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亘石
7 years ago
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1 非癌性疼痛的药物治疗新进展徐建国

2 前言疼痛随着社会进步, 生活水平提高和科学的发展, 日益受到重视 1996 年, 世界疼痛研究会将疼痛作为心率血压呼吸体温后的第五大生命体征 2000 年, 日内瓦世界疼痛大会将治疗疼痛作为患者的基本人权 2001 年提出慢性疼痛是一种疾病 2005 年, 世界疼痛大会标题 : 世界仍处在疼痛中 2006 年, 欧洲疼痛协会号召 : 拿出我们的行动对抗疼痛年, 美国 NCCN 将重度疼痛作为急症

3 前言我国疼痛治疗仍处于发展阶段标志疼痛治疗的阿片药物消耗量, 我国仅相当于美国的 1/8, 奥地利和荷兰的 1/80 疼痛治疗不充分的原因 : 文化和社会背景, 知识不普及, 社会重视不够, 政策未加以倾斜

4 人均阿片类 * 消耗量年消耗量人口人均消耗量加拿大 kg 34, mg 美国 kg 313,232, mg 新西兰 462 kg 4,290, mg 日本 3721 kg 126,475, mg 中国 3822 kg 1,336,718, mg 印度 363 kg 1,189,173, mg 加纳 2.59 kg 24,791, mg * 吗啡氢吗啡酮羟考酮芬太尼和哌替啶 ; 吗啡当量

5 疼痛的分类根据疼痛发生的时间 : 急性疼痛和慢性疼痛根据疼痛发生的性质 : 伤害性疼痛神经病理性疼痛混合性疼痛根据疼痛发生的原因 : 癌性疼痛和非癌根据疼痛发生的原因 : 癌性疼痛和非癌性疼痛

6 疼痛年患病率显著症状超过一天的门诊病人比例 % 头痛 73% 腰背痛 56% 肌肉疼痛 53% 关节疼痛 51% 胃痛 46% 经前期疼痛 40% 牙痛 27%

7 急性和伤害性疼痛发生机制疼痛的传感 : 外周伤害感受器的激动和传导疼痛的上行传递 :I 级传入纤维是有髓鞘的 Aδ 和无髓鞘的 C 纤维, 其神经胞体位于脊髓背根神经节头面部的痛觉神经元胞体位于相应的神经节 ( 如半月神经节 ) 内脏痛的传入纤维可经几个节段的脊髓进入中枢, 一条脊神经又可含几个脏器的传入纤维, 故内脏痛是弥散的, 定位不准确, 有固定的投射范围

8 急性和伤害性疼痛发生机制疼痛整合 : 疼痛刺激信号由传入纤维进入脊髓背角, 一方面作用于腹侧的运动细胞引起局部防御反射 ( 如肌肉痉挛 ), 另一方面二级神经元沿脊髓丘脑束等进入丘脑自丘脑发出纤维至白质或与网状结构丘脑核边缘系统颞叶和扣带回或与垂体以及上行网状激活系统相连, 完成皮层和边缘系统的疼痛整合

9 急性和伤害性疼痛发生机制下行性抑制 : 脑和脊髓中存在着下行性抑制和神经介质的调控 E 和 5-HT 是重要的下行性抑制神经递质, 脑啡肽也是下行痛觉调控系统中最重要的激活和调节因子该机制还涉及到离子通道的改变,P 物质释放的抑制,G 蛋白结合的减低等改变

10 慢性疼痛与急性疼痛的区别除了发生持续时间的区别外, 最大的区别在于急性疼痛在伤害性刺激停止后, 所有的传导系统恢复正常 ; 而慢性疼痛尤其是神经病理性疼痛存在着中枢可塑性改变中枢可塑性改变主要原因是, 外周和中枢发生敏化

11 外周敏化 : 神经病理性疼痛的机制损伤神经异位放电 ; 第二信使和 K + Na + Cl - Ca 2+ 等相关通道改变 ; 受损初级神经末梢出芽, 尤其是交感神经轴突长入背根神经节 ; 炎性介质对伤害感受器的致敏

12 中枢敏化 : 神经病理性疼痛的机制外周神经冲动传入脊髓使 NMDA 受体活化,Ca 2+ 内流, 脊髓背角神经元兴奋性增高 ; 背角 A β 有髓鞘纤维传入末梢出芽, 长入到神经末梢纤 β 维, 背角二层神经元接受 A β 低阈值的传入刺激 ; 背角传入通路抑制性中间神经元的抑制作用减低 ; 背角的调控中枢性下行性抑制作用的减弱和下行性兴奋性增强 ; 炎性和免疫改变胶质细胞激活和受体炎性和免疫改变, 胶质细胞激活,MAPK 和 P 2 X 4 受体过度表达

13 疼痛的药物治疗原则药物作用在疼痛传感, 痛觉传递, 皮层和边缘系统的痛觉整合以及下行性抑制和神经介质的痛觉调控的任一环节, 均可减轻或消除急性疼痛

14 疼痛的药物治疗原则神经病理性疼痛的特点 : 病理学有已知的神经损伤, 疼痛出现于感觉神经病灶破坏的区域, 但也有自发性疼痛疼痛的性质表现为烧灼痛, 放射痛, 刺痛, 电击样痛, 并有疼痛高敏和异常感觉常伴有感觉或运动缺失, 常包含交感神经活动异常由于疼痛机制涉及多靶点, 对阿片类药物等治疗仅部分敏感

15 阿片类药物分类阿片类药物是治疗中重度疼痛的主要药物, 吗啡仍是金标准药物分类 : 按化学结构分为吗啡类和异喹啉类按来源分为天然半合成和合成的镇痛药按受体类型分为 µ к δ 以及孤啡肽受体按药理作用分为激动药激动拮抗药部分激动药和拮抗药按镇痛强度临床上分为弱阿片和强阿片

16 阿片类药物的受体类型 µ 受体激动表现为镇痛呼吸抑制欣快感成瘾等中脑艾魏氏核与缩瞳有关, 延脑孤束核与镇咳交感活动和呼吸深慢有关, 脑干极后区和迷走神经背核与恶心呕吐等胃肠活动有关放射性配体显示 :µ µ 可分为 µ 1 和 µ 2 两种亚型, 镇痛和抗伤害作用主要通过 µ 1 受体, 而不良反应主要通过 µ 2 受体但基因敲除实验排除了阿片类的有害和有益作用由不同分子产生的可能有益作性, 故现有强阿片药对 µ 受体选择性无明显差别, 镇痛作用和不良反应类似

17 阿片类药物的受体类型 К 受体在人主要分布在大脑屏状核, 前庭耳蜗神经核, 嗅球, 顶部皮层, 丘脑室旁核, 黑质, 被盖核腹侧和脊髓 К 受体有封顶效应的止痛和呼吸抑制作用, 也有一定的催吐作用在功能上还可分为亚型 δ 受体参与脊髓上镇痛, 并与内分泌关系密切, 长期应用 δ 受体拮抗剂可导致免疫抑制并加重阿片类的依赖

18 阿片类药物的受体类型阿片受体为 G 蛋白耦联受体, 有三种 G 蛋白参与神经递质的传导,GS Gi/o 和 Gg 治疗剂量的阿片药通过与 Gi/o 受体耦联的复合物结合发挥止痛作用皮摩尔和纳摩尔浓度的纳洛酮只与 GS 耦联的受体结合, 而不与 Gi/o 受体复合物相互作用, 可增强镇痛作用, 同时减低阿片药物副作用

19 阿片类药物的理化性质阿片药物是目前发现镇痛作用最强, 无封顶作用, 无最适剂量的药物对个体患者, 最佳剂量取决于镇痛作用与可耐受不良反应之间的平衡对急性和伤害性疼痛有良好的治疗作用, 对神经病理性疼痛仅部分敏感

20 阿片类药物的理化性质理化性质 : 脂溶性, 离子化程度和血浆蛋白结合率在决定药物的起效时间, 峰作用时间和持续作用时间上, 起重要作用脂溶性高, 分子量小 (600D) 的药物有高的生物膜通透性非离子化药物的脂溶性比离子化药物高倍, 故非离子化药物比率高, 起效快蛋白结合率高, 起效药物少, 但可补偿血药浓度降低的药物储备量增多

21 阿片类药物的理化性质理化性质 : 分布容积和清除率与作用时间相关分布容积大, 排除半衰期短, 清除率增加则作用时间短如芬太尼虽清除率高, 但分布容积大, 蓄积作用仍强除瑞芬太尼主要由红细胞和组织内的非特异性酯酶代谢, 其余阿片药物代谢主要在肝脏进行

22 阿片类药物的给药途径口服给药 : 是简单接受度高比较安全和较易滴定剂量的给药途径应注意药物可能首先与胃肠道受体结合, 并有肝脏首过效应吗啡生物利用度约 25-30%, 羟考酮约 60%, 曲马多约 % 注射给药 : 静脉给药应用最广泛, 容易滴定剂量皮下给药方法简便, 可在家庭使用肌肉给药血药浓度变化大, 除哌替啶外, 很少采用

23 阿片类药物的给药途径经粘膜给药 : 芬太尼舒芬太尼布托啡诺和丁丙诺啡等高脂溶性阿片药物可通过口腔鼻腔眼结膜和直肠粘膜给药, 应用于癌痛的突发痛治疗和小儿的术前或诊断性操作, 无肝脏首过作用和胃肠道受体选择性结合的优点经皮给药 : 芬太尼透皮贴剂和丁丙诺啡透皮贴剂, 因药物脂溶性高, 分子量小, 无皮下代谢和局部刺激, 前者用于癌痛和非癌痛治疗, 后者用于非癌痛治疗芬太尼透皮贴剂便秘发生率远低于口服给药是主要特点

24 阿片类药物的给药途径病人自控镇痛 : 是患者感觉疼痛时按压止痛泵启动健, 自行向体内注射预定药物剂量的方法应设置负荷剂量 ( 迅速达到治疗窗浓度 ), 背景剂量 ( 维持基础镇痛 ), 冲击剂量 ( 控制爆发痛或补充基础镇痛的不足 ), 锁定时间 ( 待冲击量达峰作用后, 患者才能有效启动再次给药 ) 可分为 PCIA PCEA PCSA 和 PCNA

25 阿片类药物的耐受现象耐受是指使用某种药物一段时间后, 药效减低, 需增加剂量后才能维持药理作用阿片类药物的呼吸抑制耐受发生最快, 镇静认知障碍和恶心呕吐的耐受也在短期内发生, 缩瞳和芬太尼类的心率减慢为较长时间耐受的副作用, 便秘是终身不耐受的副作用

26 氢吗啡酮和羟考酮氢吗啡酮主要作用于 µ 受体, 羟考酮作用于 µ 和 К 受体, 两者对 δ 受体均有较弱作用氢吗啡酮原属第三阶梯药物, 羟考酮原属第二阶梯药物, 应用于中度至重度疼痛, 可肌注静脉经口和直肠内给药在毫克水平, 经口给药时氢吗啡酮的镇痛效果为吗啡的 5 倍, 而静脉或肌肉给药时氢吗啡酮的镇痛作用为吗啡的约 8 倍羟考酮与吗啡的镇痛作用比约为 1:1.5

27 氢吗啡酮和羟考酮除用于急性痛外, 氢吗啡酮每日 1 次的推拉泵剂型 (OROS) 更适用于癌痛治疗由于有坚硬的外壳无法咬碎, 单次给药后 2 小时达峰浓度,18-24 小时后达第二次高峰羟考酮的控释制剂奥施康定采用精确控释技术, 38% 为快速释放, 随后 62% 羟考酮缓慢释放, 起效快, 作用时间长达 12 小时

28 激动拮抗药和部分激动药激动拮抗药主要激动 к 受体, 对 δ 也有一定激动作用, 对 µ 受体有不同程度的拮抗作用通过激动 к 受体产生有封顶效应的镇痛和呼吸抑制, 通过 δ 激动产生精神作用和幻觉根据对各种受体作用不同, 纳布啡喷他佐辛布托布托啡诺和地佐辛用作镇痛药, 而烯丙吗啡等用于拮抗药部分激动药丁丙诺啡主要激动 µ 和 к 受体, 但大剂量时镇痛作用减弱, 拮抗作用增强, 故具有激动拮抗双重作用

29 丁丙诺啡的化学结构分子式 :C 29 H 41 NO 4 分子量 : 丁丙诺啡是合成的阿片类镇痛药, 又名布诺啡叔丁啡, 系蒂巴因衍生物, 结构与吗啡类似 1979 年开始在临床应用 Johnson RE, et al. J Pain Symptom Manage 2005;29:

30 丁丙诺啡的药效学当量剂量镇痛强度是吗啡的倍 1 中枢作用的阿片 μ 受体部分激动剂, 对 κ δ 受体的有弱的拮抗作用镇痛作用主要通过 μ 受体调控 2 1. Twycross R, Wilcock A. Palliative Care Formulary. 2 nd Edition. Oxon: Radcliffe Medical Press Ltd;2002: Nalini V, Roberta LH. Clin Inter in Aging 2008:3(3) Norspan IB version:7

31 丁丙诺啡的药效学丁丙诺啡与阿片受体亲和力强, 容易近乎最大的占据阿片受体, 降低阿片受体的可用性, 从而减弱其他阿片激动剂作用, 降低戒断症状, 也可产生对其他强阿片药物的 μ 受体拮抗作用 1 丁丙诺啡从阿片受体上解离慢, 其停药后引起的戒断症状较 μ 受体完全激动剂如吗啡海洛因美沙酮轻 2, 其发生药物滥用的潜在可能性会减少 3 1. Nalini V, Roberta LH. Clin Inter in Aging 2008:3(3) Rolley E.. Journal of pain and symptom management.2005:29(3) 3. Norspan IB version:7

32 丁丙诺啡的药理学特性适于经皮给药丁丙诺啡 : 良好的皮肤渗透力高脂溶性, 辛醇 / 水的分配系数是低分子量 1 高效镇痛 2 当量剂量镇痛强度是吗啡的倍 3 低血浆浓度即起效 4 镇痛所需剂量低 ( 日剂量 1-2mg) 疗效持久 5-8 与阿片样受体的高亲和力和低解离率 1 相关

33 若思本 ( 丁丙诺啡透皮贴剂 ) 总结身体依赖较完全激动剂小 1,2 丁丙诺啡是部分激动剂可能出现戒断症状的风险较低血药浓度缓慢降低 ( 取下敷贴 12 小时后浓度降低 50%) 1,3 如出现戒断综合征, 通常较轻, 一般 2 天后出现, 最多持续 2 周 1,2 贴剂含丁丙诺啡量低, 起效慢, 使用贴剂不易获得欣快感戒毒时维持剂量约丁丙诺啡舌下 16mg/ 日, 不可能获得替代效果血药浓度达稳态需小时, 无法快速获得欣快感滥用的可能有限可能类似于激动 - 拮抗类阿片类药物 3 敷贴不含贮液池, 不易提取丁丙诺啡 1 1. Norspan Transdermal Patch Product Monograph. Mundipharma Pte Ltd. December Kress HG. Eur J Pain 2009;13: Johnson RE, et al. J Pain Symptom Manage 2005;29:

34 阿片受体拮抗药 : 纳洛酮纳洛酮 : 对中枢和外周阿片受体均有效, 可拮抗纯阿片受体激动剂, 也拮抗阿片受体激动拮抗药脂溶性为吗啡的 30 倍, 易透过血脑屏障, 静注后脑内浓度可达血浆 4.6 倍, 而吗啡脑内浓度仅为血浆 1/10 但在脑内浓度下降迅速, 作用时间仅 45min 本身不良反应少, 但拮抗阿片药后可出现痛敏现象

35 阿片受体拮抗药 : 纳洛酮及合剂纳洛酮解救急性乙醇中毒, 疗效突出, 静注 mg 后, 数分钟内意识可恢复纳洛酮和羟考酮合剂 Targin 口服后可阻断肠道 µ 受体激动所导致的便秘, 但不进入中枢和血液, 不影响镇痛效应

36 新型阿片受体拮抗药纳曲酮 : 中枢和外周阿片受体阻断药, 主要用于阿片类依赖者的脱毒后腹泻的预防, 以及急性脑损伤, 安眠药中毒等纳美芬 : 作用时间比纳洛酮纳曲酮更长, 口服生物利用度高, 除用于阿片乙醇成瘾者的治疗外, 也用于病态赌博患者甲基纳曲酮 : 不透过血脑屏障, 不干扰阿片类药的镇痛反应, 口服后作用于外周和胃肠道阿片受体, 比 Alvimopan 仅作用于胃肠道更有优势

37 曲马多曲马多含两种对应异构体,(+)- 曲马多及其代谢产物 (+)-O- 去甲基曲马多 (M1) 是阿片 µ 受体激动药, (+)- 曲马多和 (-)- 曲马多分别抑制 5-HT 和 NE 再摄取, 发挥脊髓下行性抑制作用曲马多对各种疼痛均有一定效果, 与非阿片药物常有协同作用呼吸抑制和便秘发生率低, 可增强免疫反应, 不易出现依赖使用原则是 :Start low Go slow

38 Tapentadol 新型中枢性镇痛药, 具阿片 µ 受体激活和 NE 再摄取的抑制作用, 不激动 5-HT, 故恶心呕吐发生率极低代谢产物无活性, 几无呼吸抑制和成瘾的副作用, 也无心肾消化道毒性

39 非甾体类消炎药是具有抗炎抗风湿抗血小板凝聚作用的解热镇痛药物根据对不同环氧化酶同工酶的作用, 可分为非选择性 COX 抑制药和选择性 COX- 2 抑制药, 前者在全身各组织尤其是胃肠道, 血小板, 肾脏等脏器高表达 ; 后者仅在脑脊髓, 睾丸, 卵巢等脏器有少量表达, 但参与肠道修复, 心肾功能维护

40 非甾体类消炎药非选择性 NSAIDs 的副作用 : 上消化道出血溃疡, 血小板功能障碍, 肾功能损害, 心脑血管卒中, 肝功能损害, 过敏反应选择性 COX-2 的副作用 : 心脑血管卒中, 肠道损伤后愈合障碍, 上消化道出血溃疡, 肾功能损害, 肝功能损害, 过敏

41 非甾体类消炎药危险因素 :65y 以上 ( 尤其男性 ), 原有基础疾病, 合并使用糖皮质激素, 长期大量使用,4 高 ( 高血糖, 高血脂, 高血压, 高吸烟 ) 使用时注意事项 : 均有封顶效应 ; 均为高血浆蛋白结合率, 故不同时使用两种 NSAIDs; 一种药物无效时, 另一种药物仍可能有效

42 对乙酰氨基酚仅有弱的抗炎作用, 主要是抑制 COX-3, 作用于 NO 和 5-HT 而发挥镇痛和解热作用本身镇痛作用弱, 但与各种镇痛药合用均有相加或协同作用故常用其合剂, 如氨酚曲马多, 氨酚羟考酮, 氨酚右丙芬等副作用主要为肝脏毒性和过敏反应, 单剂单日用量不超过 4g, 合剂单日用量不超过 2g

43 抗癫痫 ( 惊厥 ) 药癫痫和神经病理性疼痛在病生和生化方面相似, 神经受损后的上发条现象和癫痫患者海马神经元点燃现象相似, 且部分原因都是 NMDA 受体被激活两者均对 Na+ 通道阻断剂易感, 也被公认除 Na+ 通道外,Ca2+ 通道,GABA 受体, NMDA 受体,P P 物质等都与两者相关各种抗惊厥药治疗神经病理性疼痛的机制仍不完全清楚, 由于病因的复杂性, 各种药物在不同情况下仍可能有不同效应

44 抗癫痫 ( 惊厥 ) 药选择何种抗惊厥药主要是凭经验, 非循证医学的经验表明, 撕裂痛枪击样痛抽搐样痛对此类药物有较好反应一种药物治疗无效, 应更换另一种抗惊厥药, 尤其是作用在不同受体或神经递质的药物该药只是作为整体治疗的一部分, 常不宜作为单一治疗

45 加巴喷丁和普瑞巴林两者均与电压门控 Ca 通道上的 α 2 δ 亚基结合, 减少 Ca2+ 内流至突出前神经终板, 从而减少谷氨酸 P 物质 NE 从突出前末梢释放, 使突触后受体不被激活, 从而减少神经的过度兴奋性两药疗效未发现有根本区别均为与血浆蛋白很少结合, 口服生物利用度高的药物

46 加巴喷丁和普瑞巴林使用方法加巴喷丁 D1:300mg;D2:300mg,Bid; D3:300mg,Tid 如一周无效, 第二周增加 300mg, 最大量 3600mg 普瑞巴林 D1:75mg,Bid; 一周内可增至 150mg,Bid; 最大量 300mg,Bid 已证明两者对外周神经病理性疼痛有令人信服的治疗效果, 也推荐用于中枢神经病理性疼痛

47 其他抗癫痫 ( 惊厥 ) 药卡马西平 : 阻断电压依赖性 Na 通道, 抑制伤害性神经纤维自发放电和过度兴奋, 但不影响感觉和运动传导剂量为 100mg,Tid, 最大量 300mg,Tid 对三叉神经痛 (NNT2.6) 和糖尿病神经痛 (NNT3.3) 有效奥卡西平 : 是卡马西平衍生物, 与卡马西平比副作用低, 不需常规监测血液和肝功能, 可每天两次给药, 剂量 150mg/ 天开始, 最大量 1800mg/ 天

48 其他抗癫痫 ( 惊厥 ) 药拉莫三嗪 : 作用于电压门控 Na 通道, 抑制兴奋性氨基酸释放, 该药副作用少, 主要用于三叉神经痛和多发性硬化但缺陷是较高的皮疹发生率氯硝安定 : 抗焦虑和抗惊厥药, 对颅神经痛可能有较好作用, 常见副作用是嗜睡和疲乏, 可能引起肝酶增高丙戊酸 : 主要作用于 Na 通道, 并抑制 GABA 降解酶, 但目前只用于偏头痛, 肝毒性致畸和导致胰腺炎的副作用已受到 FDA 警告

49 抗抑郁药通过加强中枢神经突触间的 5-HT 和 NE 的传递, 从而增强中枢下行性抑制作用, 减低疼痛临床上无抑郁症的慢性疼痛患者使用该类药也可有良好的辅助镇痛效果, 在服药过程中, 未达到抗抑郁效果前也有镇痛作用

50 抗抑郁药分类可分为三环类抗抑郁药 (TCA) 单胺氧化酶抑制药 (MAOI) 选择性 5-HT 再摄取抑制药 (SSRI) 5-HT 再摄取增强药 5-HT 和 NE 再吸收双重抑制药 (SNRI) 肾上腺素能和特异性 5-HT 能抑制药 (NaSSA)

51 抗抑郁药选药原则对无明确抑郁症的慢性疼痛患者, 循证医学表明阿米替林 (TCA), 文拉法辛 (SNRI), 米氮平 (NaSSA), 度洛西汀有较好的治疗效果小剂量开始, 逐步加量镇静作用较强的药物, 如阿米替林, 米氮平等一般宜晚间给药, 更适于伴有焦虑或睡眠障碍患者

52 α 2 肾上腺素能受体激动剂作用包括抗焦虑, 镇静, 抗交感, 镇痛等, 但无成瘾性和呼吸抑制该类药物主要包括可乐定, 右旋美托米啶和国内尚未上市的替扎尼定用于伤害性疼痛可减低阿片药物用量, 可乐定口服局部或硬膜外使用也被用于神经病理性疼痛, 但未广泛用于癌痛

53 NMDA 受体阻断剂美国 FDA 批准七种有 NMDA 受体阻断作用的药物, 我国有氯胺酮, 右丙氧芬和美沙酮等三种可作用在 NMDA 受体的药物, 但美沙酮调整剂量耗费时间, 右丙氧芬止痛作用弱, 主要用于镇咳对神经病理性疼痛和某些顽固痛有良好的效果

54 作用在外周神经的药物神经生长因子单克隆抗体, 对外周敏化有抑制作用辣椒素贴剂作用于外周辣椒素受体, 用于外周神经受损性疾病利多卡因或利多卡因 / 丙胺卡因贴剂, 用于外周神经受损性疾病, 但用于粘膜要注意药物可迅速吸收, 达到较高血药浓度

55 谢谢!

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PowerPoint Presentation 第十九章镇痛药 Chapter 19 Analgesics 第一节概述疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉, 为机体受到伤害性刺激后产生的一种防御反应, 伴有紧张不安的主观感觉是一种主观感受疼痛是许多疾病的特异性症状, 疼痛的部位, 性质是诊断疾病的重要依据之一对于诊断清楚的疼痛, 也应合理用药疼痛分类按痛觉的发生部位, 可分为 : 躯体痛 somatic pain