1082 顾蔚卿, 等. 贝伐单抗联合紫杉醇 / 卡铂治疗晚期非鳞状细胞型非小细胞肺癌 44 例临床分析 signals to be reported. [KEY WORDS] Carcinoma, non-small cell lung; Bevacizumab; Safety; Clinical

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1 肿瘤 2013 年 12 月第 33 卷第 12 期 TUMOR Vol. 33, December 临床研究 Clinical Research DOI: /j.issn Copyright 2013 by TUMOR 贝伐单抗联合紫杉醇 / 卡铂治疗晚期非鳞状细胞型非小细胞肺癌 44 例临床分析顾蔚卿, 兰文静, 陈斌, 严令华, 任胜祥, 周崧雯同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科, 上海 [ 摘要 ] 目的 : 探讨贝伐单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞状细胞型非小细胞肺癌患者的安全性和有效性本研究为 SAiL 研究中国上海市肺科医院的研究结果方法 :2007 年 7 月 2008 年 3 月招募 44 例晚期非鳞状细胞型非小细胞肺癌 44 例, 临床分期为 Ⅲ B ~Ⅳ 期, 美国东部肿瘤协作组体能状况评分为 0 ~ 1 分, 血液学和肝肾功能正常贝伐单抗 ( 每 3 周给药 1 次, 每次 15 mg/kg) 联合紫杉醇 / 卡铂化疗 ( 每 3 周重复 1 次, 最多化疗 6 个周期 ) 化疗结束后获得完全缓解部分缓解或疾病稳定的患者继续接受贝伐单抗单药维持治疗, 直至疾病进展主要研究终点为安全性, 次要研究终点包括疾病进展时间和总生存时间结果 :44 例患者中,3 级以上贝伐单抗相关不良反应发生率为 13.6%, 其中常见的为蛋白尿 (7%) 高血压 (2%) 和咯血 (2%), 其中 1 例因咯血死亡 23 例 (52.3%) 为部分缓解,20 例 (45.5%) 为疾病稳定,1 例 (2.3%) 为疾病进展, 疾病控制率为 97.7% 中位疾病进展时间为 8.13 个月, 中位总生存时间为个月结论 : 晚期非鳞状细胞型非小细胞肺癌患者接受贝伐单抗治疗的耐受性较好, 可明显延长疾病进展时间和总生存期本研究未观察到新的贝伐单抗相关不良反应 [ 关键词 ] 癌, 非小细胞肺 ; 贝伐单抗 ; 安全性 ; 临床研究 [ 中图分类号 ] R734.2 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2013) Evaluation of efficacy and safety of bevacizumab combined with paclitaxel-carboplatin chemotherapy in 44 patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer GU Wei-qing, LAN Wen-jing, CHEN Bin, YAN Ling-hua, REN Sheng-xiang, ZHOU Song-wen Department of Oncology, Shanghai pulmonary Hospital, Tongji University, Shanghai , China [ABSTRACT] Objective: To assess the safety and efficacy of first-line bevacizumab combined with standard chemotherapy regimen in patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer. This report presents the result of a preplanned subanalysis of Shanghai Pulmonary Hospital s patients enrolled in SAiL study. Methods: Between July 2007 and March 2008, 44 patients with untreated locally advanced, metastatic, or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer were recruited into this phase 4 study. Eligible patients had histologically or cytologically documented inoperable, locally advanced, metastatic, or recurrent disease (stages ⅢB-Ⅳ); an Eastern Cooperative Oncology Group performance status score of 0-1; and adequate haematological, hepatic, and renal functions. Patients received bevacizumab (15 mg/kg every 3 weeks) plus standard chemotherapy (paclitaxel-carboplatin) every 3 weeks for up to six cycles, followed by single-agent bevacizumab until disease progression. The primary endpoint was safety, and the secondary end points included time to disease progression and overall survival. Results: The rates of clinically significant adverse events ( grade 3) of special interest were relatively low in this population (13.6%); proteinuria (7%), hypertension (2%) and bleeding (2%) were the most common adverse events. One patient died because of hemoptysis. The partial remission and stable disease rates were 52.3% (23/44) and 45.5% (20/44), respectively. One patient had progressive disease. The disease control rate was 97.7%. The median time to progression was 8.13 months, and the median overall survival was months. Conclusion: The safety and efficacy of first-line bevacizumabbased treatment in Shanghai Pulmonary Hospital s patients with non-squamous non-small cell lung cancer is satisfying with benefits in time to progression and overall survival. There were no new safety Correspondence to: ZHOU Song-wen( 周崧雯 ) zhou_songwen@126.com Received Accepted

2 1082 顾蔚卿, 等. 贝伐单抗联合紫杉醇 / 卡铂治疗晚期非鳞状细胞型非小细胞肺癌 44 例临床分析 signals to be reported. [KEY WORDS] Carcinoma, non-small cell lung; Bevacizumab; Safety; Clinical study [TUMOR, 2013, 33 (12): ] 2011 年 9 月,WHO 发布的最新资料表明, 全球肺癌发病率和病死率已高居各类恶性肿瘤之首, 全球因肺癌死亡的人数已超过乳腺癌前列腺癌和结直肠癌死亡人数的总和 [1-3] 贝伐单抗 (bevacizumab) 是一种重组人源化单克隆抗体, 是第一个被美国食品药品管理局批准用于抑制血管生成而发挥抗癌作用的药物, 无论是单药还是与其他化疗药物联合使用, 均可以减少肿瘤血管生成, 取得较好的临床疗效 Ⅲ 期临床试验已证实, 贝伐单抗联合传统化疗药物治疗非鳞状细胞型非小细胞肺癌可提供临床获益 SAiL 研究是一项开放式单组国际多中心的 Ⅳ 期临床试验, 其目的是在常规肿瘤学临床治疗实践中进一步获取有关贝伐单抗用于更广泛患者人群的安全性和疗效数据入选合格的患者将接受最多 6 个周期的贝伐单抗联合化疗方案, 然后是贝伐单抗维持治疗直至疾病进展在中国, 紫杉醇 / 卡铂作为局部晚期或转移性非小细胞肺癌标准一线化疗方案之一, 被用于本试验作为基础化疗方案本院于 2007 年 7 月 2008 年 3 月按照 SAiL 研究的病例纳入和排除标准, 共入组 44 例患者, 现将研究结果报道如下 1 资料与方法 1.1 病历资料本研究的病历资料均来自于本研究中心 2007 年 7 月 2008 年 3 月入组 SAiL 试验的患者数据库, 共 44 例患者该数据库详细记录了每一名患者获得知情同意的时间人口统计学资料相关的医疗病史实验室检查贝伐单抗和化疗使用情况以及不良事件等, 并由专人进行管理并定期随访, 末次随访时间为 2012 年 10 月这项研究在本院医学伦理委员会的监督下开展 1.2 病例纳入标准年龄 18 岁 ; 组织学或细胞学确诊的不能手术的局部晚期 ( 锁骨上淋巴结转移或恶性胸腔积液或心包积液的 Ⅲ B 期 ) 转移性 (Ⅳ 期 ) 或复发的非鳞状细胞型非小细胞肺癌 ; 美国东部肿瘤协作组体能状况评分为 0 ~ 1 分 ; 预期生存期 12 周 ; 血液学功能可耐受治疗 ( 绝对中性粒细胞数 /L, 血小板计数 /L, 血红蛋白水平 90 g/l); 肝功能可耐受治疗 ( 总胆红素水平 < 1.5 倍的正常值上限且无肝转移的患者, 谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平 < 2.5 倍的正常值上限 ; 肝转移患者的谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平 < 5 倍的正常值上限 ); 肾功能可耐受治疗 ( 血清肌酐 1.25 倍正常值上限, 或者计算的肌酐清除率 50 ml/min 且尿蛋白 < ++ ; 如果患者基线水平的尿蛋白 ++, 应收集 24 h 尿液并证明 24 h 尿蛋白 1 g); 入组前 7 d 内国际标准化比值 (International Normalized Ratio,INR) 1.5 以及部分凝血酶原时间 ( 部分凝血活酶时间或活化部分凝血活酶时间 ) 1.5 倍正常值上限 ; 如果是女性患者, 则不能是孕期和哺乳期 1.3 病例排除标准鳞癌为主的非小细胞和小细胞混合型肿瘤或腺鳞混合癌 ; 有咯血史, 定义为入组前 3 个月内咯出鲜红色血液不少于半茶匙 ; 影像学显示有大血管侵犯的证据 ; 有中枢神经系统转移的证据 ; 入组前 6 个月内接受过新辅助 / 辅助化疗 ; 入组前 28 d 以治愈为目的接受过根治性放疗 ; 研究治疗开始前 28 d 内接受过大的外科手术操作或有明显外伤, 或预期在试验进行期间须接受大的外科手术操作 ; 在第 1 次注射贝伐单抗前 24 h 内接受过很小的外科手术操作 ; 目前或近期服用阿司匹林 (> 325 mg/d); 目前或最近 ( 在第 1 次使用贝伐单抗的 10 d 内 ) 口服或胃肠外使用出于治疗目的的全剂量抗凝血或血栓溶解剂 ; 有出血风险的先天性遗传出血性素质或凝血障碍性疾病 ; 不能控制的高血压 [ 收缩压 > 150 mm Hg 和 ( 或 ) 舒张压 > 100 mm Hg); 具有临床显著性的心血管疾病 ; 未愈合的伤口活动性溃疡或骨折 ; 入组时 6 个月有胃肠瘘胃肠穿孔或腹腔脓肿病史 ; 有证据显示患有持续性或活动性感染任何其他疾病神经性或者代谢性功能障碍, 体检结果或者实验室检查结果提示有理由怀疑存在禁忌使用研究药物或者会使患者处于相关并发症高发风险的疾病或者症状 ; 诊断患者存在气管 - 食管瘘 ; 之前曾采用化疗或者另一种全身性抗癌药物治疗患者当前阶段的疾病 ; 随机化分组前 5 年内罹患过除非小细胞肺癌以外的恶性肿瘤, 不包括经适当治疗的宫颈原位癌皮肤基底细胞或鳞状细胞癌以治愈为目的手术治疗的局部前列腺癌以及以治愈为目的手术治疗的原位癌 ; 入组前 6 个月内存在血栓性疾病史

3 顾蔚卿, 等. 贝伐单抗联合紫杉醇 / 卡铂治疗晚期非鳞状细胞型非小细胞肺癌 44 例临床分析治疗方法贝伐单抗以 1 次 /3 周每次 15 mg/kg 的稳定剂量给药紫杉醇 / 卡铂方案作为基础化疗方案 : 紫杉醇 175 mg/m 2 静脉滴注 3 h, 卡铂 ( 曲线下面积 = 6.0) 静脉滴注 15 ~ 30 min, 每 3 周重复, 最多治疗 6 个周期化疗结束后获得完全缓解部分缓解或疾病稳定的患者继续接受贝伐单抗单药维持治疗, 直至出现疾病进展无法控制的不良反应或者患者撤销知情同意 1.5 观察指标入组前 28 d 内收集基线数值, 包括人口统计学资料相关医疗病史实验室检查既往治疗史体质量血压美国东部肿瘤协作组体能状况评分心电图胸部 CT 骨放射性核素扫描脑 MRI 和组织学结果治疗期间, 于每一个疗程记录贝伐单抗和化疗药物的输注日期及剂量根据标准治疗程序评估肿瘤缓解情况, 记录不良事件及其处理措施记录贝伐单抗相关的严重不良事件和重要不良事件的发生率, 如高血压蛋白尿伤口愈合并发症胃肠穿孔动脉和静脉栓塞咯血中枢神经系统出血其他出血和充血性心力衰竭采用美国国立癌症研究院不良事件通用术语标准 3.0 对所有不良事件进行分级按照 WHO 抗肿瘤药物疗效评价标准, 分为完全缓解部分缓解疾病稳定和疾病进展采用客观有效率疾病进展时间和总生存期评估贝伐单抗的有效性生存期的定义为从开始接受一线治疗起至死亡的时间疾病进展时间的定义为从开始接受一线治疗至研究者评价疾病发生进展的时间 1.6 统计学方法应用 SPSS 16.0 软件进行统计学分析中位总生存期和中位疾病进展时间采用 Kaplan-Meier 法进行计算 2 结果 2.1 一般情况 44 例患者的人口统计学及基线特征见表 1 44 例患者共接受紫杉醇 / 卡铂方案化疗 179 个周期, 中位周期数为 4 个 (1 ~ 6 个 ); 共接受贝伐单抗治疗 465 个周期, 中位周期数为 10 个 (2 ~ 25 个 ) 对接受贝伐单抗的周期数作进一步的统计, 其中 4 例 (9%) 接受了 2 ~ 3 个周期的治疗,6 例 (14%) 接受了 4 ~ 6 个周期的治疗,11 例 (25%) 接受了 7 ~ 9 个周期的治疗, 23 例 (52%) 接受了 10 个周期及以上的治疗 2.2 不良反应不良反应的总体情况 44 例患者均出现了不同程度的不良事件最常见的不良反应为脱发骨髓抑制蛋白尿恶心疲劳和高血压 27 例表 1 44 例非鳞状细胞型非小细胞肺癌患者的人口统计学和基线特征 Ta b l e 1 S u m m a r y o f d e m o g r a p h i c a n d b a s e l i n e characteristics of 44 patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer Characteristic n (%) Age/year, mean (range) 55.5 (29-73) < (66) (34) Gender Male 20 (45) Female 24 (55) Weight Mean (s) 63 (9.87) Median 62 ECOG performance status score 0 8 (18) 1 36 (82) 2 0 (0) Smoking Never 28 (64) Former 16 (36) Current 0 (0) Number of cigarettes/d Mean (s) 24.4 (11.5) Median 20 Ethnic origin Asian 44 (100) Clinical staging Ⅲ B 9 (20) Ⅳ 35 (80) Metastatic disease No 9 (20) Yes 35 (80) Metastatic sites a, b Bone 14 (40) Lung 28 (80) Liver 0 Brain 0 Others 5 (14) Pathology Adenocarcinoma 43 (98) Bronchoalveolar carcinoma 1 (2) Others 0 (0) a Percentages were based on total number of patients with metastatic disease (n = 35); b Multiple metastatic sites were possible. ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group.

4 1084 顾蔚卿, 等. 贝伐单抗联合紫杉醇 / 卡铂治疗晚期非鳞状细胞型非小细胞肺癌 44 例临床分析患者发生了 3 ~ 5 级不良事件 2 例患者发生了 3 起严重不良事件有 3 起重要不良事件导致贝伐单抗使用终止 1 例严重不良事件造成患者死亡 30 例患者发生重要不良事件, 其中 4 例患者出现了 3 ~ 5 级重要不良事件最常见的 3 ~ 5 级不良反应为血液系统的骨髓抑制和肝功能异常本研究中的常见不良事件 ( 所有等级 ) 见表 2 其中较特殊的少见不良反应包括支气管胸膜表 2 不良事件总结 Table 2 Summary of adverse events Adverse event Case/n (N = 44) Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Grade 5 Grade 3/4/5 Laboratory examination Neutrophilic granulocytopenia 27 (61) 5 (11) 4 (9) 10 (23) 8 (18) 0 (0) 18 (41) Leucopenia 29 (66) 9 (20) 15 (34) 4 (9) 1 (2) 0 (0) 5 (11) Thrombocytopenia 29 (66) 10 (23) 11 (25) 8 (18) 0 (0) 0 (0) 8 (18) Anemia 24 (55) 6 (14) 13 (30) 5 (11) 0 (0) 0 (0) 5 (11) Abnormal of alanine aminotransferase 13 (30) 2 (5) 3 (7) 7 (16) 1 (2) 0 (0) 8 (18) Abnormal of aspartate aminotransferase 12 (27) 5 (11) 2 (5) 5 (11) 0 (0) 0 (0) 5 (11) Urinary leukocyte 3 (7) 0 (0) 3 (7) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Hematuria 7 (16) 0 (0) 6 (14) 1 (2) 0 (0) 0 (0) 1 (2) Abnormal of serum creatinine 1 (2) 0 (0) 0 (0) 1 (2) 0 (0) 0 (0) 1 (2) Diseases and disorders of the skin and subcutaneous tissue Alopecia 34 (77) 33 (75) 0 (0) 1 (2) 0 (0) 0 (0) 1 (2) Rash 2 (5) 1 (2) 1 (2) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Gastrointestinal disorders Vomiting 7 (16) 3 (7) 4 (9) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Nausea 10 (23) 9 (20) 1 (2) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Astriction 3 (7) 3 (7) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Diarrhea 2 (5) 0 (0) 2 (5) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Epistaxis 8 (18) 8 (18) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Cough 1 (2) 1 (2) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Lung abscess 1 (2) 0 (0) 0 (0) 1 (2) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Pneumonia 8 (18) 0 (0) 6 (14) 2 (5) 0 (0) 0 (0) 2 (5) Bronchopleural fistula 1 (2) 1 (2) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Dyspnea 2 (5) 0 (0) 1 (2) 1 (2) 0 (0) 0 (0) 1 (2) Upper respiratory infection 4 (9) 1 (2) 3 (7) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Hemoptysis 4 (9) 1 (2) 2 (5) 0 (0) 0 (0) 1 (2) 1 (2) Systemic disease Fatigue 11 (25) 9 (20) 2 (5) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Fever 2 (5) 1 (2) 1 (2) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Nervous system disorders Hypaesthesia 8 (18) 8 (18) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Diseases of the musculoskeletal system and connective tissues Myalgia 2 (5) 1 (2) 1 (2) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Acrodynia 2 (5) 2 (5) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Arthralgia 5 (11) 5 (11) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Metabolism and nutrition disorders Anorexia 6 (14) 6 (14) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Uropathy Proteinuria 20 (45) 8 (18) 10 (23) 2 (5) 0 (0) 0 (0) 2 (5) Vascular disorders Hypertension 10 (23) 2 (5) 7 (16) 1 (2) 0 (0) 0 (0) 1 (2) Rash 2 (5) 1 (2) 1 (2) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) [n (%)]

5 顾蔚卿, 等. 贝伐单抗联合紫杉醇 / 卡铂治疗晚期非鳞状细胞型非小细胞肺癌 44 例临床分析 1085 瘘 1 例患者接受 2 个周期的化疗及贝伐单抗治疗后发生支气管胸膜瘘, 疗效评价为疾病稳定, 遂中止了贝伐单抗治疗和化疗肾功能衰竭 1 例, 该患者在接受了 4 个周期的化疗以及 15 个周期的贝伐单抗治疗后, 出现肌酐水平升高, 血尿为 +++, 因此终止治疗严重不良事件本研究中,2 例患者共发生 3 起严重不良事件 1 例为男性 45 岁, 淋雨后出现发热咳嗽和咳痰,X 线胸片提示左肺斑片影 ; 抗炎治疗 1 周后复查 X 线胸片提示肺脓肿形成, 此时距首次用药 71 d, 诊断为 Ⅲ 级肺脓肿 ; 抗炎治疗 11 d 后恢复, 期间暂停化疗和贝伐单抗治疗同一例患者距首次用药 272 d 发生大咯血量多色鲜红, 400 ~ 500 ml/d, 伴血凝块, 止血治疗效果欠佳, 3 d 后因呼吸衰竭而死亡第 3 起严重不良事件为 1 例 63 岁女性距首次用药 53 d 发生发热性 Ⅳ 级中性粒细胞减少, 体温最高达 39 给予重组人粒细胞刺激因子和头孢呋辛抗炎治疗,3 d 后恢复正常重要不良事件 ( 特别关注的不良事件, 除严重不良事件以外 ) 贝伐单抗的重要不良事件包括高血压蛋白尿伤口愈合并发症胃肠穿孔动脉和静脉栓塞咯血中枢神经系统出血其他出血和充血性心力衰竭等共 30 例患者发生 66 起重要不良事件, 其中 87.8%(58/66) 与试验药物有关, 但 90.9%(60/66) 为轻度, 预后较好仅 3 起重要不良事件造成治疗中断最常见的重要不良事件包括蛋白尿 (45.5%) 高血压 (22.7%) 和鼻衄 (20.5%) 2.3 治疗效果 44 例患者中, 部分缓解 23 例 (52.3%) 疾病稳定 20 例 (45.5%) 疾病进展 1 例 (2.3%) 客观有效率 ( 完全缓解 + 部分缓解 ) 为 23 例 (52.3%), 疾病控制 ( 完全缓解 + 部分缓解 + 疾病稳定 )43 例 (97.7%) 2.4 生存结果末次随访时间为 2012 年 10 月, 无失访病例, 随访率为 100% 中位疾病进展时间为 8.13 个月 (95% 可信区间为 6.25 ~ 10.02), 中位总生存时间为个月 (95% 可信区间为 ~ 20.26) 3 讨论贝伐单抗是一种重组人单克隆 IgG1 抗体, 其通过与血管内皮生长因子特异性结合, 阻断血管内皮生长因子的生物学效应, 进而抑制肿瘤血管的新生贝伐单抗抗血管内皮生长因子的作用已获得体外实验动物模型实验和临床试验的证实 [4] 在一系列有关贝伐单抗治疗非小细胞肺癌的早期和 Ⅱ 期临床试验取得成功的基础上, 开展了 Ⅲ 期临床随机对照试验 (ECOG 4599), 结果显示与化疗组相比, 贝伐单抗联合化疗组的总生存期中位无进展生存期 1 年生存率和 2 年生存率均有所获 [5, 益 6] 美国国家癌症综合网非小细胞肺癌指南已将贝伐单抗列为规范治疗用药, 此后美国食品药品管理局批准贝伐单抗联合紫杉醇 + 卡铂方案一线治疗晚期非鳞状细胞型非小细胞肺癌 AVAiL 研究也是一项 Ⅲ 期临床随机对照试验, 揭示贝伐单抗联合化疗可提高晚期非小细胞肺癌的治疗有效率并延长无进展生存期 ; 不同剂量贝伐单抗联合吉西他滨 + 顺铂方案治疗 Ⅲ B/ Ⅳ 期初治或复发非鳞状细胞型非小细胞肺癌的有效率和无进展生存期均优于安慰剂组 ; 不同剂量贝伐单抗组的总生存时间差异却无统计学意义此外,AVAiL 研究和 ECOG 4599 研究中的不良反应无明显差异 [7] [8] ECOG 1594 研究共入组例晚期非小细胞肺癌患者, 该研究对铂类药物联合第 3 代化疗药物进行了比较, 结果显示总有效率和中位生存期相似因此,SAiL 研究将第 3 代含铂化疗方案与贝伐单抗联合使用来探索疗效和安全性在上述 Ⅲ 期临床随机对照试验的基础上, SAiL 研究是一项开放的单组的国际多中心研究 [9], 主要目的是评估贝伐单抗联合标准化疗一线治疗晚期或复发性非鳞状细胞型非小细胞肺癌的安全性, 次要目的是评价疗效全球共有例患者参加 SAiL 试验, 亚洲共有 314 例, 本试验中心共入组 44 例患者, 均接受贝伐单抗联合紫杉醇和卡铂治疗本研究中, 最常见的不良反应为脱发 (77%) 中性粒细胞减少 (61%) 蛋白尿 (45%) 疲劳 (25%) 恶心 (23%) 和高血压 (23%) 进一步对不良反应进行分级, 其中 3 级的中性粒细胞减少发生率为 41%, 此数值明显高于 SAiL 研究全球数据的 6% 以及 ECOG 4599 研究的 26% [5], 但与 AVAiL 研究的 36% ~ 40% [7] 相近 ;1 例为发热性中性粒细胞减少 ; 无 3 级以上的疲劳和恶心 ;3 级以上的脱发比例为 2% 全球 SAiL 试验的数据表明, 与贝伐单抗相关的 3 级不良反应包括高血压 (5.7%) 蛋白尿 (3.0%) 胃肠穿孔 (1.2%) 动脉和静脉栓塞 (7.8%) 咯血 (3.6%) 和充血性心力衰竭 (0.5%) [9] 高血压是血管内皮生长因子抑制剂的常见不良反应, 本研究中 3 级以上高血压发生率为 2%, 低于 SAiL 研究全球数据的 5.7% [9], 且未发生因高血压导致贝伐单抗减量或停药的情况本研究中,45% 的患者发生蛋白尿, 3 级蛋白尿有 2 例 (5%), 略高于

6 1086 顾蔚卿, 等. 贝伐单抗联合紫杉醇 / 卡铂治疗晚期非鳞状细胞型非小细胞肺癌 44 例临床分析 SAiL 研究全球数据的 3% [9], 但未导致贝伐单抗减量或者停药血栓和出血是贝伐珠单抗的另一种重要不良事件本研究中,1 例患者因咯血而死亡由于本研究病例数较少, 因此未观察到中枢神经系统出血胃肠穿孔动脉和静脉栓塞以及充血性心力衰竭等其余重要不良事件本研究中, 大多数与贝伐单抗相关的不良反应都能自行缓解, 仅 3 例患者中断或停止贝伐单抗治疗 ; 化疗联合贝伐单抗未能显著增加化疗药物相关不良事件, 也无证据显示化疗联合贝伐单抗会增加不良反应本研究获得了较高的客观缓解率 (52.3%) 和疾病控制率 (97.7%) 以及较长的中位疾病进展时间 (8.13 个月 ) 和中位总生存时间 (17.73 个月 ), 优于 SAiL 试验 ( 客观缓解率为 52%, 中位疾病进展时间为 7.8 个月, 中位总生存时间为 14.6 个月 ) [9] [5, 6], 也优于既往 ECOG 4599 研究 [7] [10] 和 AVAiL 研究数据 Tsai 等报道的 SAiL 试验亚洲数据显示, 亚洲人群 ( 包括中国大陆台湾地区和香港 ) 的客观缓解率中位疾病进展时间和中位总生存时间分别为 56% 8.3 个月 [11] 和 18.9 个月赵肖等报道北京协和医院入组 SAiL 试验的 25 例患者的客观缓解率中位疾病进展时间和中位总生存时间分别为 56% 11.2 个月和 19.3 个月由此提示, 亚洲人群使用贝伐单抗似乎有更明显的获益不过, 本研究中 44 例患者与 SAiL 试验全球数据相比, 平均年龄较小 ( 分别为 55.5 和 58.8 岁 ) 女性患者比例较高 ( 分别为 55% 和 40%) 吸烟者比例较小( 分别为 36% 和 70%) 以及美国东部肿瘤协作组体能状况评分较好 ( 本研究所有患者均为 0 ~ 1 分,SAiL 全球数据中 6% 的患者为 2 分 ), 因此可能会导致本研究的中位疾病进展时间和中位总生存时间均优于既往研究及 SAiL 试验全球数据此研究的局限性主要是病例数较少评价病灶的时间和方法不同以及评价病灶的频率也不同等, 均可造成偏倚此外, 在患者发生疾病进展后, 对其后续治疗情况未作进一步的追踪和汇总本研究中, 部分患者在发生疾病进展后接受了多西他赛培美曲塞和表皮生长因子受体 - 酪氨酸激酶抑制剂的治疗, 这些后续治疗也可能是导致生存期较长的原因综上所述, 贝伐单抗联合紫杉醇 / 卡铂治疗晚期非鳞状细胞型非小细胞肺癌的严重不良反应较少, 可明显延长中位疾病进展时间和中位生存期上述研究结果进一步证实, 抗血管生成治疗联合化疗能够明显提高晚期非小细胞肺癌的疗效 [ 参考文献 ] [1] FERLAY J, SHIN HR, BRAY F, et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008[J]. Int J Cancer, 2010, 127(12): [2] INTERNATIONAL AGENCY FOR RESEACH ON CANCER. GLOBOCAN 2008: cancer incidence and mortality worldwide in 2008[EB/OL]. [ ]. [3] WORLD HEALTH ORGANIZATION. Global Health Observatory (GHO). [EB/OL]. [2011-1l-23]. [4] INOUE S, HARTMAN A, BRANCH C D, et al. Mda-7 In combination with bevacizumab treatment produce a synergistic and complete inhibitory affect on lung tumor xenograft[j]. Mol Ther, 2007, 15(1): [5] SANDLER A, GRAY R, PERRY M C, et al. Paclitaxelcarboplatin alone or with bevacizumab for nonsmall-cell lung cancer[j]. N Engl J Med, 2006, 355(24): [6] SANDLER A B, KONG G, STRICKLAND D, et al. Treatment outcomes by tumor histology in Eastern Cooperative Group (ECOG) study E4599 of bevacizumab with paclitaxel/carboplatin for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. J Thorac Oncol, 2010, 5(9): [7] RECK M, VON PAWEL J, ZATLOUKAL P, et al. Phase Ⅲ trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non small-cell lung cancer: AVAiL[J]. J Clin Oncol, 2009, 27(8): [8] SCHILLER J H, HARRINGTON D, BELANI C P, et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer[j]. N Engl J Med, 2002, 346(2): [9] CRINO L, DANSIN E, GARRIDO P, et al. Safety and efficacy of first-line bevacizumab-based therapy in advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (SAiL, MO19390): a phase 4 study[j]. Lancet Oncol, 2010, 11(8): [10] TSAI C M, AU J S, CHANG G C, et al. Safety and efficacy of first-line bevacizumab with chemotherapy in Asian patients with advanced nonsquamous NSCLC: results from the phase IV MO19390 (SAiL) study[j]. J Thorac Oncol, 2011, 6(6): [11] 赵肖, 王孟昭, 张力, 等. 贝伐珠单抗联合紫杉醇 / 卡铂治疗晚期非小细胞肺癌 25 例分析 [J]. 中国肺癌杂志, 2012, 15(1):6-10. [ 本文编辑 ] 黄文华

864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great

864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 863 曲妥珠单抗联合多西紫杉醇治疗 Her-2 阳性乳腺癌的临床研究 * 周永安, 刘训碧黄石市中心医院 ( 普爱院区 ) 乳腺肿瘤外科, 湖北黄石 435000 摘要 : 目的探析注射用曲