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镖銮叶
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1 231 贝伐单抗联合化疗治疗晚期肺癌的安全性观察武玮徐丽艳刘喆朱允中史鹤玲唐俊舫刘赞孟弃逸郭丽丽陶红李明智临床经验摘要背景与目的贝伐单抗是针对 VEGF 的重组人源化单克隆抗体,2006 年 10 月被美国 FDA 批准联合泰素卡铂化疗方案用于晚期非鳞型非小细胞肺癌的一线治疗本文应用贝伐单抗联合泰素卡铂化疗方案, 观察中国晚期肺癌患者应用贝伐单抗治疗的安全性方法贝伐单抗应用 15 mg/kg, 化疗第 1 d 静点, 以后每 3 周重复 ; 联合化疗方案为紫杉醇 :175 mg/m 2,d 1, 卡铂 :AUC=6,d 1, 每 3 周重复化疗应用 4-6 周期, 贝伐单抗每 3 周应用直至病情进展治疗过程中据 NCI CTC 3.0 版本评价不良反应级别记录分析不良反应发生时间治疗及转归结果 13 例患者发生 3 级鼻出血 1 例 4 级血栓栓塞 1 例, 较常见不良反应为 1 或 2 级的鼻出血咯血高血压蛋白尿等, 均程度较轻可以耐受结论贝伐单抗联合紫杉醇卡铂方案化疗一线治疗晚期肺癌多数患者耐受良好关键词贝伐单抗 ; 肺肿瘤 ; 安全性中图分类号 R734.2 DOI: /j.issn Acceptable Safety of Bevacizumab Therapy in Combination with Chemotherapy in Patients with Advanced Lung Cancer Wei WU, Liyan XU, Zhe LIU, Yunzhong ZHU, Heling SHI, Junfang TANG, Zan LIU, Qiyi MENG, Lili GUO, Hong TAO, Mingzhi LI Department of Medical Oncolgy, Beijing Chest Hospital, Beijing , China Corresponding author: Wei WU, wuw07@yahoo.com.cn Abstract Background and objective Bevacizumab is a recombinant humanized monoclonal IgG1 antibody that selectively binds to and neutralizes the biologic activity of human vascular endothelial growth factor (VEGF). Bevacizumab was approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) in October 2006 for use in combination with carboplatin and paclitaxel for the initial treatment of patients with unresectable, locally advanced, recurrent, or metastatic, nonsquamous, non-small cell lung cancer (NSCLC). The aim of this study is to observe the safety of bevacizumab therapy in combination with chemotherapy in Chinese patients with NSCLC. Methods Patients with advanced non-squamous NSCLC were treated with Bevacizumab 15 mg/kg, d1, repeated every 21 days until PD; Plus paclitaxel 175 mg/m 2, on dl and carboplatin AUC=6 on dl. The cycle was repeated every 21 days. Results One grade 3 epistaxis was observed in one patient. One grade 4 thrombosis was observed in one patient. 3/4-grade epistaxis and thrombosis was the most significant adverse events. Other adverse effects, such as hemoptysis, hypertension and proteinuria, were not severe and could be well tolerated. Conclusion Most chemotherapy-naive patients with advanced non-squamous NSCLC treated with bevacizumab in combination with paclitaxel and carboplatin have little adverse effects that can be well tolerated. Key words Bevacizumab; Lung neoplasms; Safety 目前在世界范围内, 肺癌仍是男性和女性共同的首要癌性死亡原因, 其中占临床肺癌患者大多数的晚期非小细胞肺癌患者仍预后很差目前广泛应用的以铂类为基础联合第 3 代化疗药物的标准两药联合方案的治疗已进入平台期在目前广泛研究的肺癌靶向治疗中, 血管生成抑制剂占到重要地位肿瘤的生长和转移依赖于新生作者单位 : 北京, 北京胸科医院肿瘤科三病区 ( 通讯作者 : 武玮, wuw07@yahoo.com.cn) 血管的生成, 而 VEGF 是刺激血管形成的最重要的生长因子,VEGF 过表达与肺癌疾病进展及预后不良相关 [1,2] 贝伐单抗是针对 VEGF 的重组人源化单克隆抗体, 近年来被用于包括肺癌在内的多种实体瘤的治疗在 NCCN 指南中推荐贝伐单抗联合铂类化疗方案用于非鳞型非小细胞肺癌的一线治疗, 有关贝伐单抗联合铂类的化疗已在两个 Ⅲ 期国际多中心随机临床试验中证实, 能够提高治疗有效率并改善预后 [3] 本文研究应用贝伐单抗联合化疗一线治疗非鳞型非

2 232 小细胞肺癌 13 例, 对治疗过程中发生的不良反应进行了观察总结, 并同时将初步疗效报道如下 1 材料与方法 1.1 病例选择本临床研究获得国家食品药品监督管理局批准及医院伦理委员会审批, 所有患者签署知情同意后进行入选 13 例患者均为 2007 年 10 月年 6 月住院治疗, 经病理组织学或细胞学确诊的初治 ⅢB 或 Ⅳ 期肺腺癌患者临床上有可测量病灶,KPS 80 分, 年龄 18 岁, 预计生存时间 3 个月, 骨髓储备功能良好, 肝肾功能及凝血功能正常 4 周内无外伤手术史, 无脑转移, 影像学显示无重要血管侵犯, 无不能控制的高血压 ( 收缩压 >150 mmhg 和 / 或舒张压 <100 mmhg),6 月内无活动性心脑血管疾病 1.2 入选患者情况 13 例患者中男性 5 例, 女性 8 例, 中位年龄 61 岁, 范围 34 岁 -74 岁,TNM 分期 ⅢB 期 5 例,Ⅳ 期 8 例 1.3 剂量及用法贝伐单抗用法为 15 mg/kg, 用 0.9% 氯化钠溶液 100 ml 稀释, 化疗第 1 d 在化疗后静点, 静脉输注持续 30 min-90 min 以后每 3 周重复 ; 联合化疗方案为紫杉醇 :175 mg/m 2,d1, 卡铂 :AUC=6,d1, 每 3 周重复每 2 周期评价疗效化疗应用 4-6 周期, 贝伐单抗每 3 周应用维持治疗直至病情进展 1.4 疗效及药物不良反应评定不良反应按照美国国立癌症研究所 (NCI) 制定的通用毒性评价标准 (CTC) 3.0 版进行评定疗效根据 2000 年 NCI 提出的实体瘤疗效评价标准 (RECIST) 进行, 分为 CR( 完全缓解 ),PR ( 部分缓解 ),SD( 稳定 ),PD( 进展 ) 生存期为自化疗日始至死亡日或末次随访日止, 末次随访日期为 2008 年 6 月 30 日 2 结果 2.1 治疗完成情况所有 13 例患者均完成 2-6 周期化疗, 均可评价疗效及完成副反应观察所有患者共完成 56 周期化疗, 其中 6 例完成 4-6 周期贝伐单抗联合 TC 方案的化疗 7 例分别于第 2 3 或 4 周期后退出贝伐单抗和 / 或化疗 ( 表 1) 其中 2 例均因 CTC 分级 1 级咯血分别于第 2 及第 3 周期后退出贝伐单抗联合 TC 方案的化疗第 4 周期后 1 例因 3 级鼻出血退出贝伐单抗治疗,2 例因 4 度骨髓抑制退出化疗,2 例分别因脑梗塞及骨髓抑制退出贝伐单抗联合 TC 方案的化疗 2.2 化疗疗效所有 13 例病例均可评价疗效, 总有效率 (CR+PR)46.2%(6/13), 无 CR 及 PD 病例 TTP 目前仍在随访中所有患者至 2008 年 6 月 30 日均生存, 目前生存期 4-9 个月, 仍待继续随访观察 2.3 不良反应所有 13 例患者应用贝伐单抗联合 TC 方案化疗的不良反应, 除骨髓抑制恶心呕吐食欲减退腹泻等胃肠道反应指趾麻木肌痛等神经系统毒性肝脏毒性乏力脱发等化疗常见的不良反应外, 尚观察到高血压蛋白尿血栓栓塞出血头晕流涕唾液增多月经改变等可能与贝伐单抗相关的不良反应 ( 表 2) 所有 13 例患者发生的主要不良反应, 高血压蛋白尿鼻出血咯血血栓栓塞的中位发生时间分别为化疗的第 20 d 第 31 d 第 30 d 第 27 d 第 93 d 如表 2 所示, 治疗过程中发生血压增高患者 5 例, 占患者总数 38.5%(5/13) 依据 CTC 分级均为 2 级高血压, 表现为反复或持续性 (>24 h) 的血压增高, 须应用一种抗高血压药物进行治疗 5 例中 3 例无既往高血压病史, 此 3 例应用贝伐单抗治疗后均于第 1 周期化疗期间发生血压增高, 初次发生血压增高时间分别为第 3 d 第 9 d 第 20 d 应用抗高血压药物治疗前最高血压 >160 mmhg/100 mmhg;5 例中 2 例有既往原发高血压病史, 治疗前经监测血压控制在 150 mmhg/100 mmhg 以下开始治疗此 2 例应用贝伐单抗治疗后均于第 2 周期化疗期间发生血压增高, 初次发生血压增高时间分别为第 31 d 第 37 d, 最高血压 >170 mmhg/80 mmhg 5 例经应用抗高血压药物治疗, 血压控制到 <150 mmhg/100 mmhg 后开始正常治疗表 1 退出贝伐单抗治疗和 / 或化疗的时间及患者数量 (n) Tab 1 The withdrawal time and number from treatment of Bevacizumab and/or chemotherapy (n) Withdrawn Patients After 2 cycles After 3 cycles After 4 cycles Total From Bevacizumab From chemotherapy From Bevacizumab and chemotherapy Total

3 233 表 2 13 例患者应用贝伐单抗联合 TC 方案化疗的部分主要不良反应 Tab 2 The main adverse effects in 13 patients treated with Bevacizumab in combination with chemotherapy Main adverse effects n (%) AE grade Initial occurring cycle hypertension 5 (38.5%) proteinuria 2 (15.4%) epistaxis 9 (69.2%) hemoptysis 4 (30.8%) thrombosis 1 (7.7%) dizzy 3 (23.1%) hypersalivation 1 (7.7%) menstrual changes 1 (7.7%) nasal discharge 4 (30.8%) 所有 13 例患者中发生鼻出血的有 9 例, 占 69.2% (9/13) 依据 CTC 分级, 其中 8 例均为 1 级, 表现为涕中带血或少量出血持续时间不到 5 min, 无需临床治疗可自行缓解, 未因此调整贝伐单抗的治疗其中 4 例鼻出血发生于第 1 周期, 初次发生时间分别为第 2 d 第 3 d 第 4 d 第 17 d;4 例发生于第 2 周期, 初次发生时间分别为化疗第 9 d 第 9 d 第 13 d 第 20 d 8 例中 7 例均合并化疗后 1-3 级血小板降低,1 级血小板降低 1 例,2 级血小板降低 4 例,3 级血小板降低 2 例, 但未观察到鼻出血发生与血小板降低时间程度有明显关联, 鼻出血多发生于血小板降低前或血小板降低恢复期, 且出血期间检查凝血功能均在正常范围但有 1 例于化疗第 5 周期后第 8 d- 第 9 d 发生 3 级鼻出血, 为双侧鼻腔出血, 以左侧为主,2 d 间断出血量约为 600 ml, 继发 3 级贫血, 予以局部肾上腺素纱条填塞及静脉止血治疗无效, 于出血第 2 d 经耳鼻喉科会诊, 诊为左筛前动脉分支出血, 行左鼻腔出血区双极电凝止血后血止出血第 1 d 凝血功能检查 :PT10.8 s ( 正常值 11 s-14 s), 略低于正常值, 其余出凝血指标均在正常范围, 当日血常规检查结果 : 血小板 / L, 血红蛋白 90 g/l, 次日血红蛋白 74 g/l, 血小板仍在正常范围该患者此前曾于第 4 周期第 8 d 初次发生 1 级鼻出血该例第 5 周期后因发生 3 级鼻出血停用贝伐单抗治疗, 但继续 TC 方案化疗, 第 6 周期化疗后仍有间断右侧 1 级鼻出血观察所有 9 位鼻出血患者, 均于初次鼻出血发生后有间断鼻出血发作或涕中带血持续治疗全程除鼻出血外,13 例患者中尚观察到咯血 4 例 (30.8%), 镜下血尿 3 例 (23.1%), 牙龈出血 1 例 (7.7%), 阴道出血 1 例 (7.7%) 所有咯血患者均为 1 级出血,1 例治疗前既有小量咯血史咯血患者中 2 例发生于第 1 周期, 发生于第 3 周期 1 例, 第 4 周期 1 例发生时间分别为化疗第 2 d 第 3 d 第 3 d 第 9 d 4 例咯血持续时间均为 (1-3)d, 咯血量 <5 ml 咯血发生日检查血小板均正常 2 例因此停止贝伐单抗治疗继续治疗的 2 例以后未再有咯血发生 4 例中有 1 例合并鼻出血,1 例同时合并 1 级鼻出血镜下血尿与阴道出血所有 13 例发生的出血事件除 1 人发生 3 级鼻出血外, 其余均为 1 级出血, 程度较轻, 不影响生活质量 13 位患者中发生脑梗塞 1 例该患者男性,64 岁有高血压病史 5 年, 并有发生于治疗开始前 17 个月的既往脑梗塞病史此次于贝伐单抗联合化疗第 4 周期第 6 d 开始, 出现右下肢肌力减退, 行脑核磁共振检查, 提示除右小脑右侧额叶深部多发多发腔隙灶外, 见左额叶中央前回缺血性病变因考虑新发脑梗塞而停贝伐单抗及化疗后经治疗脑梗塞症状好转,2 月后肿瘤病变进展除上述不良反应外, 治疗中尚观察到蛋白尿 2 例唾液增多 1 例头晕 3 例月经改变 1 例流涕 4 例其中发生蛋白尿 2 例, 均合并贝伐单抗治疗后继发性高血压, 无既往高血压病史, 不良反应分级分别为 1 级和 2 级, 未予处理, 未进行性加重而影响贝伐单抗的继续治疗 ; 另治疗中观察到唾液增多 1 例鼻腔分泌物增多 4 例 ; 头晕 3 例, 其中 1 例合并继发性高血压 ; 月经改变 1 例, 表现为化疗第 3 周期后的停经, 尿妊娠试验及血 HCG 检查均阴性 3 讨论贝伐单抗是 2004 年 2 月被美国 FDA 批准的, 首个针对 VEGF 的人源化单克隆抗体, 包含 93% 的人类 IgG 和 7% 的鼠源结构, 它是通过与内源性的 VEGF 竞争性结合 VEGF 受体, 使内源的 VEGF 生物活性失效, 从而抑制内皮细胞有丝分裂, 减少新生血管形成, 最终达到抑制肿瘤生长

4 234 的作用 [4] 此外, 贝伐单抗还可以通过促进肿瘤血管正常化降低组织间隙压和影响血管通透性, 从而增加到达肿瘤细胞的化疗药物浓度, 来提高化疗疗效 [5] 贝伐单抗 2004 年被批准用于联合以 5-Fu 为基础的化疗药物一线治疗转移性结肠癌此后进行了一系列有关贝伐单抗的临床研究, 包括用于转移性肠癌二线治疗的 ECOG3200 研究 [6] 一线用于乳腺癌治疗的 ECOG2100 研究 [7] 一线 [3] 用于肺癌治疗的 ECOG4599 研究和 AVAIL 研究等, 以上研究均显示了其在广泛实体瘤领域的治疗有效性贝伐单抗治疗的安全性受到广泛关注来自国外的贝伐单抗安全性资料显示, 最常见的严重不良事件是胃肠道穿孔, 创伤愈合综合症, 出血 ( 主要在局部晚期或转移性 NSCLC 患者 ) 和动脉栓塞 ( 在转移性结直肠癌转移性乳腺癌和转移性或局部晚期 NSCLC 患者 ) 此外, 观察到极少数的出血性心力衰竭, 主要是在接受过蒽环类治疗和胸部放疗的转移性乳腺癌患者但以上严重不良事件发生率较低, 约为 2% 及以下在所有贝伐单抗联合或不联合化疗的临床研究中, 最常见的不良事件包括高血压蛋白尿出血血栓形成乏力不明部位的疼痛等, 这些不良反应大多表现为低水平分级, 患者耐受性良好, 并且不需要中断贝伐单抗的治疗 [8-10] 本文 13 例患者中观察到的 3/4 级不良反应有 3 级鼻出血 1 例和 4 级血栓栓塞 1 例其余不良反应轻微, 患者耐受性良好贝伐单抗治疗过程中的出血主要为肿瘤相关的出血和皮肤粘膜出血 VEGF 是血管内皮再生的重要调节剂, 因此拮抗 VEGF 的作用可能降低内皮的再生能力, 导致出血接受贝伐单抗治疗的非小细胞肺癌患者发生的肿瘤相关的出血主要为咯血, 主要发生于组织学确诊为鳞状细胞癌和 / 或肿瘤临近胸腔正中大血管的患者本文 13 例患者中观察到咯血 4 例 (30.8%), 均为 1 级出血, 发生于化疗 10 d 内, 发生时尚未合并骨髓抑制血小板降低在所有贝伐单抗临床研究中, 使用贝伐单抗治疗的患者 20%-40% 可观察到皮肤粘膜出血最常见的为 1 级鼻出血本文 13 例患者中 9 例 (69.2%) 发生了鼻出血,8 例鼻出血均发生于化疗前 2 周期 1 例于化疗第 5 周期第 8 d- 第 9 d 天发生了严重的 3 级鼻出血而永久退出了贝伐单抗的治疗, 类似事件尚未见报道故贝伐单抗治疗过程中发生的鼻出血亦应引起高度重视 [11] 多项临床试验显示, 加用贝伐单抗与单用化疗相比增加动脉血栓栓塞事件总发生率 ( 包括脑梗塞短暂脑缺血发作心绞痛和心肌梗塞, 分别为 4.4% 和 1.9%), 脑动脉事件 (1.9% 和 0.5%) 和冠状动脉事件 (2.1% 和 1.0%) 均明显增加而与静脉血栓栓塞无关年龄 >65 岁及既往发生过动脉血栓栓塞事件者发生动脉血栓栓塞风险性更高本文 1 例患者,64 岁, 在治疗第 4 周期后发生脑梗塞, 具备年龄既往脑梗塞病史高血压病史, 且化疗第 2 周期后发生 2 级高血压, 考虑以上均为发生动脉血栓栓塞的危险因素建议对于此类患者进行贝伐单抗治疗前须谨慎选择, 并于贝伐单抗治疗过程仔细观察以防既往栓塞事件复发或新栓塞事件发生高血压是贝伐单抗最常见的不良反应, 总的发生率 22.4%, 严重高血压发生率约 11% Johnson [12] 报道的一项随机 Ⅱ 期临床试验结果显示, 低剂量 (7.5 mg/kg) 和高剂量 (15 mg/kg) 贝伐单抗组 3/4 级高血压的发生率分别为 15.6% 和 17.6% 在本文 13 例患者中高血压发生率为 38.5%(5/13), 无 3/4 级高血压发生观察到的高血压发生时间显示, 无既往高血压病史的 3 人均于第 1 周期化疗后出现高血压, 与有既往高血压病史患者比较, 有较早发生高血压的时间趋势所有高血压的发生经加用常规抗高血压药物治疗后均控制良好因此推荐在贝伐单抗的治疗过程中应严格监测血压, 尤其对于既往无高血压病史的患者, 在第 1 周期化疗后即应警惕高血压的发生, 及时加用抗高血压药物治疗有证据显示,1 级蛋白尿的发生可能和贝伐单抗的剂量有关无症状的蛋白尿也是贝伐单抗的主要不良反应 [13], 发生率约 26.5% [14] 其发生机理可能与贝伐单抗会导致肾小球内皮细胞增殖降低和损害增加有关, 呈可逆性一般不作任何处理, 出现 4 级蛋白尿的患者应终止贝伐单抗的治疗本文 13 例患者中蛋白尿发生率为 15.4%, 均为 1/2 级不良反应, 均合并贝伐单抗治疗后继发性高血压, 故推荐对于贝伐单抗治疗过程中出现高血压的患者应注意进行蛋白尿检测本研究尚观察到头晕流涕唾液增多月经改变等一些不良事件, 表现为低水平分级, 患者耐受性良好, 与贝伐单抗应用的相关性尚待进一步观察明确综上所述, 贝伐单抗联合 TC 方案化疗一线治疗晚期肺癌, 显示有较好的有效性和安全性, 多数患者耐受良好但临床医师应对治疗过程中患者可能出现的出血动脉血栓栓塞高血压等不良事件进行仔细监测和及时治疗参考文献 1 Giatromanolaki A. Prognostic role of angiogenesis in non-small cell lung

5 235 cancer. Anticancer Res, 2001, 21(6B): Brattstorm D, Bergqvist M, Hesselius P, et al. Serum VEGF and bfgf adds prognostic information in patients with normal platelet counts when sample before, during and after treatment for locally advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer, 2004, 43(1): Sandler AB, Gray R, Brahmer J, et al. Randomized phase Ⅱ/Ⅲ Trial of pacitaxel plus carboplatin with or without bevacizubmab in patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer: An Easten Cooperative Oncology Group (ECOG) trial-e4599. J Clin Oncol, 2005, 23(16suppl): 2s. 4 Brock CS, Lee SM. Anti-angiogenic strategies and vascular targeting in the treatment of lung cancer. Eur Respir J, 2002, 19(3): Willett GG, Boucher Y, di Tomaso E, et al. Direct evidence that the VEGF-specific antibody bevacizumab has antivascular effects in human rectal cancer. Nat Med, 2004, 10(2): Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, et al. High-dose bevacizumab improves survival when combined with FOLFOX4 in previously treated advanced colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) study E3200. J Clin Oncol, 2005, 23(16suppl): 1s. 7 Eskens FA. Angiogenesis inhibitors in clinical development: where are we now and where are we going? Br J Cancer, 2004, 90(1): Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, et al. Phase Ⅱ, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol, 2003, 21(1): Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med, 2004, 350(23): Kathy M, Molin W, Julie G, et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med, 2007, 357(26): Scappaticci FA, Skillings JR, Holden SN, et al. Arterial thromboembolic events in patients with metastatic carcinoma treated with chemotherapy and bevacizumab. J Natl Cancer Inst, 2007, 99(16): Johnson DH, Fehrenbacher L, Novotny WF, et al. Randomized phase Ⅱ trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 2004, 22(11): Yang JC, Haworth L, Sherry RM, et al. A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial gorwth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med, 2003, 349(5): Miller KD. E21I00: a phase Ⅲ trial of paclitaxel versus paclitaxel/ bevacizumab for metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer, 2003, 3(6): ( 收稿 : 修回 : ) ( 本文编辑李博 ) 启事文稿中须写成斜体的外文字符在科技文稿中出现许多外文字符, 它们有的是正体, 有的是斜体正体和斜体外文字符各有其特定含义和用法, 切不可混淆使用现根据有关规定和规则, 把生物医学文摘中须要写成斜体的外文字符归纳为以下几类 : 1 生物学中拉丁学名的属名和种名 ( 包括亚属亚种变种 ) 应斜体, 例如大肠杆菌 Escherichia coli 幽门螺杆菌 Heliobacter pylori 2 各种基因的缩写符号应斜体 ( 基因表达产物缩写符号应写成正体 ), 例如人脆性 X 智力低下基因 1 FMR1 原癌基因 RAF1( 人 ) 病毒癌基因 V-RAF-1( 鼠 ) 抑癌基因 p53( 鼠 ) 等 3 限制性内切核酸酶缩写符号中前 3 个字母应斜体, 例如 HindⅢ BamHⅠ SalⅠ 等 4 各种统计学符号应斜体, 例如样本数 n t 检验 F 检验概率 P 相关系数 r 等 5 各种物理量的量符号应斜体 (ph 用正体除外 ), 例如长度 L 面积 A( 或 S) 体积 V 质量 m 时间 t 压力 p 相对分子质量 M 物质的量浓度 c 等 6 化学中表示旋光性分子构型构象取代基位等符号应为斜体, 例如左旋 L- 右旋 D- 临位 o- 对位 p- 反位 trans- 顺式 cis- 等 7 数学中用字母表示的变数和一般函数应斜体 8 英文中使用的某些拉丁词应斜体, 例如 et al vs in situ in vivo in vitro 等中国肺癌杂志编辑部 2008 年 11 月

822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组

822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组中国肺癌杂志2009年7月第12卷第7期 821 综述老年晚期非小细胞肺癌的靶向治疗王敬慧张树才中图分类号 R734.2 DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2009.07.014 Targeted Therapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in the Elderly Jinghui WANG, Shucai ZHANG