复旦学报 医学版 年 月!# 是 年由 * 和 7 两个实验室分别发现的下丘脑外侧区生成的小分子神经肽 希腊语称之为 食欲素 随着研究的深入 的生理功能被逐渐揭示 从最初的睡眠觉醒周期和摄食 到调控心血管系统 运动 应激 成瘾以及精神障碍等都有 的参与 这些广泛的功能与 能神经元位于下丘脑 感觉输入

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1 复旦学报 医学版 & 及其受体在痛觉调制中的作用研究进展 丰晓溟 综述 米文丽 王彦青 吴根诚 审校 上海中医药大学 & 上海市针灸经络研究所 上海 复旦大学基础医学院中西医结合学系 上海 摘要!# 是下丘脑生成的兴奋性神经肽 分为 ( 和 ) 两种 近年来发现其在痛觉感受和调制中发挥重要角色 的受体 1+ 和 1+ 在痛觉下行抑制系统各水平广泛表达是参与痛觉调制的解剖学基础 行为学研究显示 脊髓及脊髓上水平注射 对炎性痛 切口痛 神经痛等模型有不同程度的镇痛效应 中枢神经系统 作用于神经元主要引起兴奋性效应 作用于中脑导水管灰质腹外侧区神经元突触后膜受体 引起大麻素 &(/ 释放并逆向传递至突触前膜 通过大麻素受体 抑制 氨基丁酸 &'5#/()( 释放而实现镇痛效应 研究还发现 与强啡肽 内源性大麻素 谷氨酸 /()( 等多种神经递质共存也可能是其镇痛效应的物质基础 总之 可能是一种新的镇痛靶点 关键词 $!# 疼痛 痛觉调制 中图分类号 + 文献标志码 ), & 6&!&!&!&&!&#"!& %./ 1&'" 0-& -(./ &" - /&$" %&"$. %&+! %& "#&! 1& %%*+!%& '!!# ##!!#!5$!#$' " ()+# # #$'!##!!!#'#!#1+1+4!!"$5#!#$4 4$$! #'5 # '#! '#)$ # $4#$#!!!,#!"#' ''#!!!#$!# #' '# ###!#!#!###!#" '# (/! "#5" 55"#!&!#5!##$#$5# &'5# /()(0#&! 4#$#'# $!$" 5"#'/()(3$ '"$#5!###"#!#$! %)!#!!'# *)+)!'%6,!&!",!!"-&.&!&(&! 0/!&-!&! &$%*('!%&&/C:11 国家自然科学基金青年项目 上海中医药大学预算内项目 -!"#$%&'"4

2 复旦学报 医学版 年 月!# 是 年由 * 和 7 两个实验室分别发现的下丘脑外侧区生成的小分子神经肽 希腊语称之为 食欲素 随着研究的深入 的生理功能被逐渐揭示 从最初的睡眠觉醒周期和摄食 到调控心血管系统 运动 应激 成瘾以及精神障碍等都有 的参与 这些广泛的功能与 能神经元位于下丘脑 感觉输入和情绪过程的高级整合中枢 以及这些神经元在中枢神经系统 # #'. 的广泛纤维投射密切相关 近年来的研究发现 在痛觉调制中也发挥重要作用 本文就 在痛觉传导与调制中作用及相关机制的研究进展进行综述 & 及其受体简介 基因位点为 ( 1( 肽 和 )1) 肽 均由一种前体 & 经蛋白水解酶在轴突运输的过程中水解生成 下丘脑 神经元特异性分布在下丘脑外侧区 包括穹隆周围 核 背中核和下丘脑后外侧部 中枢神经系统可见到 神经元广泛的神经纤维投射 从而发挥其多种生理功能 受体是 / 蛋白耦联受体 有 种亚型 1+ 和 1+1( 和 1) 与 1+ 的亲和力前者大于后者 两者与 1+ 的亲和力类似 原位杂交结果发现 1+ 分布与 能神经纤维投射区域对应 但两种受体分布有差异 1+ '+.( 在下丘脑腹内侧核最高 在海马 中缝背核 蓝斑核等处较高 可见于前额叶皮层 丘脑室旁核 弓状核和脊髓 1+ '+.( 主要见于皮层 隔核 背侧缝核 内侧缝核 海马 下丘脑室旁核 丘脑下核 顶盖前核 结节乳头体核和基底前脑等 免疫组化结果显示 1+ 的亚细胞部位主要存在 于细胞质 而 1+ 存在于细胞核 & 在痛觉调制中的作用 近年来越来越多的研究支持 尤其是 1( 在痛觉调制过程中可能发挥着重要的作用 首先是解剖学依据 研究发现 在痛觉调制的各水平 包括中脑导水管周围灰质!#"(/ 延髓头端腹内 侧网状结构 脊髓背角和背根神经节均存在下丘脑 能纤维直接投射 提示了 参与痛觉调制的可能性 另一方面 行为试验结果也提示了 1( 在痛觉调制过程中的重要作用 在多种疼痛模 型中发挥脊髓及脊髓上水平的抗伤害作用 在脊髓水平 鞘内注射 1( 能够减少 ; 甲醛引起的舔爪反应 增加热板潜伏期 此效应被选择性 1+ 拮抗剂 )& 完全拮抗 鞘内注射 1( 也抑制了足底注射 ; 甲醛引起的脊髓背角 0&0 层的 样免疫阳性反应 鞘内注射 1( 还能增加神经痛大鼠和炎性痛大鼠的机械性阈 值 但不增加炎性痛大鼠的热反应阈值 预先鞘内注射 1+ 拮抗剂 )& 能够拮抗电针镇痛效应 说明 系统通过 1+ 参与针刺 镇痛 在脊髓上水平 大鼠脑室注射 1( 后对 : 热板的缩爪潜伏期增加 脑室注射 )& 能 够拮抗吗啡镇痛效应 预先给予 )& 还 能拮抗应激诱导的镇痛效应 下丘脑后区注射 1( 能够减少大鼠面部 (& 和 & 纤维对电刺激的传入以及对热刺激的反应 而 1) 则增加传入和对 热刺激的反应 巨细胞旁外侧核注射 1( 能够 抑制热痛觉过敏及福尔马林反应 脑桥网状核嘴侧部注射 1( 可对抗热刺激引起的伤害性反 应 腹侧被盖区和伏核内注射 1+ 和 1+ 拮抗剂分别拮抗了下丘脑外侧区注射卡巴胆碱引起 的甩尾反应 提示了下丘脑外侧区向腹侧被盖区及伏核的 能纤维投射在热痛觉传递中的作用 近年来研究显示 导水管周围灰质的 1( 及其受体可能通过大麻素受体发挥镇痛效应 大鼠 (/ 外侧区注射 1( 对于热板和福尔马林引起 的痛觉过敏具有抗伤害性作用 大鼠 (/ 及 腹外侧区注射 1( 能够抑制热板反应 并被 1+ 和 )+ 大麻素受体 拮抗剂分别抑制 亦有研究显示 经鞘内及脑室给药可参与机械刺激 热刺激 化学性刺激引起的疼痛以及疼痛引发的行为学改变即自发痛 此外 基因敲除小鼠较野生型小鼠对炎性痛有明显的痛觉过敏 应激诱导镇痛效应也降低 提示疼痛和应激状态激活 系统参与痛觉传递 而幼年的疼痛经历改变了下丘脑外侧区等奖赏回路 能神经元的活性 提示 与疼痛及多巴胺能奖赏回路密 切相关 在外周水平 静脉注射 1( 能够引起大鼠对 ; 甲醛和热板试验的痛阈升高 且静脉注射 1( 对小鼠炎性痛的效能与吗啡相似 以上试验结果表明 不但参与脊髓与脊髓上抗伤害反应过程 亦可能参与痛觉的下行抑制系统进而调节疼

3 丰晓溟 等 及其受体在痛觉调制中的作用研究进展 痛感受 由于痛阈及痛觉感受与性别 精神状态及个体差异有密切关系 许多研究显示在肥胖及代谢综合征状态下痛阈发生改变 如代谢综合征与偏头痛具 有相关性 近年来有学者认为同时调节能量代谢及痛觉通路的神经肽如瘦素!#"$ 及 可能是联系肥胖及痛阈改变的重要递质 此外亦有研究显示 偏头痛患者存在 ;0 基因单核苷酸多态性 而丛集性头痛患者发病时脑脊液中 1( 的含量与正常人没有显著性差异 提示 系统在偏头痛发病中的作用 因而也可能是偏头痛新的治疗靶点 & 在痛觉调制中的作用机制 系统的下游信号转导通路 1( 与 1) 发挥作用都是通过与细胞膜上的 1+ 结合 引起一系列下游通路的反应实现的 研究表明 作用于突触后神经元上的 1+ 能够增加细胞外 的浓度 与 1+ 结合后激活 / 蛋白耦联的 通道 引起 内流 低浓度 1( 引起 内流 高浓度 1( 激活 / 蛋白耦联的磷脂酶 及 通道 3+ 和 3+ 此外 1+ 激活能够通过腺苷酸环化酶升高 ( 的含量 后者进一步引起 的浓度升高 在急性分离的大鼠最后区!#'( 神经元 则主要通过调节非选择性阳离子. 和 的通透性 使胞膜去极化 1+ 通过激活非选择性钙通道 抑制 通道 促进. 交换 使突触后膜去极化 而 1+ 也能够通过突触前作用及改变突触可塑性而刺激神经递质的 释放 与其他递质的关系 电镜观察显示 轴突末端的致密核心小泡是 阳性免疫信号主要集中的区域 提示 可能在细胞间信号传递中发挥作用 此外 在培养的下丘脑神经元上发现 既可增加自发兴奋性突触后电流的发放频率 又可增加自发抑制性突触后电流的发放频率 两者分别由谷氨酸和 /()( 介导 显示 对兴 奋性和抑制性突触传递均有调控作用 引发突触前的谷氨酸释放 作用于突触后膜 产生 内流 引起胞膜去极化 令人感兴趣的是 等 运用膜片钳等方法 证实了 (/ 区突触后 1+ 启动了 / 蛋白耦联的 *&6(/* 酶连通路而生成一种大麻素 &(/&(/ 释放可逆向到 达突触前 通过 )+ 抑制 /()( 的释放而实现 1( 的镇痛效应 越来越多研究均提示外周与中枢 的大麻素具有镇痛效应 此外 对 / 转基因小鼠下丘脑 神经元进行电生理记录发现 神经元对 1( 和 1) 都有去极化激活反应 它们的激活依赖于突触水平谷氨酸释放的增加 因此 系统可能通过激活谷氨酸能中间神经元组成一个正反馈回路 研究表明 对中缝背核中的 & 羟色胺能神经元也有很强的兴奋作用 检测 & 羟色胺和.% 对 神经元的作用 发现这些神经递质能够发生超极化并抑制 神经元 因此从这些觉醒系统的神经元传来的神经冲动能够负反馈抑制 研究还发现 同一个 1(&*0 轴突末端免疫阳性和免疫阴性的致密囊泡共存 表明 1( 可以与其他源自下丘脑的神经递质共同被转运至轴突末端 一种可能的递质是强啡肽 因为免疫杂交技术曾发现下丘脑外侧区 ; 表达的 '+.( 的神经元也表达!!$'+.( 表明 1( 很可能与强啡肽共同发挥抗伤害作用 而且 与 1(&*0 轴突建立突触联系的 1( 免疫阴性的轴突末端也与其他免疫阳性的树突有突触联系 意味着 1( 参与更为复杂的抑制疼痛的功能机制 研究显示 1(&*0 轴突末端与弓状核的. 神经 元 能神经元和蓝斑核儿茶酚胺能神 经元有突触联系 表明 1( 可能参与调节. 和儿茶酚胺等递质的释放 此外 研究表明 下丘脑 能神经元的激活不仅能释放 而且与其共存的递质如谷氨酸和强啡肽也同时释放 并且至少能够介导部分突触后 效应 研究显示 对结节状乳头体核的组胺能神经元 也通过直接兴奋作用而引起组胺释放 组胺 和 受体基因敲除小鼠上脑室注射 1( 时 小鼠的热痛阈值比野生型小鼠明显增加 而在 )* 小鼠脑室注射 1( 分别合用 和 拮抗剂时 比单独注射 1( 的抗热伤害性感受效果更好 表明 1( 可能通过引起组胺释放 激动 和 受体 而减弱 1( 的抗伤害作用 & 与下行抑制系统 在 (/ 腹外侧和中缝核群有大量来自下丘脑的投射 包括 能投射纤维 提示在中脑机构中很可能存在直接激活下 行抑制系统的机制 脑室注射 后导水管

4 复旦学报 医学版 年 月 周围灰质 (/ 的 $ 表达上调 下丘脑 能纤维直接投射至脊髓 ' 和 层以 及三叉神经背角 少量投射至深层 提示 对疼痛的调节过程可能通过下丘脑至脊髓背角的伤害性神经元的直接投射 激活的 神经元可能直接释放 至脊髓背角 抑制疼痛信号的传递 下丘脑与疼痛引起的自主神经反应密切相关 并且能够抑制脊髓神经元对伤害性刺激的反应 因此 1( 可能通过调节下行抑制系统 包括下丘脑 (/+9 和脊髓来发挥抗伤害性感受的作用 此外 我们前期研究显示 电针能够上调开腹术后大鼠下行抑制系统 下丘脑 导水管周围灰质及脊髓 1( 表达水平 预先鞘内注射 1+ 阻断剂能够拮抗电针镇痛效应 提示 1( 通过其受体 1+ 参与针刺对于下行抑制系统的激活效应 结语 作为一种神经肽 从发现至今十多年以来 对它的研究日益深入 对其功能的认识也由最初的调节食欲 参与睡眠 进而拓展到调控心血管系统 呼吸系统 参与运动 应激 成瘾 学习记忆以及精神障碍的过程 一些研究者已试图将 应用于临床试验 如在发作性睡病的患者身上给 能够明显缓解症状 并已有相关药品问世 综上所述 系统可能通过与多种递质相互作用和参与下行抑制系统而发挥痛觉调制作用 尽管其作用机制仍有待进一步深入研究和明确 但其在痛觉传导与调制中发挥的重要作用已不可忽视 尽管目前对于 痛觉调制功能的研究还处于试验阶段 但相信进一步研究其中的作用机制和信号转导途径 不断揭示 在痛觉调制中的作用 将加深我们对疼痛机制和镇痛概念的理解 并为临床治疗急慢性疼痛以及镇痛药物的开发提供新的靶点 参 考 文 献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

5 丰晓溟 等 及其受体在痛觉调制中的作用研究进展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收稿日期 编辑 王蔚

第一章 图 1 1 传染病的特征 9 T h1 T h2 细胞调节机制简图 正调节 负调节 细胞因子与细菌的相互作用机制目前尚未完全明了 有实验表明 细胞因子与细菌之间 存在有互利和互抑双重效应 例如 T N Fα 和 IFNγ 可抑制放线菌的生长而 IL 6 的作用则 反之 IL 1 2 和 GM CSF 可促进某些致病性大肠杆菌生长而 IL 1ra 可抑制之 研究表 明 某些致病性大肠杆菌有与

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