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1 中华预防医学杂志 2016 年 12 月第 50 卷第 12 期 Chin J Prev Med,December 2016, Vol. 50, No 编者按 : 继消灭天花之后, 世界卫生大会于 1988 年提出全球消灭脊髓灰质炎的目标, 再次拉开了人类通过疫苗免疫消灭第二种传染病的序幕 在消灭脊髓灰质炎的不同时期,WHO 免疫策略所使用的脊髓灰质炎疫苗经历了不同的选择与演变, 从最初的脊髓灰质炎灭活疫苗 (IPV) 到口服脊髓灰质炎减毒活疫苗 (OPV), 继 Ⅱ 型脊髓灰质炎野病毒被消灭之后, 近期又建议将三价 OPV(tOPV) 转换为二价 OPV(bOPV), 而最终实现全球消灭脊髓灰质炎目标,IPV 将成为必然的选择 实际上, 欧洲一些发达国家一直在使用 IPV 预防脊髓灰质炎, 成功实现无脊髓灰质炎目标, 并在实践过程中为源自野毒株的 IPV(Salk IPV) 生产技术的改进和免疫实施积累了大量的循证依据 目前, 按照 WHO 和国家卫生计生委的统一部署, 我国正处于脊髓灰质炎疫苗转换过程之中, 除了 Salk IPV 之外, 我国自行研发的源于 Sabin 株 IPV(Sabin IPV) 也用于现行的脊髓灰质炎疫苗序贯免疫程序, 并必将积累更多的循证依据和实践经验 为了呼应 WHO 和国家卫生计生委的相关部署和政策, 本期特约了两篇专家笔谈, 较为深入地阐述了 IPV 在全球消灭脊髓灰质炎过程中的重要意义和作用 专家笔谈 脊髓灰质炎病毒灭活疫苗 : 全球消灭脊髓灰质炎的必然选择 VIDOR Emmanuel 舒俭德 摘要 在人类抗击脊髓灰质炎的斗争中, 脊髓灰质炎病毒灭活疫苗 (IPV) 是最早使用的疫苗 虽然在 20 世纪 60 年代和 70 年代被口服脊髓灰质炎减毒活疫苗 (OPV) 取代, 但随着人们认识到继续使用 OPV 存在的风险,IPV 的使用成为必然 继 Jonas Salk 对 IPV 开展的先驱性工作并建立了该疫苗的关键原则之后, 用灭活野毒株研制的现代型含 Salk IPV 疫苗多年来已经在许多国家常规应用, 并且积累了相当多的使用经验 接种 IPV 可以使机体产生循环抗体, 该抗体可以阻止病毒的感染, 进而对麻痹产生非常好的保护作用 暴露于脊髓灰质炎病毒野毒株或疫苗株 (OPV) 可以产生黏膜抗体和细胞免疫, 使机体获得不同程度对抗黏膜感染 ( 以及因此导致的传播 ) 的保护能力 因此使用 IPV 续接 OPV 的序贯免疫程序具有既能消除疫苗相关性麻痹型脊髓灰质炎 (VAPP) 的风险, 又能限制疫苗衍生株脊髓灰质炎病毒 (VDPV) 风险的优势 Sabin IPV 作为刚上市的新疫苗, 已经开始产生数据以证明其性能 IPV 将在全球消灭脊髓灰质炎中发挥无可替代的作用 关键词 脊髓灰质炎 ; 疫苗, 灭活 ; 免疫 ; 临床效力 ; 接种程序 Inactivated poliovirus vaccines: an inevitable choice for eliminating poliomyelitis VIDOR Emmanuel *, Jean-Denis Shu. * Global Medical Affairs, Sanofi Pasteur, Lyon, France Corresponding author: Jean-Denis Shu, jean-denis.shu@sanofipasteur.com Abstract The inactivated poliovirus vaccine (IPV) is a very old tool in the fight against poliomyelitis. Though supplanted by oral poliovirus vaccine (OPV) in the 1960s and 1970s, the IPV has now become an inevitable choice because of the increasingly recognized risks associated with continuous use of OPVs. Following the pioneering work of Jonas Salk, who established key principles for the IPV, considerable experience has accumulated over the years. This work has led to modern Salk IPV-containing vaccines, based on the use of inactivated wildtype polioviruses, which have been deployed for routine use in many countries. Very good protection against paralysis is achieved with IPV through the presence of circulating antibodies able to neutralize virus infectivity toward motor neurons. In addition, with IPV, a variable degree of protection against mucosal infection (and therefore transmission) through mucosal antibodies and immune DOI: /cma.j.issn 作者单位 :69000 Lyon France, Global Medical Affairs, Sanofi Pasteur(VIDOR Emmanuel); 深圳赛诺菲巴斯德生物制品有限公司 ( 舒俭德 ) 通信作者 : 舒俭德, jean-denis.shu@sanofipasteur.com

2 1022 中华预防医学杂志 2016 年 12 月第 50 卷第 12 期 Chin J Prev Med,December 2016, Vol. 50, No. 12 cells is achieved, depending on previous exposure of subjects to wildtype or vaccine polioviruses. The use of an IPV-followed-by-OPV sequential immunization schedule has the potential advantage of eliminating the vaccine-associated paralytic poliomyelitis (VAPP) risk, while limiting the risks of vaccine-derived poliovirus (VDPVs). Sabin strain-derived IPVs are new tools, only recently beginning to be deployed, and data are being generated to document their performance. IPVs will play an irreplaceable role in global eradication of polio. Key words Poliomyelitis; Vaccines, inactivated; Immunity; Clinical efficacy; Vaccination schedule 首次对野毒株来源的脊髓灰质炎病毒灭活疫苗 (inactivated poliovirus vaccine, IPV)(Salk IPV) 进行评估的, 是由美国国家小儿麻痹基金会资助 Thomas Francis 博士组织开展的临床终点效力试验 该试验纳入了数十万名儿童, 证明了 Salk IPV 的有效性, 成为疫苗学领域的里程碑, 并被当做后 [1] 来许多有效性试验的模板 该试验开始于 1954 年 4 月, 并于 1955 年 4 月 22 日发布了试验结果 随后, 美国多个厂家获得生产许可, 并在美国和许多国家获得迅速而广泛的使用 尽管如此, 在 1960 年代早期, 除一些北欧国家仍在使用外,Salk IPV 被口服脊髓灰质炎减毒活疫苗 (oral poliovirus vaccine, OPV) 替代 从最初研发成功到 60 多年后的今天, 由于 Salk IPV 的安全性记录, 尤其是当全球消灭脊髓灰质炎取得了重大进展, 以及意识到继续使用 OPV 的相关安全风险, 即疫苗相关性麻痹型脊髓灰质炎 (vaccine-associated paralytic poliomyelitis, VAPP) 以及循环型疫苗衍生株脊髓灰质炎病毒 (vaccine-derived poliovirus,vdpv) 的暴 [2] 发而需要停用 OPV 时, 使用 IPV 就成为一种必然 因此 WHO 不再推荐仅接种 OPV 的免疫程序, 建议目前接种 OPV 的国家在免疫程序中至少增加 1 剂次 IPV 一 Salk IPV ( 一 ) 研发历史当 1908 年 Landsteiner 与 Popper [3] 分离到病毒时,Salk IPV 的研发即已开始 促进 IPV 研发的关 [4] 键发现有 :(1)Bodian 等鉴别到脊髓灰质炎病毒的 [5] 3 种血清型 ;(2)Horstmann 等确定脊髓灰质炎病 [6] 毒血症的发生时间先于麻痹的发生 ;(3)Hammon 等 [7] 确证循环中和抗体可预防该疾病 ;(4)Enders 等证明该病毒可在细胞培养中生长 这些科学发现使 Jonas Salk 得以开展 Salk IPV 的研发工作, 并在位于多伦多的康纳实验室 ( 现在的赛诺菲巴斯德 ) 为现场制备了疫苗 ( 即传统型 IPV), 这项试验由 Francis 在 1954 年开展 20 世纪 70 年代, 工业开发改进了 IPV 的质量, 尤其是 Montagnon [8] 在位于法国里昂的梅里埃研究所 ( 现在为赛诺菲巴斯德 ) 采用连续传代的非洲绿猴 (Cercopithecus aethiops) 肾细胞系 (Vero 细胞 ) 来培养脊髓灰质炎病毒, 诞生了现代型 IPV 疫苗 相较于传统型 IPV 疫苗, 现代型 IPV 在三个方面获得了重要改进 :(1) 病毒毒种的细胞培养基采用连续培养的人二倍体或猴肾细胞系, 而不是用捕获或繁殖的猴来源的原代 二代或三代细胞培养物 ;(2) 为了增加密度, 细胞在分散于大型生物反应器内的微 [9] 球上生长 ;(3) 对病毒收获物先浓缩后灭活, 以增 [10] 加最终抗原含量 这些工艺改进的结果产生了曾一度被称为增效型的 IPV(enhanced-potency IPV, eipv) IPV 是由收获的细胞培养物上清液制备的含 3 种血清型脊髓灰质炎病毒的混合物, 然后进行病毒纯化并用福尔马林灭活 在中国以外的大多数 IPV 生产厂家使用的病毒株为脊髓灰质炎病毒野毒株, 包括 Mahoney 株 (1 型 ) MEF-1 株 (2 型 ) 和 Saukett 株 (3 型 ) ( 二 ) 剂量设置与抗原含量测定目前所有 Salk IPV 抗原含量的建立是根据 年在婴幼儿中开展的一系列剂量 - 反应 [11-13] 临床试验的结果, 这些试验的目的是确定在与其他婴幼儿常规应用的疫苗抗原 ( 如白喉 破伤风和全细胞百日咳疫苗 ) 联合接种 2 剂后获得脊髓灰质炎可靠保护所必需的最佳 D- 抗原含量 这些研究确定了现有 Salk IPV 疫苗中 1 2 和 3 型脊髓灰质炎病毒的含量分别为 D- 抗原单位 这些试验表明, 在婴幼儿连续接种 2 剂基础免疫后, 并且在初次免疫末次剂量后至少 6 个月进行 1 剂加强免疫, 这种抗原含量具有产生足够持久免疫力的免 [14] 疫原性 通过对浓缩的三价抗原原液进行抗原含量的测定来测量产品的体外效价 ( 抗原性 ), 这是疫苗终成品配方的基础 IPV 终产品中含有 1 2 和 3 型脊

3 中华预防医学杂志 2016 年 12 月第 50 卷第 12 期 Chin J Prev Med,December 2016, Vol. 50, No 髓灰质炎病毒 D- 抗原的特定含量, 该含量取决于 所用的病毒株类型 ( 野毒株或是 Sabin 株 ) 实验中 使用的参照物, 以及在酶免疫测定 (enzyme immune assay, EIA) 方法中用于测定吸光度值的数 据处理算法 ( 多元或线性回归方法 ) 等因素 IPV 中 D- 抗原含量的确定 标准化和规程定义极为 重要 IPV 的体内效价测定 ( 免疫原性 ) 是一种间接 的抗原含量检测方法, 通过观察猴 大鼠 豚鼠 小 鼠或小鸡的免疫反应进行测量 动物反应的多样 性以及检测脊髓灰质炎病毒中和抗体方法的差异性, 使对不同的 IPV 进行效价对比变得很复杂 用 EIA 检测抗原含量来预测大鼠中的免疫原性是不 [15] 可靠的, 因为在动物模型和人体中观察到的免疫原性可能不具备明确的关联性 尽管这样, 所有这些参数仍是预测接种 IPV 临床预防效果 ( 预防麻痹 ) 的间接指标 ( 替代指标 ) ( 三 ) 免疫应答测量与结果解读尽管可以通过多种方法检测脊髓灰质炎病毒血清抗体, 但脊髓灰质炎病毒中和抗体试验仍是与预防麻痹作用最为相关的方法 对疫苗接种者获得的脊髓灰质炎病毒中和抗体水平可以用不同的终点来进行描述 :(1) 几何平均滴度 (geometric mean titers,gmt): 有时使用中位滴度 (median titers), 可能获得不同于 GMT 的结果 ;(2) 中和抗体 1 8 稀释阈值的受试者百分比 ( 曾经使用过 1 4 阈值 ): 这个阈值被认为与预防麻痹作用相关, 常作为血清保护率 ;(3) 接种前后中和抗体滴度增加 4 倍的受试者百分比 : 常作为血清阳转率 ( 如需要, 可用于因初次免疫前存在的母传抗体而导致中和抗体滴度降低时做校正用 ) 所有实验室均使用脊髓灰质炎病毒中和抗体 [16] 试验来对含 IPV 疫苗的免疫原性进行评估 这些试验的规程有所不同, 并且对下列因素敏感 : 用于靶病毒生长的细胞 (HEp-2 或 Vero 细胞 ) 的特征 病毒接种量 病毒增殖前血清 - 病毒相互作用的持续时间和温度 检测血清的连续稀释次数, 以及试验中使用的病毒株 (Sabin 株或野毒株 ) [17] 另外, 试验读数的类型 ( 细胞病变或代谢抑制 ) 也对测量存在影响 有研究曾经尝试对这一试验进行标准化 [18-19] 处理, 但是未能建立被广泛接受的国际使用标准 最后, 已知 Salk IPV 接种者可通过被动渗出抗体 主动分泌 siga 和 / 或存在的黏膜免疫细胞, 产生 一定水平的黏膜保护作用 ( 肠和口咽部黏膜免疫 ) 这种效应在口咽部已充分得到证明 ( 并且解释了在主要传播方式为口对口的背景下接种 Salk IPV 的良好群体效应 ), 而在肠道则不那么明显, IPV 接种者仅在感染脊髓灰质炎病毒后其粪便中的排毒持续时间和排毒水平 ( 而不是排毒发生率 ) 有所降低 由于这些效应通过接种后诱导的抗体来介导, 人们可以推测, 疫苗接种所诱导抗体的应答越广 滴度越高, 则疫苗对所有类型脊髓灰质炎病毒 ( 野毒株 VDPV 和 Sabin 株 ) 传播的干扰作用以及导致麻痹的预防作用就越强 ( 四 ) 全程接种程序中的免疫原性在过去的 35 年间, 对使用含有 Salk IPV 的疫苗开展了数百项研究和试验, 接种方案包括 1 岁以内接种 2 剂或 3 剂, 后续进行或不进行加强免疫, 或加强 1 剂或多剂等程序 这些研究使用了各种含 Salk IPV 的疫苗 ( 从单苗到含 Salk IPV 的六联疫苗 ), 包含了一系列研究设计和接种方案, 并在数十个国家不同的流行病学和人文环境下开展 已经 [20-21] 发表了多篇总结这些研究结果的综述文章 在中国, 使用赛诺菲巴斯德的含 Salk IPV 的疫苗开展了 9 项临床试验, 总计纳入 例受试者 : 使用 Salk IPV 单苗开展了 2 项 (1 项 Ⅰ 期和 1 项 Ⅲ 期 ) 注册临床试验 2 项 Ⅳ 期上市后安全性研究, 以及 3 项 Ⅳ 期 IPV 续接 OPV 的序贯接种免疫原性试验 另外, 使用吸附无细胞百日咳 白喉 破伤风混合疫苗 Salk IPV 和 b 型流感嗜血杆菌 ( 结合 ) 五联疫苗 (DTaP-IPV/Hib) 开展了 2 项 (1 项 Ⅰ 期和 1 项 Ⅲ 期 ) 注册临床试验 在完成 2 剂 Salk IPV 免疫接种后,1 型病毒血清保护率范围为 89%~100%,2 型为 92%~100%,3 型为 70%~100% 接种 3 剂后的血清保护率明显高于接种 2 剂, 尤其是接种程序为 月龄时 周龄或者 月龄或 月龄的接种程序也可获得良好的免疫应答, 但低于 月龄接种程序, 尤其是在 GMT 方面 在出生后 6 个月内接种 2 剂或 3 剂 Salk IPV 后, 抗体水平会降低, 即使绝大部分受种者通常直到出生后第 2 年仍然保持具有保护水平的抗体滴度 但在出生后第 2 年间进行的第 1 次加强免疫即可产生明显的回忆应答 在首剂接种含 Salk IPV 疫苗后即可检测到免 [22] 疫反应, 根据不同的研究, 可观测到的对于 3 种类型脊髓灰质炎病毒的抗体阳转率最高可接近 50%

4 1024 中华预防医学杂志 2016 年 12 月第 50 卷第 12 期 Chin J Prev Med,December 2016, Vol. 50, No. 12 ( 分别有 33% 41% 和 47% 的接种者可见对 1 2 和 3 型病毒的抗体阳转, 年龄越大的婴幼儿阳转率越高 ) 在塞内加尔开展的病例 - 对照研究中, 接种 1 剂 Salk IPV 对 1 型脊髓灰质炎野病毒诱导麻痹的保护效果有限 (36%,95%CI:0~67%) [23-24], 提示抗体阳转是预防麻痹的最恰当的关联指标 已有数据表明, 影响婴幼儿 Salk IPV 基础免疫后免疫原性的主要因素是基础免疫的接种剂次 首剂接种年龄 接种间隔 是否存在母传抗体以及疫苗中是否存在铝佐剂 ( 有铝佐剂的含 IPV 联合疫苗有更好的免疫应答 ) ( 五 )Salk IPV 与 OPV 混合 / 序贯接种方案的免疫原性分析混合 / 序贯接种程序必须仔细区分所使用的接种方案 :IPV 续接 OPV 的序贯接种程序 OPV 续接 IPV 的序贯接种程序或者混合 / 联合 IPV/OPV 的接种程序 ( 在 1 个或多个场合下同时接种 2 种疫苗 ) 另外, 随着最近批准了新型 OPV[ 二价 1 和 3 型 OPV(bOPV 1&3) 单价 1 型 OPV(mOPV 1) 和单价 3 型 OPV(mOPV 3)], 应该考虑到这些研究中使用的 OPV 类型 由于中国纳入 IPV 的关键驱动因素是消除 VAPP, 因而本文仅总结 IPV 续接 OPV 的序贯接种程序, 因为已经表明这种策略可以消除 VAPP 1986 年以来在 9 个国家或地区 ( 巴西 中国 法国 瓜地马拉 墨西哥 中国台湾 英国 美国和智利 ) 开展了至少 15 项临床试验, 采用 Salk IPV 续接 OPV 的序贯接种程序 [ 首先接种 1 剂或 2 剂 Salk IPV, 随后接种 1 剂或 2 剂三价 OPV(tOPV) 或二价 OPV (bopv 1&3)] [25-41] 这些研究表明, 与全程接种 topv 相比, 婴儿采用序贯免疫程序完成基础免疫后, 具有很好的血清抗体水平 ; 同时, 当采用脊髓灰质炎病毒攻毒试验后, 婴儿可产生有限的 ( 但不是没有 ) 肠黏膜保护水平来抑制脊髓灰质炎病毒的排出 在中国开展的一项研究比较了不同接种程序的免疫原性以及抗体的短期持续性, 研究中将 2 月龄的婴儿分配至 4 组, 分别在 2 3 和 4 月龄时按照不同的免疫方案进行疫苗接种 :Salk IPV-tOPV-tOPV (I-O-O) Salk IPV-Salk IPV-tOPV (I-I-O) Salk IPV-Salk IPV-Salk IPV (I-I-I) 和 topv-topv-topv (O-O-O) [26-28] 在免疫前和完成基础免疫后 1 个月 (5 月龄 ) 以及 18 月龄时用 Sabin 株检测脊髓灰质炎病毒中和抗体 接种 3 剂后, 所有研究组中 98.1%~100% 的受试者中和 Sabin 株的抗 体水平高于 1 8 阈值, 与 O-O-O 和 I-I-I 研究组相比, 两个序贯接种组中 (I-O-O 和 I-I-O)GMT 更高 在 18 月龄时,I-O-O 和 I-I-O 组的 GMT 降低到 1 527~ 1 683, 而 I-I-I 组的 GMT 降低到 1 150~1 239 两 个序贯组在 18 月龄时 GMT 仍维持高水平, 并且非 劣效于全程接种 OPV 组 但是, 当对这些结果进 行解读时, 必须考虑到血清学检测采用的是以 Sabin 株为基础的检测方法 在中国开展的另一项试验中, 中国婴幼儿在 2 3 和 4 月龄时分别按照 Salk IPV-tOPV-tOPV (I-O-O) Salk IPV-Salk IPV-tOPV (I-I-O) 或 topv-topv-topv [25] (O-O-O) 程序进行 3 剂基础免疫 在第 1 剂接种 前 第 3 剂接种后 1 个月和 14 个月 (18 月龄 ) 分别评 估抗 Sabin 株和抗脊髓灰质炎野毒株的抗体水平 在免疫接种完成后, 用两种方法检测抗体水平,>99% 的受试者抗 1 2 和 3 型抗体滴度均 1 8 I-O-O 研 究组, 在第 3 剂接种后 1 个月时, 用两种方法检测出 的抗 1 型和 3 型病毒的 GMT 差异无统计学意义 ; 但 是对于 2 型病毒, 采用以野毒株为基础的检测方法 检测出的 GMT 比以 Sabin 株为基础的方法检测出 的 GMT 高约 3 倍 在 I-I-O 研究组, 对于 1 型和 2 型 病毒, 以野毒株为基础的检测方法检测出的 GMT 比以 Sabin 株为基础的方法检测出的 GMT 高约 1.7 倍和 3.6 倍, 而用两种方法对 3 型病毒检测出的 GMT 相似 对于 O-O-O 研究组, 以 Sabin 株为基础 的方法检测出的 1 型和 3 型病毒 GMT 比以野毒株 为基础的方法检测出的 GMT 高约 6.3 倍和 2 倍, 而 用两种方法对 2 型病毒检测出的 GMT 相似 在 18 月 龄, 所有研究组中 >96.6% 受试者的抗体水平高于 1 8 这项研究显示, 基础免疫中接种 1 剂或 2 剂 Salk IPV 后续接 2 剂或 1 剂 topv 可产生良好的免疫 原性, 并且非劣效于全程接种 topv 另外, 该试验 也表明, 以 Sabin 株为基础的检测方法能更好地检 测由 OPV 诱导的抗体, 其抗体滴度与累计接种的 OPV 剂次相关 [41] 最近在智利完成的一项含 bopv 1&3 的序贯试验中, 比较了 3 组体液和肠道免疫, 在 月龄时一组接种 3 剂 Salk IPV, 另两组为 Salk IPV 续接 bopv 1&3 (Salk IPV-Salk IPV-bOPV 1&3 和 Salk IPV-bOPV 1&3-bOPV 1&3) 所有受试者在 7 月龄时口服 1 剂单价 2 型 OPV(mOPV 2) 进 行攻毒试验 在第 28 周时, 所有研究组中 >98% 的受 试者均出现对 1 型和 3 型脊髓灰质炎病毒的抗体阳 转, 其中接种 3 剂或 2 剂 Salk IPV 后, 超过 96% 的受 试者出现对 2 型脊髓灰质炎病毒的抗体阳转, 而在接

5 中华预防医学杂志 2016 年 12 月第 50 卷第 12 期 Chin J Prev Med,December 2016, Vol. 50, No 种 1 剂 Salk IPV(Salk IPV-bOPV 1&3-bOPV 1&3) 组中, 仅有 77.6% 的受试者出现了对 2 型脊髓灰质炎病毒的抗体阳转 但重要的是, 该研究组中对于 2 型脊髓灰质炎病毒没有出现抗体阳转的受试者中, 有 2/3 的受试者在 mopv 2 攻毒后 1 周内出现抗体阳转, 提示接种 1 剂 Salk IPV 对 2 型脊髓灰质炎病毒起到了免疫初导 (priming) 作用, 使 Salk IPV-bOPV 1&3-bOPV 1&3 序贯程序受试者对 2 型脊髓灰质炎病毒混合诱导出 92% 的抗体阳转率或免疫初导率 这些观察结果提示 bopv 1&3 能对 2 型脊髓灰质炎病毒起到增强抗体水平的作用, 提示接种了 1 剂 Salk IPV 的受试者后续接种 bopv 1&3 时,bOPV 1&3 中所含的两种脊髓灰质炎血清型对 2 型脊髓灰质炎病毒存在某种程度的交叉 ( 异型 ) 加强效应 ( 六 ) 接种后的免疫持久性已有多项研究对采用含 Salk IPV 疫苗的各种婴幼儿基础免疫方案 ( 其中在 2 岁和 / 或学龄期间有接受或未接受强化免疫 ) 的免疫后循环抗体持续时间进行了评估 研究结果的解读应该根据婴儿 / 幼儿接种含 Salk IPV 疫苗的免疫程序 (IPV 全程接种或 IPV/ OPV 序贯接种 ) 来进行 采用 IPV 全程免疫程序 [42-45] 时, 抗体可一直持续到入学年龄 没有进一步的持续时间的研究, 因为所有儿童入学时均接受含 Salk IPV 的强化免疫 总之, 这些研究表明采用 或 3+0 接种程序时, 可产生持续的脊髓灰质炎病毒中和抗体, 并且一直维持到学龄期间, 其中最完整的接种程序 ( 3+1 ) 产生的滴度略微更高 在评估中发现, 抗体滴度在接种最后 1 剂后的 2 年内比后几年下降迅速, 在随后数年保持稳定 当婴儿 / 幼儿时期接受了不同基础免疫接种程序的儿童进行入学强化免疫时, 有证据表明, 这些儿童出现明显的回忆应答, 在次月进行检测时, 抗体水平通常增高 10 倍, 并且抗体滴度非常高 根据历史数据和上述研究结果, 可以预期 Salk IPV 具有长期的预防麻痹作用, 但加强免疫是否可 [46] 诱导终身免疫还存在争论 已批准的含 Salk IPV 疫苗可用于学龄前儿童 青少年和成年人作为接种对象, 有利于加强免疫策略的实施 有研究显示, 在完成 IPV 全程免疫程序 后, 在 11~14 岁青少年中接种 1 剂 ( 第 3 次加强 ) 含 Salk IPV 的疫 [47] 苗, 可诱导出抗体的持续时间至少为 10 年 Salk [48-50] 坚持认为 IPV 在基础免疫后已获得免疫记忆, 无需更多加强免疫 他展示了给未经初次 免疫的人接种单剂 IPV 后产生低水平的应答率, 而 对于经过初次免疫的个体, 即使初次免疫只是部分 的, 机体也能够产生回忆应答 根据 Salk 的观点, 疫苗接种者的应答可能与感染类似, 因此可以预防 病毒血症和麻痹的发生 最低限度的推荐可能是接种 4~5 剂含 Salk IPV 的疫苗, 最后 1 剂在入学时接种, 例如, 像目前美国 的接种方案, 即在 2 4 和 6~18 月龄及 4~6 岁接种 (2+1+1 或 3+0+1); 或英国的接种方案, 即在 2 3 和 4 月龄及 3~5 岁接种 (3+0+1)( 尽管英国也推荐在 13~18 岁时进行第 5 次接种 ); 或其他欧洲国家的方 案, 即在 和 15~18 月龄及 4~6 岁接种 (3+1+1) 目前尚无有关根据使用的 IPV 类型 (Salk IPV 或 Sabin IPV) 和在将来专一使用 bopv 1&3 的背景下, 由 IPV 续接 OPV 或 OPV 续接 IPV 的不同序贯程序 所提供的循环抗体持续时间和肠道免疫衰减程度的数据 尽管如此, 如果 IPV 提供的肠黏膜保护作用是通过抗体介导的 ( 循环抗体和 / 或局部分泌抗体 ), 那么可以推测, 保护作用随时间逐渐下降的程度受到不同接种程序 (IPV 全程接种相对于 IPV/ OPV 混合 / 序贯接种 ) 的影响 ( 七 ) 临床效力与保护的免疫关联物由 Francis 领导的现场研究证明了传统型 Salk [51-54] IPV 对预防急性迟缓性麻痹的有效性 在试验中, 约 40 万名儿童随机接种疫苗或安慰剂, 另 20 万名儿童接种疫苗, 并与未接种疫苗的儿童一起接受观察 疫苗接种组中出现了 71 例麻痹性脊髓灰质炎病例, 而对照组中出现了 445 例病例 在设有安慰剂对照的试验中, 接种组中出现 11 例, 而安慰剂组中 70 例 由此计算疫苗对麻痹型脊髓灰质炎的有效性为 80%~90%, 对所有类型脊髓灰质炎的有效性为 60%~70% Salk IPV 的有效性在随后的多种情况下得到 [55] 了肯定 Melnick 等通过休斯敦两个脊髓灰质炎流行季计算出 Salk IPV 的效力为 96% 在塞内加尔的 Kolda 地区使用了 2 剂 DTwP-Salk IPV 疫苗, 在随后暴发的 1 型脊髓灰质炎流行中, 病例 - 对照研究揭示了接种 1 剂 Salk IPV 的效力为 36%(95%CI:0~ 67%),2 剂的效力为 89%(95%CI:62%~97%) [23-24] 在印度北部的 Arcot 地区开展的另一项研究中, John [56] 对接种 topv 的一个地区和另两个接种 Salk IPV 的地区进行了比较 病例 - 对照研究表明 Salk IPV 的效力为 92%,tOPV 的效力为 66% 在加拿大

6 1026 中华预防医学杂志 2016 年 12 月第 50 卷第 12 期 Chin J Prev Med,December 2016, Vol. 50, No. 12 引进 Salk IPV 期间, 疫苗效力计算超过了 90% [57] 将上述总结的免疫原性数据和使用免疫球蛋白的被动保护研究的历史数据相结合, 这些数据使得推荐和使用 1 8 稀释阈值的脊髓灰质炎病毒 ( 野毒株 ) 中和抗体水平作为预防临床麻痹的关联指标成为可能 该阈值目前在审核含 Salk IPV 疫苗的上市申请时被所有国家药物监管部门所接 [58] 受 此同一阈值是否适用于含 Sabin IPV 疫苗, 或者还有其他免疫参数可供使用, 目前尚无定论 ( 八 ) 耐受性 Salk IPV 是一种耐受性非常好的疫苗 当婴幼儿肌肉注射 Salk IPV 单苗时, 注射部位红斑的发生率为 0.5%~1.5%, 硬结发生率为 3%~11%, 触痛发生率为 14%~29% [59] Salk IPV 和其他疫苗组成联合疫苗时, 例如 DTwP/DTaP( 添加或不添加 Hib 和乙型肝炎疫苗 ), 与单苗相比没有增加副反应的发生频率 目前, 世界上几乎所有国家均已批准使用含 Salk IPV 的疫苗, 估计 2014 年有 万 ~ 万新生儿,2 000 万入学儿童 青少年和成年人至少接受了 1 剂 Salk IPV 疫苗 总之, 生产厂家向其全球药物警戒系统报告的不良事件发生率很低, 报告的反应类型也符合预期 对 年期间美国 CDC 疫苗不良事件报告系统 (Vaccine Adverse Event Reporting System,VAERS) 数据库中采集的数据进行了回顾, 分析了那些被认为与 Salk [60] IPV 有牵连的反应, 没有证据提示严重不良事件与 Salk IPV 之间存在因果关系 二 Sabin 株脊髓灰质炎病毒灭活疫苗 (Sabin IPV) ( 一 )Sabin IPV 的抗原性已有多项研究评估了 Sabin IPV 和 Salk IPV 之间的差异, 特别是甲醛灭活对脊髓灰质炎病毒抗原 [61-62] 结构的影响 甲醛灭活可破坏脊髓灰质炎病毒 [63-64] 的某些抗原位点 因为 D 抗原测定取决于试剂的特性, 用 EIA 测定灭活后病毒的效价时, 可能检 [65-66] 测不到这些位点的改变 由于存在基因组的差异,Sabin 脊髓灰质炎病毒株呈现的表位与野毒株的表位不同 ; 因此, 它们对福尔马林灭活的敏感性也不同 一项研究显示, 福尔马林可破坏 1 型 Sabin 脊髓灰质炎病毒的抗原位点 1, 而对 Mahoney 脊髓灰质炎野毒株 (1 型 Salk IPV) 表面的相同抗原位点没 [66] 有破坏作用 这个研究的结果证明 Sabin IPV 和 Salk IPV 抗原特征存在差异, 因此,Salk IPV 或 Sabin IPV 在人体内诱导产生的抗体成分可能有所 [67] 不同 使用转基因脊髓灰质炎病毒受体小鼠模型的研究结果显示,Sabin 株可制备具有免疫原性的 IPV, 但中和表位差异导致抗体特异性的不同 在美国 FDA 开展的一项研究中, 由日本脊髓灰质炎研究所 (Japan Poliomyelitis Research Institute, JPRI) 制备的 2 型 Sabin IPV 产生的中和抗体浓度比 MEF-1 株制备的 2 型 Salk IPV 产生的中和抗体浓度低 5 倍 ; 在病毒攻击后, 其保护作用 ( 产生 20%~ 100% 麻痹, 根据剂量和接种方案 ) 低于 MEF-1 株的作用 ( 产生 0~20% 麻痹, 根据剂量和接种方案 ) [68] [15] 类似的发现之前在 3 型 Sabin IPV 中也曾观察到, [65] 但没有在 1 型 Sabin IPV 中发现 目前尚不清楚 Salk IPV 相对 Sabin IPV 的这些差异是否会对人体麻痹保护作用产生影响 有一个重要的问题是无法比较不同的 Sabin IPV 疫苗之间以及 Sabin IPV 与 Salk IPV 之间的相对抗原含量, 这是由于如前所述的用于配伍和产品放行的体外效价 ( 用 EIA 测定 D- 抗原 ) 和体内效价 ( 动物免疫原性 ) 的方法是不同的 WHO 对国际参 [15,69] 照疫苗进行了特征分析, 并提出了改进测量 [70] D- 抗原含量的 EIA 方法的建议 因此, 根据被检测的产品以及所使用的试剂,EIA 方法可能会得出不同的 D- 抗原含量结果 因此, 只能通过随机对照试验, 利用一组毒株组合来评估不同疫苗受试者血清的中和脊髓灰质炎病毒的能力, 才能提供其相对效能的有用信息 有关 Sabin IPV 接种者血清中和非 Sabin 株 ( 野毒株,VDPV 株 ) 能力的数据有限 美国 CDC 采用一组毒株组合 (Mahoney, MEF-1, Saukett, 以及最新分离到的野毒株和 VDPV 中国分离株 ) 对 Sabin IPV Ⅱ 期试验接种者血清进行了交叉中和效果评价 结果显示,Sabin IPV 接种者产生的能够中和非 Sabin 株的抗体滴度低于由 Salk IPV 接种者诱导 [71] 的抗体滴度 尽管如此, 在两种试验中 ( 抗 Sabin 株和抗野毒株 ),>95% 接种者可生成高于临床保护浓度 ( 1 8) 的抗体 ( 二 )Sabin IPV 的免疫应答与结果解读中国医学科学院医学生物学研究所 ( 昆明所 ) [72-73] 研发了一种 Sabin IPV 单苗, 在 2015 年初获得批准在中国上市 该疫苗已完成多阶段成年人 儿童和婴幼儿的 Ⅰ 期临床研究, 研究中使用具有良好免疫原性和剂量 - 应答效应的含有高 中 低三个抗原含量的 Sabin IPV 配方, 其中 型脊髓灰质炎病

7 中华预防医学杂志 2016 年 12 月第 50 卷第 12 期 Chin J Prev Med,December 2016, Vol. 50, No 毒的抗原含量分别从 到 [74] D- 抗原单位 在这个研究之后, 开展了婴幼儿剂量 - 应答 ( 用 3 个配方 ) 的 Ⅱ 期研究以及与 topv 和 [75] Salk IPV 的比较研究 随后选择了 D- 抗原单位作为 Sabin IPV 的抗原含量, 并进入与 Salk IPV 比较的 Ⅲ 期临床研究, 该研究共入选 名婴幼儿 ( 试验组和对照组各 600 名 ) [76] 在所有上述试验中, 均使用 Sabin 株来检测脊髓灰质炎病毒中和抗体 Ⅲ 期临床研究结果显示,3 剂 Sabin IPV 基础免疫 ( 在 3 4 和 5 月龄 ) 后, 对 1 2 和 3 型病毒的血清保护率分别为 100% 96% 和 99% [76] 18 月龄时进行加强免疫后, 所有受试者抗体水平均达到 1 8, 超过 90% 受试者的免后 / 免前抗体水平增加超过 4 倍 对 Sabin IPV 临床试验的结果进行全面解读存在一个困难因素, 因为在这些研究中的中和试验是针对 Sabin 株进行的, 而绝大部分已发表的 Salk IPV 文献中的中和试验是针对脊髓灰质炎病毒野毒株 (Mahoney MEF-1 和 Saukett) 开展的 多项研究已经证明,Salk IPV 接种者产生的抗体对野毒株的中和作用优于 Sabin 株 ( 滴度更高并可能持续更长时间 ), 相反,Sabin IPV 接种者产生的抗体对 Sabin 株的中和作用优于野毒株 ( 滴度更高并可能持续更长时间 ) [77] 在随机对照试验中使用 Sabin 株进行血清抗体检测时,Sabin IPV 疫苗明显优于 Salk IPV 疫苗 由于 Sabin 株和野毒株间存在的生化差异,Sabin IPV 呈递给免疫系统的中和抗原决定簇系列不同于 Salk IPV 所呈递的抗原决定簇系列, 这种情况可导致在不同疫苗接种者的血清中产生不同的抗体群 当进行免疫应答评估时, 中和试验中使用的病毒株类型将产生抗体测量水平的差异, 这种差异在使用 GMT 作为评价指标时大于使用血清保护率 [ 滴度高于血清保护水平 (1 8) 的受试者比例 ] 时 目前还不清楚这些差异是否具有临床相关性 有学者提出只要个体的中和抗体水平高于临床保护阈值 (1 8), 接种后获得的实际抗体水平并不重要 相反, 另有学者推测免疫接种后获得的实际抗体水平可代表免疫刺激的质量水平, 因此代表诱导出的免疫记忆的质量水平, 接种后获得的抗体水平越高, 则预期的临床保护作用越好 ( 抗体持续时间直接与免疫后抗体水平相关联 ) 到目前为止, 尚没检索到的 Sabin IPV 在上述不同类型的 IPV/OPV 接种程序中的性能的相关数据, 也没检索到有关 Sabin IPV 在与 bopv 1&3 序贯接种时具有免疫初导的能力和相似的对 2 型病毒的 交叉 ( 异型 ) 加强免疫能力的数据 ( 三 ) 其他 Sabin IPV 的研究日本 JPRI 在 90 年代初开展了 Sabin IPV 单苗 [78] 的早期临床试验 由于接种后对抗野毒株的中和抗体滴度比 Sabin 株低 1.3~4 倍, 需要更改配方以便重新调整疫苗中的抗原含量 这一改变导致多个日本无细胞百白破 (DTaP) 生产厂家 (Biken 和 Kaketsuken) 开展 DTaP-Sabin IPV 联合疫苗的研发 [79] 工作, 并根据当地 Ⅱ 期和 Ⅲ 期临床试验结果, 于 2012 年在日本批准了两个相似的 DTaP-Sabin IPV [80] 联合疫苗 临床结果显示,3~8 月龄婴幼儿基础免疫 3 剂后 ( 剂次间隔 1 个月 ),100% 的受试者对 Sabin 株的中和抗体滴度 1 8 在评估对抗野毒株的作用时,97.4%~100% 受试者的血清抗体滴度 1 8 阈值, 但与对抗 Sabin 株的 GMT 相比, 对抗野毒株的 GMT 较低 (1 型病毒低 10~20 倍,2 型病毒低 2 倍,3 型病毒低 1.5 倍 ) [81] 对一种实验性 Sabin IPV 采用全程接种程序诱导的脊髓灰质炎病毒中和抗体持续时间的研究显示, 其抗体随时间下降的动力学特征与 Salk IPV 相 [82] 似 但目前还不清楚前述的 Salk IPV 和 Sabin IPV 之间的差异是否对长期临床相关性有影响 没有数据表明 Sabin IPV 的安全性与 Salk IPV 可能存在差异 三 IPV 疫苗的互换性关于在单苗接种方案 ( 不论哪种接种顺序 ) 中替代使用 Salk IPV 和 Sabin IPV 后产生的免疫原性的数据极其有限 在日本开展过一个非常小规模的临床试验, 对 和 11~17 月龄婴幼儿采用两种 Salk/Sabin IPV 序贯接种方案 (DTaP-Sabin-IPV + DTaP-Sabin-IPV + Salk-IPV + Salk-IPV 或者 Salk-IPV+Salk-IPV+DTaP-Sabin-IPV+ [79,83] DTaP-Sabin-IPV) 进行了评估 结果显示在接种 3 剂后, 对两种类型病毒株 ( 野毒株和 Sabin 株 ) 均达到 100% 的血清保护率, 且 GMT 较高 根据疫苗的接种顺序 ( 先 Sabin 株续接 Salk 株或者相反 ) 或者根据中和试验中使用的靶病毒株 ( 野毒株或者 Sabin 株 ), 未见临床相关差异 目前尚无发表的在不同序贯接种方案中 ( 含或不含 OPV) 使用这两个 IPV 的数据 四 结语 Salk IPV 的研发历史及其在世界范围内的使用历史是循证医学决策的一个例证 自 1977 年以来, 在世界范围内开展了数以百计的含 Salk IPV 疫

8 1028 中华预防医学杂志 2016 年 12 月第 50 卷第 12 期 Chin J Prev Med,December 2016, Vol. 50, No. 12 苗的临床试验, 包括了极其广泛的多样性, 如不同 的免疫接种方案 国家人文环境 受种人群 ( 婴儿 / 幼儿的基础免疫或者青少年或成人的加强免疫 ) 以 及脊髓灰质炎病毒的传播动力学 这些研究证明 Salk IPV 可支持广泛的临床使用 Salk IPV 获得了 几乎所有国家的上市许可, 自首次获批以来在世界 范围内大约接种了 10 亿剂 Salk IPV 非常安全, 不 论是单独使用还是与其他疫苗联合使用 IPV 续接 OPV 的序贯接种方案具有其特定优 势, 所有试验均证明在启动基础免疫时加入至少 1 剂 Salk IPV, 即可增加基础免疫后的抗体水平 ( 与 OPV 全程接种程序相比 ), 并且可诱导某种程度的肠道 和 / 或口咽黏膜免疫 另外, 最近累积的所有数据 明确证实 2 剂 Salk IPV 的接种方案是所有脊髓灰质 炎免疫程序的基本支柱, 这与在 Salk IPV 接种之 前 接种期间或者接种之后接种 OPV 的次数和类 型无关 在这种背景下 Sabin IPV 的出现将提供多一种 预防工具, 虽然仍需要对 Sabin IPV 的交叉中和活 性 免疫持久性 肠和口咽黏膜免疫力以及大规模 使用的耐受性进行充分论证 尽管如此, 在当前接 近消灭脊髓灰质炎病毒野毒株循环的形势下, 很显 然并且得到广泛认同的是, 要完全消除脊髓灰质炎 病毒传播以及消灭脊髓灰质炎, 只有单独使用 IPV 和完全停用任何形式的 OPV 才能实现 利益冲突 VIDOR Emmanuel 和舒俭德均为赛诺菲 - 巴斯德公司全 职员工, 脊髓灰质炎病毒灭活疫苗 (inactivated poliovirus vaccine, IPV)(Salk IPV) 为该公司产品 参考文献 [1] Lambert SM, Markel H. Making history: Thomas Francis, Jr, MD, and the 1954 Salk poliomyelitis vaccine field trial[j]. Arch Pediatr Adolesc Med, 2000, 154: DOI: / archpedi [2] WHO. Polio vaccines and polio immunization: WHO position paper[j]. Wkly Epidemiol Rec, 2014, 89(9): [3] Landsteiner K, Popper E. Üeberstragung der poliomyelitis acuta auf affen[j]. Z Immunitatsforsch, 1909, 2: [4] Bodian D, Mergan IM, Howe HA. Differentiation of types of poliomyelitis viruses; the grouping of fourteen strains into three basic immunologic types[j]. Am J Hyg, 1949, 49(2): [5] Horstmann DM, Mccollum RW, Mascola AD. Viremia in human poliomyelitis[j]. J Exp Med, 1954, 99(4): [6] Hammon WM, Coriell LL, Wehrle PF, et al. Evaluation of red cross gamma globulin as a prophylactic agent for poliomyelitis [J]. J Am Med Assoc, 1953, 151(15): [7] Enders JF, Weller TH, Robbins FC. Cultivation of the Lansing strain of poliomyelitis virus in cultures of various human embryonic tissues[j]. Science, 1949, 109(2822): DOI: /science [8] Montagnon BJ. Polio and rabies vaccines produced in continuous cell lines: a reality for Vero cell line[j]. Dev Biol Stand, 1988,70: [9] Montagnon BJ, Fanget B, Vincent-Falquet JC. Industrial-scale production of inactivated poliovirus vaccine prepared by culture of Vero cells on microcarrier[j]. Rev Infect Dis, 1984, 6(Supple2): S DOI: /clinids/6.Supplement_2. S341. [10] Montagnon BJ, Vincent-Falquet JC, Saluzzo JF. Experience with Vero cells at Pasteur Merieux Connaught[J]. Dev Biol Stand, 1999, 98: [11] Salk J, Cohen H, Fillastre C, et al. Killed poliovirus antigen titration in humans[j]. Dev Biol Stand, 1978, 41: [12] Salk J, van Wezel AL, Stoeckel P, et al. Theoretical and practical considerations in the application of killed poliovirus vaccine for the control of paralytic poliomyelitis[j]. Dev Biol Stand, 1981, 43: [13] Salk J, Stoeckel P, van Wezel AL, et al. Antigen content of inactivated poliovirus vaccine for use in a one- or two-dose regimen[j]. Ann Clin Res, 1982, 14(5-6): [14] Salk J. One-dose immunization against paralytic poliomyelitis using a non infectious vaccine[j]. Rev Infect Dis, 1984, 6 (Suppl 2): S [15] Wood DJ, Heath AB. A WHO collaborative study of immunogenicity assays of inactivated poliovirus vaccines[j]. Biologicals, 1995, 23(4): DOI: / biol [16] WHO. Guidkilnes for WBO/KPI collaborative studies on polioyklitis. Standard procedure for determining immunity to poliovirus using the microneutralization test[eb/ol]. [ ]. 1/WHO_EPI_GEN_93.9_eng.pdf. [17] Boone EJ, Albrecht P. Conventional and enhanced plaque neutralization assay for polio antibody[j]. J Virol Methods, 1983, 6(4): DOI: / (83) [18] Albrecht P, van Sleenis G, van Wezel AL, et al. Standardization of poliovirus neutralizing antibody tests[j]. Rev Infect Dis, 1984, 6(Suppl 2): S DOI: / clinids/6. Supplement_2.S54. [19] Wood DJ, Heath AB. Comparability of poliovirus neutralizing antibody tests[j]. Biologicals, 1992, 20(4): DOI: /S (05) [20] Behrend MR, Hu H, Nigmatulina KR, et al. A quantitative survey on the literature on poliovirus infection and immunity [J]. Int J Infect Dis, 2014, 18: DOI: /j. ijid [21] Bonnet MC, Dutta A. World wide experience with inactivated poliovirus vaccine[j]. Vaccine, 2008, 26(39): DOI: /j.vaccine [22] Grassly NC. Immunogenicity and effectiveness of routine immunization with 1 or 2 doses of inactivated poliovirus vaccine: systematic review and meta-analysis[j]. J Infect Dis, 2014, 210 (Suppl 1): S439-S446. DOI: /infdis/jit601. [23] Stoeckel P, Schlumberger M, Parent G, et al. Use of killed poliovirus vaccine in a routine immunization program in West Africa[J]. Rev Infect Dis, 1984, 6(Suppl 2): S463-S466. [24] Centers for Disease Control(CDC). Paralytic poliomyelitis-senegal, : update on the N-IPV efficacy study[j]. MMWR Morb Mortal Wkly Reo, 1988, 37 (16):

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11 中华预防医学杂志 2016 年 12 月第 50 卷第 12 期 Chin J Prev Med,December 2016, Vol. 50, No pmda.go.jp/english/service/pdf/drugs/tetrabik_july2012_e.pdf. [82] Resik S, Tejeda A, Fonseca M, et al. Decay of Sabin inactivated poliovirus vaccine (IPV)-boosted poliovirus antibodies[j]. Trials Vaccinol, 2015, 4: DOI: /j. trivac [83] YI He-ya, WANG Peng, XIN Mei-zhe, et al. The discussion of inactivated poliovirus vaccine immunization strategy in China during the global polio eradication stage [J]. Chinese Journal of Viral Diseases, 2015, 5(3): ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 吕相征 ) 关于 中华预防医学杂志 刊出论文中英文缩写的公告 读者 作者 编者 2 h PG: 餐后两小时血糖 BMI: 体质指数 CDC: 疾病预防控制中心 CFU: 菌落形成单位 Ct 值 : 每个反应管内荧光信号达到设定的阈值时所经历的循环数 DBP: 舒张压 EDTA: 乙二胺四乙酸 ELISA: 酶联免疫吸附试验 FAO: 联合国粮农组织 FPG: 空腹血糖 GMT: 几何平均滴度 HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇 HIV: 人类免疫缺陷病毒 LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇 MTB: 结核分枝杆菌 P n: 第 n 百分位数 PAGE: 聚丙烯酰胺凝胶电泳 PBS: 磷酸盐缓冲液 PCR: 聚合酶链反应 PFGE: 脉冲场凝胶电泳 PM 2.5: 细颗粒物 PM 10: 可吸入颗粒物 Real-time PCR: 实时定量荧光 PCR RT-PCR: 逆转录 - 聚合酶链反应 SBP: 收缩压 SDS: 十二烷基硫酸钠 SPF: 无特定病原体 TC: 总胆固醇 TG: 甘油三酯 TMB: 四甲基联苯胺 Tris: 三羟甲基氨基甲烷 WHO: 世界卫生组织