缓解率和骨髓抑制情况 [ 关键词 ] 单核苷酸多态性 ;ABC 转运蛋白基因 ; 非小细胞肺癌 ; 化学疗法 ; 药物敏感性 ; 药物耐受性 The correlation between single nucleotide polymorphism of ABC transporter and response rate and severe toxicity in lung cancer patients treated with platinum-based chemotherapy QIAO Rong 1, WU Wenting 2, LU Daru 2, HAN Baohui 1 (1. Department of Respiratory Disease, Chest Hospital of Shanghai Jiaotong University, Shanghai ; 2. State Key Laboratory of Genetic Engineering and Key Laboratory of Contemporary Anthropology, School of Life Sciences, Fudan University, Shanghai , China) Abstract Objective: To investigate the relationship between genetic polymorphisms of ATP-binding cassette (ABC) and the response rate and the occurrence of grade 3 or 4 toxicity in stage III and IV non-small cell lung cancer (NSCLC) patients treated with platinum-based chemotherapy. Methods: A total of 240 patients with advanced NSCLC were treated with cisplatin or carboplatin based on chemotherapy. Clinical response and grade 3 or 4 toxicity were evaluated after two cycles. MDR1 C3435T, MDR1 C1236T, BCRP C421A, MRP2 I1324I and 收稿日期 (Date of reception): 通信作者 (Corresponding author): 韩宝惠, xkyyhan@gmail.com

2 ABC 转运蛋白基因多态性与晚期非小细胞肺癌铂类药物化疗的相关性乔荣, 等 43 Keywords MRP2 24C>T were determined by MASS-ARRAY methods. The odds ratios (OR) and 95% confidence interval (CI) were computed by logistic regression. Results: The objective response rate to chemotherapy in patients with MRP2 24C>T C/T was higher than that in patients with C/C (P=0.026, OR=3.036, 95% CI: 1.143~8.061). The risk of 3 or 4 thrombocytopenia was lower in patients with MRP2 I1324I A/G (P=0.028, OR=6.829, 95% CI: 1.232~37.869) and MRP2 24C>T C/T (P=0.029, OR=6.592, 95% CI: 1.217~35.695). Conclusion: Polymorphisms of MRP2 24C>T and MRP2 I1324I might be used to predict the objective response rate or 3 or 4 thrombocytopenia in patients with advanced NSCLC after treatment with platinum-based chemotherapy. single nucleotide polymorphism; ABC transporter; non-small cell lung cancer (NSCLC); chemotherapy; chemotherapy response; severe toxicity 肺癌是当今世界最常见的肿瘤之一, 病死率位居世界第一 [1] 非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer,nsclc) 占肺癌的 80% 左右, 大多数患者就诊时已是晚期, 化疗是主要的治疗手段目前, 三代细胞毒药物联合铂类仍然是标准一线化疗 [2] 最新的研究显示中位生存期超过 18 个月, 但化疗药物的多药耐药 (multidrug resistance, MDR) 仍是化疗失败的主要原因 ABC 转运蛋白基因超家族, 以 ATP 结合盒 (ATP-binding cassette,abc) 为特征, 编码 ABC 转运蛋白, 在药物的吸收分布和消除中起着重要的作用, 与不同个体对药物的疗效和毒性反应不同有关, 从而影响化疗的敏感性 [3-4] 该家族参与肿瘤多药耐药的主要成员为 ABCB1/MDR1(multidrug resistance protein1, 多药耐药蛋白 1) ABCG2/BCRP(breast cancer resistance protein, 乳腺癌耐药蛋白 ) 和 ABCC2/ MRP2(multidrug resistance associated protein 2, 多药耐药相关蛋白 2) 等亚家族 [5-8] 因此, 本文探讨了 MDR1 BCRP 和 MRP2 基因多态性是否可以作为铂类药物化疗预后的指标, 为非小细胞肺癌的个体化治疗提供依据 1 材料与方法 1.1 研究对象收集上海市胸科医院肺内科 2008 年 5 月至 2008 年 10 月经过细胞学或组织学明确 IIIA/IV 期无法手术有可测量病灶的初治原发性 NSCLC 患者 240 例, 其中男性 163 例女性 77 例 ; 年龄 33~77 岁, 中位年龄 57 岁 ; 腺癌 149 例鳞癌 53 例腺鳞癌 6 例其他未分类 32 例 ;ⅢA 期 22 例 ⅢB 期 74 例 Ⅳ 期 144 例 ; PS 0~1 分 228 例,PS 2 分 12 例所有患者均在我院接受以顺铂 (DDP) 或卡铂 (CBP) 为基础的一线化疗, 其中采用 NP/NC 方案 ( 长春瑞滨 25 mg/m 2, 第 1 8 天联合顺铂 75 mg/m 2, 第 1 天或卡铂 AUC 5) 化疗 111 例,GP/GC 方案 ( 吉西他滨 mg/m 2, 第 1 8 天联合顺铂 75 mg/m 2, 第 1 天或卡铂 AUC 5 第 1 天 ) 化疗 43 例,TP/TC 方案 ( 紫杉醇 175 mg/m 2, 第 1 天联合顺铂 75 mg/m 2, 第 1 天或卡铂 AUC 5 第 1 天 ) 化疗 64 例,DP/DC 方案 ( 多西紫杉醇 60 mg/m 2, 第 1 天联合联合顺铂 75 mg/m 2, 第 1 天或卡铂 AUC 5 第 1 天 )9 例, 其他包括力比泰 + 顺铂 3 例 VM26+ 顺铂 / 卡铂 4 例 MVP( 丝裂霉素 + 异环磷酰胺 + 顺铂 ) 2 例 GNP( 吉西他滨 mg/m 2 + 长春瑞滨 25 mg/m 2 联合顺铂 )1 例均经静脉滴注 ( 见表 1) 本研究经医院伦理委员会通过 1.2 样本收集所有病例化疗前抽静脉血 2 ml, 置乙二胺四乙酸钠抗凝管, 分离白细胞层用 QIAamp DNA 提取试剂盒提取 DNA, DNA 置 30 低温冰箱保存备用 1.3 基因型分析采用 MASS-ARRAY 的方法分析 MDR1/ABCB1 BCRP/ABCG2 MRP2/ABCC2 的基因型利用基质辅助激光解析电离飞行时间质谱平台完成所有样本的 SNP 分型, 引物及探针设计见表 2 反应条件为 :95 15 min( 活化 DNA 聚合酶 ),94 变性 30 s,55.5 退火 30 s,72 延伸 30 s, 进行 35 个循环 PCR 产物用 2% 琼脂糖凝胶电泳检测 1.4 疗效及毒性反应评价所有患者均经含铂两药方案化疗两个周期后复查胸部 CT, 根据 RECIST 标准评定疗效, 分为完全缓解 (complete response,cr) 部分缓解(partial response,pr) 疾病稳定(stable disease,sd) 和疾病进展 (progressive disease,pd), 客观缓解率为 CR+PR 毒性反应按 National Cancer Institute 毒性反应分级标准 (NCICTC 3.0) 评定

3 44 临床与病理杂志, 2016, 36(1) 表 1 患者的基本特征 Table 1 Clinical characteristics of NSCLC patients 变量例 /% 性别男 163 (67.9) 女 77 (32.1) 年龄 (50.8) > (49.2) 病理类型腺 149 (62.1) 鳞 53 (22.1) 腺鳞混合型 6 (2.5) 其他 32 (13.3) 临床分期 IIIA 期 22 (9.2) IIIB 期 74 (30.8) IV 期 144 (60) PS 评分 0~1 228 (95) 2 12 (5) 吸烟状态吸烟者 124 (51.7) 非吸烟者 116 (48.3) 化疗方案 NP/NC 111 (46.8) GP/GC 43 (18.1) TP/TC 64 (27.0) DP/DC 9 (3.8) 其他 10 (4.2) 1.5 统计学处理应用 SPSS 软件分析, 以比值比 (OR) 及其 95% 可信区间 (CI) 表示各种基因型对化疗的疗效和毒副反应的影响,OR 值及其 95% CI 以非条件 Logistic 回归模型计算, 并对患者年龄性别 PS 评分临床病理分期化疗方案和吸烟状态进行校正, P<0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 基因型分布携带 MDR1 3435C/C C/T 和 T/T 基因型各有 93 例 (39.6%) 107 例 (45.5%) 和 35 例 (14.6%) 携带 MDR1 1236T/T C/T 和 C/C 基因型各有 95 例 (39.7%) 114 例 (47.7%) 和 30 例 (12.6%) 携带 BCRP 421C/C A/C 和 A/A 基因型各有 116 例 (48.5%) 97 例 (40.6%) 和 26 例 (10.9%) 携带 MRP2 I1324I G/G A/G 和 A/A 基因型各有 137 例 (57.8%) 84 例 (35.4%) 和 16 例 (6.8%) 携带 MRP2 24C>T C/C 型 C/T 型和 T/T 基因型各有 138 例 (58.0%)89 例 (37.4%) 和 11 例 (4.6%) 2.2 疗效和毒副反应结果客观缓解率 (CR+PR) 为 13.3%, 疾病控制率 (CR+PR+SD) 为 90.0% 240 例患者中,236 例评价了血液学毒性, 其中 3~4 度血液学毒性 61 例 (26.5%); 225 例评价了胃肠道毒性, 其中 3~4 度胃肠道反应 12 例 (5.3%);236 例评价了白细胞毒性, 其中 3~4 度白细胞减少症 43 例 (18.2%);224 例评价了血红蛋白毒性, 其中 3~4 度贫血 12 例 (5.4%);227 例评价了血小板毒性, 其中 3~4 度血小板减少症 10 例 (4.4%) 表 2 引物及探针设计 Table 2 Sequences of primers and probes 基因型引物探针 MDR1 C3435T ACGTTGGATGCTGAGAACATTGCCTATGG GTGTCACAGGAAGAGAT ACGTTGGATGTATGTTGGCCTCCTTTGCTG MDR1 C1236T ACGTTGGATGCATATTTAGTTTGACTCACC TAGTTTGACTCACCTTCCCAG ACGTTGGATGTGTTGTCTGGACAAGCACTG BCRP C421A ACGTTGGATGCGTCATAGTTGTTGCAAGCC GAAGAGCTGCTGAGAACT ACGTTGGATGTGATGTTGTGATGGGCACTC MRP2 I1324I ACGTTGGATGTGTTTGATCACAAGGCCTCC ACCTTCTCCATGCTACC ACGTTGGATGGTCCTCAGAGGGATCACTTG MRP2 24C>T ACGTTGGATGAGCATGATTCCTGGACTGCG CCTGGACTGCGTCTGGAAC ACGTTGGATGCCTGTTCCACTTTCTTTGATG

4 ABC 转运蛋白基因多态性与晚期非小细胞肺癌铂类药物化疗的相关性乔荣, 等 MDR1 BCRP MRP2 基因多态性与疗效的相关性 MRP2 24C>T C/T 型客观缓解率为 6.7%, 较 C/ C 型 (17.4%) 显著降低 (P=0.026,OR=3.036,95% CI: 1.143~8.061);MDR C/C 型 C/T 型和 T/T 型的客观缓解率分别为 10.8% 13.1% 和 14.3%, 没有显著差异 (P>0.05);MDR T/T 型 C/T 型和 C/C 型的客观缓解率分别为 14.7% 14.0% 和 6.7%, 没有显著差异 (P>0.05);BCRP C421A C/C 型 A/C 型和 A/A 型的客观缓解率分别为 12.9% 11.3% 和 23.1%, 没有显著差异 (P>0.05);MRP2 I1324I G/G 型 A/ G 型和 A/A 型的客观缓解率分别为 14.6% 9.5% 和 18.8%, 没有显著差异 (P>0.05)( 见表 3) 2.4 MDR1 BCRP MRP2 基因多态性与骨髓抑制的相关性 MDR1 BCRP MRP2 基因多态性与白细胞减少症的关系本研究未发现 MDR1 BCRP MRP2 基因多态性与白细胞减少症的相关性 ( 表 4) 表 3 MDR1 BCRP MRP2 基因多态性与化疗疗效的 Logistic 回归分析结果 Table 3 Association of MDR1 BCRP and MRP2 polymorphisms with the efficacy of chemotherapy ORR 基因型例数 CR+PR/% SD+PD/% OR 95% CI P 值 OR* 95% CI* P 值 * MDR1 C3435T rs C/C (10.8) 83 (89.2) C/T (13.1) 93 (86.9) ~ ~ T/T 35 5 (14.3) 30 (85.7) ~ ~ MDR1 C1236T rs T/T (14.7) 81 (85.3) C/T (14) 98 (86) ~ ~ C/C 30 2 (6.7) 28 (93.3) ~ ~ BCRP C421A rs C/C (12.9) 101 (87.1) A/C (11.3) 86 (88.7) ~ ~ A/A 26 6 (23.1) 20 (76.9) ~ ~ MRP2 I1324I rs G/G (14.6) 117 (85.4) A/G 84 8 (9.5) 76 (90.5) ~ ~ A/A 16 3 (18.8) 13 (81.3) ~ ~ MRP2 24C>T rs C/C (17.4) 114 (82.6) C/T 89 6 (6.7) 83 (93.3) ~ ~ T/T 11 2 (18.2) 9 (81.8) ~ ~ *, 经年龄性别 PS 评分病理类型分期化疗方案吸烟状态校正原始 P 值 OR 值 CI 用 fisher 确切概率法计算 *, Data were adjusted for age, gender, performance status, histologic type, stage, type of treatment regimen and smoking status. Original data were calculated by fisher s exact test.

5 46 临床与病理杂志, 2016, 36(1) 表 4 MDR1 BCRP MRP2 基因多态性与白细胞减少症的 Logistic 回归分析结果 Table 4 Assiciation of MDR1 BCRP and MRP2 polymorphisms with leukopenia toxicity 白细胞减少症基因型例数 0~2 度 /% 3~4 度 /% OR 95% CI P 值 OR* 95% CI* P 值 * MDR1 C3435T rs C/C (83.5) 15 (16.5) C/T (80.2) 21 (19.8) ~ ~ T/T (82.4) 6 (17.6) ~ ~ MDR1 C1236T rs T/T (78.7) 20 (21.3) C/T (82) 20 (18) ~ ~ C/C (90) 3 (10) ~ ~ BCRP C421A rs C/C (80.5) 22 (19.5) A/C (80.4) 19 (19.6) ~ ~ A/A (92.0) 2 (8.0) ~ ~ MRP2 I1324I rs G/G (80.6) 26 (19.4) A/G (80.7) 16 (19.4) ~ ~ A/A (93.8) 1 (6.3) ~ ~ MRP2 24C>T rs C/C (80.0) 27 (20.0) C/T (81.8) 16 (18.2) ~ ~ T/T (100.0) 0 (0) ~ *, 经年龄性别 PS 评分病理类型分期化疗方案吸烟状态校正原始 P 值 OR 值 CI 用 fisher 确切概率法计算 *, Data were adjusted for age, gender, performance status, histologic type, stage, type of treatment regimen and smoking status. Original data were calculated by fisher s exact test MDR1 BCRP MRP2 基因多态性与贫血的关系本研究未发现 MDR1 BCRP MRP2 基因多态性与贫血的相关性 ( 表 5) MDR1 BCRP MRP2 基因多态性与血小板减少症的关系本研究发现 MRP2 基因多态性与血小板减少症相关, 未发现 MDR1 BCRP 基因多态性与血小板减少症相关 MRP2 I1324I A/G 型 3~4 度血小板减少症发生率为 7.4%, 较 G/G 型 (2.3%) 显著增加 (P=0.028,OR=6.829,95% CI:1.232~37.869); MRP2 24C>T C/T 型 3~4 度血小板减少症发生率为 7.0%, 较 C/C 型显著增加 (P=0.029,OR=6.592, 95% CI: 1.217~35.695); MDR C/C 型 C/T 型和 T/T 型的 3~4 度血小板减少症的发生率分别为 8.0% 3.0% 和 0%, 没有显著差异 (P>0.05); MDR T/T 型 C/T 型和 C/C 型的 3~4 度血小板减少症的发生率分别为 2.2% 4.7% 和 10.7%, 没有显著差异 ( P >0.05); BCRP C421A C/C 型 C/A 型和 A/A 型的 3~4 度血小板减少症的发生率分别为 6.5% 2.1% 和 4.2%, 没有显著差异 ( P >0.05) ( 表 6)

6 ABC 转运蛋白基因多态性与晚期非小细胞肺癌铂类药物化疗的相关性乔荣, 等 47 表 5 MDR1 BCRP MRP2 基因多态性与贫血的 Logistic 回归分析结果 Table 5 Assiciation of MDR1 BCRP and MRP2 polymorphisms with hematologic toxicity 基因型 MDR1 C3435T 例数贫血 0~2 度 /% 3~4 度 /% OR 95% CI P 值 OR* 95% CI* P 值 * rs C/C (95.3) 4 (4.7) MDR1 C1236T C/T (93) 7 (7) ~ ~ T/T (100) 0 (0) ~ rs T/T (95.5) 4 (4.5) BCRP C421A C/T (93.5) 7 (6.5) ~ ~ C/C (96.3) 1 (3.7) ~ ~ rs C/C (94.4) 6 (5.6) MRP2 I1324I A/C (94.5) 5 (5.5) ~ ~ A/A (95.8) 1 (4.2) ~ ~ rs G/G (95.2) 6 (4.8) MRP2-24C>T A/G (92.5) 6 (7.5) ~ ~ A/A (93.8) 1 (6.3) rs C/C (95.3) 6 (4.6) C/T (92.9) 6 (7.1) ~ ~ T/T (100.0) 0 (0) *, 经年龄性别 PS 评分病理类型分期化疗方案吸烟状态校正原始 P 值 OR 值 CI 用 fisher 确切概率法计算 *, Data were adjusted for age, gender, performance status, histologic type, stage, type of treatment regimen and smoking status. Original data were calculated by fisher s exact test. 表 6 MDR1 BCRP MRP2 基因多态性与血小板减少症的 Logistic 回归分析结果 Table 6 Assiciation of MDR1 BCRP and MRP2 polymorphisms with thrombocytopenia toxicity 基因型 MDR1 C3435T 例数血小板减少症 0~2 度 /% 3~4 度 /% OR 95% CI P 值 OR* 95% CI* P 值 * rs C/C (92) 7 (8) MDR1 C1236T C/T (97) 3 (3) ~ ~ T/T (100) 0 (0) ~ rs T/T (97.8) 2 (2.2) BCRP C421A C/T (95.3) 5 (4.7) ~ ~ C/C (89.3) 3 (10.7) ~ ~ rs C/C (93.5) 7 (6.5) MRP2 I1324I A/C (97.9) 2 (2.1) ~ ~ A/A (95.8) 1 (4.2) ~ ~ rs G/G (97.7) 3 (2.3) MRP2-24C>T A/G (92.6) 6 (7.4) ~ ~ A/A (93.3) 1 (6.7) ~ ~ rs C/C (97.7) 3 (2.3) C/T (93.0) 6 (7.0) ~ ~ T/T 11 9 (90.0) 1 (10.0) ~ ~ *, 经年龄性别 PS 评分病理类型分期化疗方案吸烟状态校正原始 P 值 OR 值 CI 用 fisher 确切概率法计算 *, Data were adjusted for age, gender, performance status, histologic type, stage, type of treatment regimen and smoking status. Original data were calculated by fisher s exact test.

7 48 临床与病理杂志, 2016, 36(1) 3 讨论肿瘤细胞多药耐药 (MDR) 与肿瘤的发生发展具有密切的联系, 是导致肿瘤化疗失败的重要原因之一肿瘤细胞的 MDR 是由多种机制共同作用的结果, 其中 ABC 转运蛋白超家族成员介导的药物外排在 MDR 中起重要作用, 受到越来越多的关注由于单核苷酸多态性的存在, 不同个体 ABC 转运蛋白的活性不同, 对相同药物的外排作用不同, 从而引起疗效和毒副反应的差异 ABC 转运蛋白基因多态性作为一种分子水平的标记物已经取得一定的研究进展, 但在 NSCLC 中的研究相对较少, 本研究在评价 ABC 转运蛋白基因多态性与化疗敏感性耐受性的关系时, 已将可能影响化疗效果的其他混杂因素, 如患者的年龄性别临床分期病理类型吸烟状态化疗方案等进行了校正, 最大程度地避免了混杂因素对结果的影响 Dogu 等在对 79 例土耳其含铂方案化疗的 [9] 晚期非小细胞肺癌患者的研究中发现 MDR1 C3435T CT 型缓解率更高, 但是没有统计学差异 (P=0.743) Chen 等对 95 例进展期非小细胞肺癌患 [10] 者的研究未发现 MDR1 C3435T 多态性与含铂方案化疗的缓解率及毒性反应的相关性日本的一 [11] 项研究显示氨柔比星治疗肺癌的患者中,MDR1 C3435T CC 型中性粒细胞减少症的发生率显著升高本研究显示 MDR1 C3435T MDR1 C1236T 多态性与整个人群 ORR DCR 骨髓抑制胃肠道反应没有相关性 ( P >0.05) Du 等对 162 例汉族进 [12] 展期 NSCLC 患者的研究发现,MDR1 C3435T TT + CT 型具有更好的临床获益 (P=0.030), 但该研究的临床获益是 CR + PR + SD, 而本文所评价的客观缓解率 (CR + PR), 所以结论不同 Müller 等对 161 例 SCLC 187 例含铂方案化疗 [13] 的 NSCLC 患者研究发现 BCRP 421 AA 型 OS 显著降低 (HR:1.60;95% CI: 1.04~2.47) 本研究未发现 BCRP C421A 多态性与 ORR DCR 骨髓抑制胃肠道反应相关 (P>0.05) 可能是因为 Müller [13] 等的研究对象有将近一半的小细胞患者, 而本研究针对的是非小细胞患者, 也许 BCRP C421A 多态性对小细胞患者的生存更有指导意义, 值得进一步研究 Han 等对 107 例伊立替康 / 顺铂方案 [14] 化疗的 NSCLC 患者研究发现 MRP2 24 TT 型缓解率 ( P=0.031) 和无进展生存期 ( P=0.035) 显著提高本研究发现 MRP2 I1324I A/G 型 3~4 度血小板减少症发生率为 7.4%, 较 G/Gn 型 (2.3%) 显著增加 (P=0.028,OR=6.829,95% CI:1.232~37.869), 提示 MRP2 I1324I 多态性对 3~4 度血小板减少有预测作用 MRP2 24C>T C/T 型客观有效率为 6.7%, 较 C/C 型 (17.4%) 显著降低 (P=0.026,OR=3.036, 95% CI:1.143~8.061);MRP2 24C>T C/T 型 3~4 度血小板减少症发生率为 7.0%, 较 C/C 型显著增加 (P=0.029,OR=6.592,95% CI:1.217~35.695) 提示 MRP2 24C>T 多态性是化疗 ORR 和血小板减少的预测因子 MRP2 基因编码 MRP2 蛋白, 在正常组织中普遍呈现低水平表达, 在肿瘤组织中主要定位于细胞膜除使药物泵出细胞外, 还可以使药物活性成分脱离其作用部位, 使细胞产生耐药性 [15-17] MRP2 24C>T 多态性影响 MRP2 蛋白对化疗药物的外排作用, 使肿瘤细胞药物外排作用降低, 使肿瘤细胞化疗药物浓度增加, 从而提高缓解率 ; 另外, 正常细胞对化疗药物的外排作用或机体对化疗药物的代谢作用减弱, 细胞内或血浆化疗药物浓度增加, 从而使血小板下降明显综上所述, 肿瘤化疗的耐药和毒副反应是多基因多因素共同作用的复杂过程, 本研究对耐药基因型的检测有重要意义, 一方面可以预测化疗的效果和毒副反应, 另一方面可以指导临床医师选择适当及适量的化疗药物, 制定个性化的治疗方案, 在提高患者生存期同时, 改善患者的生活质量参考文献 1. Torre LA, Bray F, Siegel RL, et al. Global cancer statistics, 2012[ J]. CA Cancer J Clin, 2015, 65(2): Patel JD, Socinski MA, Garon EB, et al. PointBreak: a randomized phase III study of pemetrexed plus carboplatin and bevacizumab followed by maintenance pemetrexed and bevacizumab versus paclitaxel plus carboplatin and bevacizumab followed by maintenance bevacizumab in patients with stage IIIB or IV nonsquamous non-small-cell lung cancer[ J]. J Clin Oncol, 2013, 31(34): Ho RH, Kim RB. Transporters and drug therapy: implications for drug disposition and disease[j]. Clin Pharmacol Ther, 2005, 78(3): Huang Y, Sadée W. Membrane transporters and channels in chemoresistance and -sensitivity of tumor cells[ J]. Cancer Lett, 2006, 239(2): Dean M, Hamon Y, Chimini G. The human ATP-binding cassette (ABC) transporter superfamily[j]. J Lipid Res, 2001, 42(7): Berger W, Setinek U, Hollaus P, et al. Multidrug resistance markers P-glycoprotein, multidrug resistance protein 1, and lung resistance

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864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great

864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 863 曲妥珠单抗联合多西紫杉醇治疗 Her-2 阳性乳腺癌的临床研究 * 周永安, 刘训碧黄石市中心医院 ( 普爱院区 ) 乳腺肿瘤外科, 湖北黄石 435000 摘要 : 目的探析注射用曲