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1 中华预防医学杂志 201 年 1 月第 2 卷第 1 期 Chin J Prev Med,January 201, Vol. 2, No Sabin 株脊髓灰质炎灭活疫苗与不同剂型 Ⅰ+Ⅲ 型脊髓灰质炎减毒活疫苗序贯接种的免疫原性和安全性比较 叶慧黄腾英志芳李国良车艳春赵志梅王剑锋杨晓蕾史荔蒋蕊鞠刘小畅莫兆军李长贵杨净思 摘要 目的比较 Ⅰ+Ⅲ 型脊髓灰质炎减毒活疫苗 ( 人二倍体细胞 )(bopv) 糖丸和液体剂型与 Sabin 株脊髓灰质炎灭活疫苗 (sipv) 联合序贯免疫接种在 2 月龄婴儿中的免疫原性和安全性 方法于 201 年 9 月至 201 年 月, 采用随机 盲法 单中心 平行对照设计, 选择广西柳州市 2 月龄的婴儿为研究对象, 将其分为 1sIPV+2bOPV 和 2sIPV+1bOPV 组, 每种序贯免疫程序按 bopv 剂型不同再分为糖丸剂型组与液体剂型组, 即, 每组 100 名, 按照 0 2 d 的免疫程序, 共接种 3 剂 记录至少接种 1 剂次受试者 (399 名 ) 不良反应事件 ; 全程免疫后 2 d, 采集排除脱落者和违背试验方案者 ( 共 30 名 ) 血样, 采用细胞培养微量中和试验测定抗脊灰病毒 Ⅰ Ⅱ Ⅲ 型中和抗体滴度 (GMT), 计算抗体阳转率, 并对其进行统计学分析 结果 2sIPV+ 1bOPV 液体组全部不良反应发生率分别为 9%(9/100) %(/100) 0%(9/99) 和 4%(4/100) (χ 2 =1.23,P=0.4); 严重不良反应发生率分别为 %(/100) %(/100) %(/99) 和 4%(4/100)(χ 2 = 0.,P=0.903) 全程免疫后, Ⅰ 型脊灰抗体阳转率分别为 99%(/) 100%(/) 99%(/) 99%(91/ )(χ 2 =0.94,P=0.1),Ⅱ 型分别为 4%(41/) %(4/) 0%(0/) 9%(3/)(χ 2 =31.,P< 0.001),Ⅲ 型分别为 100%(/) 99%(2/) 100%(/) 99%(91/)(χ 2 =2.02,P=0.);Ⅰ 型脊灰抗体 GMT 分别为 (F=2.,P),Ⅱ 型分别为 (F=.,P=0.034),Ⅲ 型分别为 (F=14.0,P= 0.002) 结论相同序贯免疫程序中,bOPV 糖丸剂型与液体剂型在 2 月龄的婴儿中均具有良好的安全性和免疫原性 ; 相同剂型不同免疫程序中,2sIPV 组较 1sIPV 组产生更高的血清中和抗体水平, 尤其表现在 Ⅱ 型 Ⅲ 型免疫后抗体 GMT 水平 关键词 脊髓灰质炎 ; 脊髓灰质炎病毒疫苗, 灭活 ; 剂型基金项目 : 国家重大科技专项 (201ZX ); 云南省重点新产品开发专项 (201BC002) 论著 Comparing the immunogenicity and safety of sequential inoculation of sipv followed by bopv(Ⅰ+ Ⅲ)in different dosage forms Ye Hui *,Huang Teng #,Ying Zhifang, Li Guoliang, Che Yanchun, Zhao Zhimei, Wang Jianfeng, Yang Xiaolei, Shi Li, Jiang Ruiju,Liu Xiaochang,Mo Zhaojun, Li Changgui, Yang Jingsi. * Institute of Medical Biology, Chinese Academy of Medical Sciences, Pekin Union Medical College, Kunming 0, China; # Guangxi Center for Disease Prevention and Control, Division of Vaccine Clinical Trial, Nanning 3002, China; National Institute for Food and Drug Control, Division of Respiratory Virus Vaccines, Beijing 10000, China DOI:10.30/cma.j.issn 作者单位 :0 昆明中国医学科学院北京协和医学院医学生物学研究所 ( 叶慧 李国良 车艳春 赵志梅 杨晓蕾 史荔 蒋蕊鞠 刘小畅 杨净思 ); 广西壮族自治区疾病预防控制中心疫苗临床研究所 ( 黄腾 莫兆军 ); 中国食品药品检定研究院呼吸道病毒疫菌室 ( 英志芳 王剑锋 李长贵 ) 前三位作者对本文有同等贡献通信作者 : 杨净思, yjs@imbcams.com.cn; 莫兆军, mozhj@12.com; 李长贵, changguili@ aliyun.com

2 44 中华预防医学杂志 201 年 1 月第 2 卷第 1 期 Chin J Prev Med,January 201, Vol. 2, No. 1 Ye Hui, Huang Teng and Ying Zhifang contributed equally to the article Corresponding author:yang Jingsi, yjs@imbcams.com.cn;mo Zhaojun, mozhj@12.com;li Changgui, changguili@ aliyun.com Abstract Objective To compare the safety and immunogenicity of two different sequential schedules of inactivated poliomyelitis vaccine made from Sabin strain (sipv) followed by typeⅠ+Ⅲ bivalent oral poliovirus vaccine (bopv)in Drug Candy (DC) form or liquid dosage form). Methods This randomized, blinded, single center, parallelgroup controlled trial was done from September 201 to June 201 in Liuzhou, Guangxi province. Healthy infants aged 2 months were eligible for enrollment and divided into 1sIPV + 2bOPV or 2sIPV + 1bOPV sequential schedules. According to the bopv dosage form each sequential schedules, the subjects again were divided into drug candy(dc) form or liquid dosage form group, being 1sIPV + bopv (DC)/ 1sIPV + 2bOPV( liquid) /2sIPV + 1bOPV(DC)/2sIPV + 1bOPV(liquid). According to 0, 2, d immunization schedule, Each group were given 3 doses. We recorded adverse events during the clinical trial (399 participants who receive at least one dose). 2 days postdose 3, we receive a total of 30 blood samples (excluding the quitters or subjects against trial plan), using cell culture trace against polio virus neutralization test Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ neutralizing antibody (GMT), calculating the antibody positive rate.polio Ⅰ, Ⅱ and Ⅲ antibody titers were assessed by virusneutralizing antibody assay and the seroconversion (4fold increase in titer) from predose 1 to 2 days postdose 3 was calculated(total 30 samples). Results During the vaccination, the incidence of AEs in 1sIPV + 2bOPV(DC), 1sIPV + 2bOPV (liquid), 2sIPV+1bOPV(DC), 2sIPV+1bOPV (liquid) group were 9%, %, 0% and 4%(χ 2 =1.23,P= 0.4),respectively. The severe AEs in groups were %, %, % and 4% (χ 2 =0.,P=0.903), respectively, and none was considered to be vaccination related. 2 days after 3 rd vaccination, the seroconversion rates in 1sIPV+2bOPV (DC), 1sIPV+2bOPV (liquid), 2sIPV+1bOPV (DC), 2sIPV+1bOPV (liquid) group, were 99%, 100%, 99% and 99%(χ 2 =0.94,P=0.1), respectively, for type Ⅰ poliovirus; and 4%, %, 0%, 9%(χ 2 =31.,P),respectively, for type Ⅱ; and were 100%, 99%, 100%, 99%(χ 2 =2.02,P=0.),respectively, for type Ⅲ. In each group, the GMT of antibody against poliovirus type Ⅰ were 4 39., ,.3 and 91.29(F=2.,P), respectively; Type Ⅱ were 12.9, 10.4, 3. and 4. (F=.,P=0.034),respectively; Type Ⅲ were 1 1., , and 3 20.(F=14.0,P=0.002),respectively. Conclusion On the same sequential schedules, there was no significant difference between the dosage forms, all of them showed good safety and immunogenicity. In the same dosage forms with different sequential schedules, the seroconversion rate was higher in 2 dose sipv group than the 1 dose sipv group, especially at the neutralizing antibody GMT level against polio type Ⅱ and Ⅲ after vaccination. Key words Poliomyelitis; Poliovirus vaccine, inactivated; Dosage forms Fund program National Science and Technology Major Projects(201ZX ); New Product Development of YunNan Province(201BC002) 脊髓灰质炎 ( 脊灰 ) 是由脊灰 Ⅰ Ⅱ Ⅲ 型病毒引起, 主要通过粪 口途径在人与人之间传播的急性肠道传染病 感染后部分患者可发生弛缓性麻 [1] 痹并留下不可逆的终身瘫痪后遗症, 接种疫苗是预防 控制和消灭该病最安全 最有效 最经济的手段 尽管口服脊髓灰质炎减毒活疫苗 (oral poliomyelitis attenuated live vaccine,opv) 的大规模应用在全球消灭脊灰的进程中做出了卓越贡献, 但罕见情况下, 减毒株在复制过程中可发生突变, 并恢复脊灰野毒株的神经毒力和传播能力, 其使用存在疫苗衍生病毒 (vaccinederived poliovirus,vdpv) 病例风险 鉴于 99 年以来脊灰 Ⅱ 型野毒株引起的病例未再出现, 而在接种 OPV 人群中出现的疫苗相关麻痹型脊灰 (vaccine associated paralytic poliomyelitis,vapp) 病例主要由 Ⅱ 型脊灰疫苗病毒 [2] 引起, 并且 Ⅱ 型脊灰疫苗病毒明显干扰和影响 Ⅰ [3] 型和 Ⅲ 型的免疫效果,WHO 按照 年全球消灭脊灰终结计划 时间表于 201 年 4 月在全球停用三价 OPV(trivalent OPV,tOPV) 疫苗, 采用脊髓灰质炎灭活疫苗 (inactivated poliomyelitis vaccine,ipv) 与 Ⅰ+Ⅲ 型脊髓灰质炎减毒活疫苗 (bivalent typeⅠ+Ⅲ oral poliomyelitis attenuated live vaccine,bopv) 联合序贯免疫接种程序代替 topv [4] 全程免疫接种程序, 用于脊灰的预防和控制 我国于 201 年 月 1 日与全球 1 个国家同步实现脊灰免疫策略的转换 自 2004 年起我国 topv 一直使用糖丸和液体两种剂型并沿用至 bopv 研制上, 为比较液体剂型和糖丸剂型 bopv 与 Sabin 株 IPV (inactivated poliomyelitis vaccine made from Sabin strain,sipv) 联合序贯免疫的安全性和免疫原性, 中国医学科学院医学生物学研究所于 201 年 9 月至 201 年 9 月在广西柳州市进行了临床研究, 现将

3 中华预防医学杂志 201 年 1 月第 2 卷第 1 期 Chin J Prev Med,January 201, Vol. 2, No. 1 4 结果报道如下 对象与方法一 对象 1. 试验分组 : 按照序贯免疫程序的不同分为 1sIPV+2bOPV 和 2sIPV+1bOPV, 每种序贯免疫程序按 bopv 剂型不同再分为糖丸剂型组与液体剂型组, 共 4 个免疫程序组, 分别为 [] 2. 样本量计算 : 本研究属于等效性试验, 采用 n=2π(1π)[(μ α+μ β/2)/δ] 2 公式进行样本量估算 其中 α=0.0,β=0.1,δ=0.1( 等效性界值 ), 根据课题组前期 sipv 与 topv 的疫苗临床试验及上市后免疫效果, 假设各试验组 Ⅰ 型和 Ⅲ 型预期阳性率 9% [], 各组分配比例按 , 计算所得各组至少需要入组 名, 考虑到可能发生脱落, 计划各试验组入组 100 名 3. 抽样方法 : 采用随机 盲法 平行对照设计, 于 201 年 9 10 月, 在广西柳州市进行试验入组, 采用随机分配表对受试者进行随机分组 入选标准 : 出生满 0~9 d 的婴儿 ; 无脊灰疫苗免疫史及疫苗接种禁忌证 ; 出生后无免疫球蛋白接种史, 接种前 14 和 2 d 内无其他活疫苗和灭活疫苗接种史 ; 体检符合接种疫苗条件, 受试者监护人知情同意并能遵守临床试验方案的要求的健康婴儿 排除标准 : 有过敏 惊厥 癫痫 脑病和精神病等病史或家族史者 ; 新霉素 链霉素和多黏菌素 B 过敏者 ; 患免疫缺陷症, 接受免疫抑制剂治疗者 ; 产程异常 窒息抢救史 先天畸形 发育障碍或严重慢性疾病 ; 过去接种疫苗有较严重的过敏反应 ; 之前 1 个月连续使用口服类固醇激素达 14 d 者 ; 在过去 3 d 内曾有高热 ( 腋下体温 3.0 ) 或近 1 周内有腹泻者 ( 大便次数 3 次 /d);opv 疫苗接种禁忌证及参加任何其他药物临床研究的适龄婴儿 本研究已通过广西伦理审查委员会审批 ( 批号 :GXIRB ), 所有研究对象的监护人均签署了知情同意书 二 疫苗及接种程序 1. 疫苗基本情况 :Ⅰ+Ⅲ 型脊髓灰质炎减毒活疫苗糖丸 ( 人二倍体细胞 )(bopv 糖丸 ) 由中国医学科学院医学生物学研究所生产, 每粒含脊灰病毒总量不低于. lg 细胞培养半数感染量 (cell culture infective dose 0%,CCID 0), 其中 Ⅰ 型应不低于.0 lgccid 0,Ⅲ 型应不低于.30 lgccid 0, 检验报告编号 :SZ , 批号 :201001, 有效期至 201 年 月 2 日 ;Ⅰ+Ⅲ 型口服脊髓灰质炎减毒活疫苗 ( 人二倍体细胞 )(bopv 液体剂型 ) 由中国医学科学院医学生物学研究所生产, 每剂含脊灰活病毒总量应不低于.12 lgccid 0, 其中 Ⅰ 型应不低于.00 lgccid 0,Ⅲ 型应不低于.0 lgccid 0, 检验报告编号 :SZ201012, 批号 :201001, 有效期至 201 年 月 日 ;sipv(vero 细胞 ) 由中国医学科学院医学生物学研究所生产, 每剂含灭活脊灰病毒 Ⅰ 型 30DU Ⅱ 型 32DU Ⅲ 型 4DU, 生物制品批签发合格证 : 批签中检 201, 批号 :201004, 有效期至 201 年 月 1 日 2. 疫苗接种程序 : 按照 0 2 d 程序, 每剂间隔 2 d, 共接种 3 剂 每个研究号对应三个疫苗接种码, 受试者每次疫苗接种时获取相应的疫苗代码进行接种 (1)sIPV: 于大腿前外侧肌肉注射, 每次 1 剂 ;(2)bOPV 液体剂型 : 口服, 每次 2 滴 ( 相当于 0.1 ml);(3)bopv 糖丸剂型 : 口服, 每次 1 粒 400 名研究对象中, 共完成全程免疫者 3 名, 脱落 名 三 实验方法 1. 安全性观察 : 只要接种过一次研究疫苗的受试者全部进入安全性分析, 共 399 名 对受试者疫苗各剂注射后 30 min 内, 以及 0~14 1~2 d 和全程免疫 2 d 后发生的不良事件采取定期随访与主动报告相结合进行记录 疫苗接种后的全身和局部等反应按国家食品药品监督管理总局关于 预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则 [] 进行判定 2. 免疫原性观察 : 剔除疫苗接种时间或采血时间超出时间窗者 违背试验方案者 疫苗号接种错误者及其他不符试验方案情况者, 共 30 名受试者 于接种疫苗前及全程免疫后第 2 天分别采集血样, 分离血清, 于 20 以下保存 采有免疫前 后双份血清样本者为有效血清样本, 送中国食品药品检定研究院检测 采用细胞培养微量中和试验检测脊灰病毒 Ⅰ Ⅱ Ⅲ 型中和抗体滴度, 并计算抗体阳转率和 GMT 质量控制标准由检测实验室提供 结果判定 : 接种前抗体 GMT< 为易感人群, 接种 3 剂疫苗后抗体 GMT 判定为阳性 ; 接种前抗体 GMT 者考虑为母传抗体, 为非易感人群, 免疫后抗体 GMT4 倍增长判定为阳性 四 质量控制试验在县市级具有预防接种资格的医疗保健单位进行 所有研究者的分工经主要研究者确认,

4 4 中华预防医学杂志 201 年 1 月第 2 卷第 1 期 Chin J Prev Med,January 201, Vol. 2, No. 1 确保具有相应资质, 经过培训和授权, 明确各自所承担的工作, 并掌握和执行相关的标准操作规程 负责机构和试验现场的研究人员均进行药物临床试验质量管理规范 (good clinical practice,gcp) 培训及疫苗临床试验技术等相关培训, 以保证临床试验的真实性和可靠性 五 统计学分析采用 SPSS.1 软件对数据进行录入, 核对无误后进行统计学分析 研究对象的年龄 体重 免疫前体温及抗体 GMT 呈正态分布, 采用 xˉ ± s 表示, 并采用方差分析比较 4 个序贯接种组间差异 ; 采用 χ 2 检验或 Fisher 确切概率法比较 4 个序贯接种组间抗体阳性率和阳转率差异 所有的统计检验均采用双侧检验, 以 P<0.0 为差异有统计学意义 结果一 基本情况 的脱落率分别为 3%(3 名 ) 2%(2 名 ) 2%(2 名 ) 1%(1 名 ), 差异无统计学意义 (χ 2 =1.02,P=0.9) 4 组研究对象在性别 年龄 体重 免疫前体温方面差异均无统计学意义 详见表 1 接种前 4 个试验组人群总体各型脊灰抗体 GMT 水平差异无统计学意义, 接种前抗体阳性率 Ⅰ 型分别为 1% 3% 44% 3%,Ⅱ 型分别为 39% 22% 31% 3%,Ⅲ 型分别 22% 12% 1% 及 %, 抗体阳性率及抗体阳性者 GMT 水平差异均无统计学意义, 详见表 2 从表 1 2 可看出,4 组各项指标分布较为均匀, 免疫前抗体 GMT 差异无统计学意义 经随机分组后, 各组情况均衡可比 表 2 4 组完成全程免疫者接种前脊髓灰质炎 母传抗体水平情况 组别 抗体抗体阳性 GMT a 阳性率 b 抗体 GMT a 脊髓灰质炎病毒 Ⅰ 型 脊髓灰质炎病毒 Ⅱ 型 脊髓灰质炎病毒 Ⅲ 型 注 :1sIPV + 2bOPV 糖丸组 1sIPV + 2bOPV 液体组 2sIPV + 1bOPV 糖丸组 基线按完成全程疫苗接种者算, 分别为 名 sipv: 接种 Sabin 株脊髓灰质炎灭活疫苗 ;bopv 糖丸 :Ⅰ+Ⅲ 型脊髓灰质炎减毒活疫苗糖丸 ; bopv 液体 :Ⅰ+Ⅲ 型口服脊髓灰质炎减毒活疫苗 ; 疫苗前的数字表示接种剂次 GMT: 几何平均滴度 抗体阳性者即考虑为母传抗体 a 统计值为 F 值 ; b 统计值为 二 安全性分析 和 全部不良事件发生率分别为 9% % 0% 和 4%(χ 2 = 1.23,P=0.4) 对观察期内所有剂次接种后 30 min, 以及 0~14 1~2 及全程免疫 2 d 后所有 表 1 4 组完成全程脊髓灰质炎疫苗接种者基本情况比较 特征 脱落 a 3(3) 2(2) 2(2) 1(1) 男 a 3() 9(0) () 3(4) 年龄 (d) b 0.4±. 0.32±.9 0.± ± 体重 (kg) b.2±0.9.2±0.2.3±0..± 免疫前体温 ( ) b 3.4±0. 3.3± ± ± 注 : a n, 统计值为 ; b xˉ ± s, 统计值为 F 值 ;sipv: 接种 Sabin 株脊髓灰质炎灭活疫苗 ;bopv 糖丸 :Ⅰ+Ⅲ 型脊髓灰质炎减毒活疫苗糖丸 ;bopv 液体 :Ⅰ+Ⅲ 型口服脊髓灰质炎减毒活疫苗 ; 疫苗前的数字表示接种剂次

5 中华预防医学杂志 201 年 1 月第 2 卷第 1 期 Chin J Prev Med,January 201, Vol. 2, No. 1 4 不良事件发生率进行统计分析, 差异无统计学意义, 其中, 接种后 30 min,不良反应发生率为 %, 较高于其他 3 组 ; 严重不良事件发生率 1sIPV + 2bOPV 糖丸组为 % 1sIPV + 2bOPV 液体组为 % 为 % 为 4% 详见表 3 三 免疫原性分析 1. 全程免疫后研究对象抗体阳转率 : 总人群 易感人群 非易感人群全程免疫后 Ⅰ 型 Ⅱ 型 Ⅲ 型脊灰抗体阳转率差异均无统计学意义, 但在 Ⅱ 型组中,bOPV 糖丸剂型与液体剂型具有相似的效果 bopv 糖丸组中,2sIPV 组脊灰抗体阳转率高于 1sIPV 组, 在总人群 易感人群 非易感人群中差异均有统计学意义 (分别为 和 2.9,P 值分别为 和 0.003);bOPV 液体组中,2sIPV 组脊灰抗体阳转率亦高于 1sIPV 组, 在总 表 3 4 组完成全程免疫者接种后不良事件发生情况比较 不良反应 1sIPV+2bOPV 糖丸组 1sIPV+2bOPV 液体组 2sIPV+1bOPV 糖丸组 (99 名 ) 2sIPV+1bOPV 液体组 全部不良事件 接种后 30 min ~14 d ~2 d >2 d 严重不良事件 注 :2sIPV+bOPV 糖丸组有 1 名受试者未接种疫苗 ;sipv: 接种 Sabin 株脊髓灰质炎灭活疫苗 ;bopv 糖丸 :Ⅰ+Ⅲ 型脊髓灰质炎减毒活疫苗糖丸 ;bopv 液体 :Ⅰ+Ⅲ 型口服脊髓灰质炎减毒活疫苗 ; 疫苗前的数字表示接种剂次 表 4 4 组完成全程脊髓灰质炎疫苗接种者免疫后阳转情况 组别 总人群阳转例数 易感人群阳转例数 非易感人群阳转例数 脊髓灰质炎病毒 Ⅰ 型 (99) 41 41(100) 4 4(9) (100) (100) 2 2(100) (99) 1 1(100) 3 3(9) 91(99) 0 0(100) 32 31(9) 脊髓灰质炎病毒 Ⅱ 型 41(4) 1 3() 3 3() 4() 4 4() 1() a 0(0) 0 9(9) 2 (39) b 3(9) (9) 3 1(0) 脊髓灰质炎病毒 Ⅲ 型 (100) (100) (100) 2(99) (100) 10(91) (100) (100) 1 1(100) 91(99) (100) 1 1(94) 注 : 剔除疫苗接种时间或采血时间超出时间窗者 违背试验方案者 疫苗号接种错误者及其他不符试验方案情况者 ;sipv: 接种 Sabin 株脊髓灰质炎灭活疫苗 ;bopv 糖丸 :Ⅰ+Ⅲ 型脊髓灰质炎减毒活疫苗糖丸 ;bopv 液体 :Ⅰ+Ⅲ 型口服脊髓灰质炎减毒活疫苗 ; 疫苗前的数字表示接种剂次 ; a 与该脊髓灰质炎病毒型别下的 相比, 阳性率差异均有统计学意义 ; b 与该脊髓灰质炎病毒型别下的 1sIPV+ 2bOPV 液体组相比, 阳性率差异均有统计学意义

6 4 中华预防医学杂志 201 年 1 月第 2 卷第 1 期 Chin J Prev Med,January 201, Vol. 2, No. 1 人群 易感人群 非易感人群中差异均有统计学意义液体剂组 分别为 ,分别为 和 详见表 4 2. 全程免疫后研究对象抗体 GMT 水平 : 1sIPV + 2bOPV 糖丸组 1sIPV + 2bOPV 液体组 及 脊灰 Ⅰ 型抗体 GMT 分别为 ;Ⅱ 型分别为 ;Ⅲ 型分别为 bopv 糖丸组中,2sIPV 与 1sIPV 组相比, 总人群 易感人群和非易感人群全程免疫后 Ⅱ 型脊灰抗体 GMT 水平差异均有统计学意义 (F 值分别为.9. 3.,均 );1sIPV 与 2sIPV 相比, 总人群全程免疫后 Ⅰ 型和 Ⅲ 型脊灰抗体 GMT 水平差异有统计学意义 (F 值分别为 2. 和.2,分别为 0.00 和 ) bopv 液体组中,2sIPV 与 1sIPV 相比, 总人群 易感人群和非易感人群全程免疫后 Ⅱ 型脊灰抗体 GMT 水平差异均有统计学意义 (F 值分别为 ,均 ) 总人群和易感人群全程免疫后 Ⅲ 型抗体 GMT 水平差异有统计学意义 (F 值分别为.4 和.3,均 < 0.001) 详见表 讨 在完全使用 IPV 前, 利用 IPV 与 bopv 各自优点, 采用联合序贯免疫接种程序代替 topv 全程免疫接种程序用于脊灰的预防和控制, 是在即将消灭脊灰新形式下提出的免疫策略, 这是全球公共卫生 [9] 事业发展史上所面临的一个巨大挑战 本研究结果显示, 相同序贯免疫程序糖丸剂型和液体剂型的 bopv 与 sipv 联合序贯接种均具有相似的安全性和免疫原性, 严重不良反应均认为与试验疫苗无关 两种剂型 bopv 无论与 1sIPV 或 2sIPV 的联合序贯免疫时诱导的 Ⅰ 型和 Ⅲ 型抗体 GMT 水平最低达到 92., 足以预防 Ⅰ 型和 Ⅲ 型脊灰病毒 且相同剂型下,2sIPV 组比 1sIPV 组能产生更高的 Ⅰ 型和 Ⅲ 型血清中和抗体水平, 这与国际上临床试 [1013] 验观察到的结果相一致 本研究结果显示, 相同剂型下,2sIPV 组 Ⅱ 型中和抗体水平和阳转率均 [14] 明显高于 1sIPV 组, 这与李倩等的研究相一致 在 sipv 与 bopv 联合序贯免疫程序中, 适龄儿童只能通过接种 sipv 来获得 Ⅱ 型抗体以避免 Ⅱ 型脊灰 论 表 4 组完成全程脊髓灰质炎疫苗接种者免疫后抗体 GMT 情况 组别脊髓灰质炎病毒 Ⅰ 型 总人群抗体 GMT 易感人群抗体 GMT 非易感人群抗体 GMT F 值 脊髓灰质炎病毒 Ⅱ 型 a b c c c F 值 脊髓灰质炎病毒 Ⅲ 型 d e e F 值 注 : 表格中均为剔除脱落的 违背方案者 ;sipv: 接种 Sabin 株脊髓灰质炎灭活疫苗 ;bopv 糖丸 :Ⅰ+Ⅲ 型脊髓灰质炎减毒活疫苗糖丸 ; bopv 液体 :Ⅰ+Ⅲ 型口服脊髓灰质炎减毒活疫苗 ; 疫苗前的数字表示接种剂次 ;GMT: 几何平均滴度 ; acd 与该脊髓灰质炎病毒型别下的 1sIPV+ 2bOPV 糖丸组相比, 抗体 GMT 差异均有统计学意义 ; be 与该脊髓灰质炎病毒型别下的 相比, 抗体 GMT 差异均有统计学意义

7 中华预防医学杂志 201 年 1 月第 2 卷第 1 期 Chin J Prev Med,January 201, Vol. 2, No 病毒的感染威胁, 因此在制定 sipv/bopv 序贯免 疫程序时应确保 sipv 接种后可诱导产生足够水 平的针对 Ⅱ 型脊灰病毒的抗体 全程基础免疫后抗体 GMT 水平结果显示, 易 感人群中 与 1sIPV+2bOPV 液 体组比较差异有显著性, 液体剂型组 Ⅲ 型抗体 [1] GMT 水平高于糖丸组, 这与张思敏和于梅的研究 [1] 结果有一定的相似性 但也有郭绍红等在比较 3 剂 topv 糖丸剂型或液体剂型 ( 人二倍体细胞 ) 免疫 程序研究中, 两者引起的抗体 GMT 水平差异经统 计比较无显著性 中华人民共和国药典 第三部中每剂 OPV 液体剂型各型病毒感染性滴度均比糖丸 [1] 剂型高 0.20 lgccid 0, 可能是引起本次研究液体剂型组 Ⅲ 型抗体 GMT 水平高于糖丸剂型组的原因之一, 有待进一步扩大人群研究 综上所述, 相同序贯免疫程序中, 糖丸剂型与液体剂型的 bopv 在与 sipv 联合序贯免疫接种程序中均具有相似的安全性和免疫原性 糖丸剂型 [1] 具有成本低, 服用方便和使用损耗小等优点, 液体疫苗为无菌制剂, 热稳定性好, 保存运输方便, 易 [] 于婴幼儿服用 由于我国地域辽阔, 地形 区域人口分布和密度复杂, 各地应从有效及经济角度出发, 根据当地接种条件和人群特点, 选择合适的剂型和包装规格进行免疫接种, 以提高 bopv 的有效 [20] 利用率和疫苗的成本效益 另一方面, 生产厂家应根据疾病预防控制机构接种医生的用苗习惯和不同需求, 研发生产不同剂型和小包装规格产品 在相同剂型不同免疫程序中,2sIPV 组较于 1sIPV 组产生更高的血清中和抗体水平, 因此在 sipv/bopv 联合序贯免疫实施的初期, 在我国尚有输入性脊灰野病毒和 VDPV 威胁阶段, 建议以 2sIPV+1bOPV 的联合序贯免疫程序进行接种 参考文献 [1] 顾方舟. 脊髓灰质炎 [M]. 上海 : 上海科学技术出版社, 4. [2] Polio vaccines and polio immunization in the preeradication era: WHO position paper[j]. Wkly Epidemiol Rec, 2010, (23):322. [3] Garon J, Seib K, Orenstein WA, et al. Polio endgame: the global switch from topv to bopv[j]. Expert Rev Vaccines, 201,1():930. DOI: 10.1/ [4] Global Polio Eradication Initiative. GLOBAL ERADICATION OF WILD POLIOVIRUS TYPE 2 DECLARED [EB/OL]. [20101]. [] 刘玉秀, 姚晨, 陈峰, 等. 非劣性 / 等效性试验的样本含量估计及统计推断 [J]. 中国新药杂志,2003,12():313. DOI: 10.33/j.issn: [] Liao G, Li R, Li C, et al. Safety and immunogenicity of inactivated poliovirus vaccine made from Sabin strains: a phase II, randomized, positivecontrolled trial[j]. J Infect Dis, 2012,20(2): DOI: /infdis/jir3. [] 张丽文, 许颖, 邢海鹰, 等. 北京市昌平区脊髓灰质炎灭活疫苗与口服脊髓灰质炎减毒活疫苗不同序贯免疫程序的基础及加强免疫效果的评价 [J]. 中国生物制品学杂志, 2014,2(10):1212. [] 国家食品药品监督管理局. 预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则 [EB/OL].[ ]. gov.cn/ws01/cl/43.html. [9] 马丽莉, 尤雪丹. 使用口服脊髓灰质炎减毒活疫苗的国家引入注射用脊髓灰质炎灭活疫苗 [J]. 中国计划免疫,2003,9 ():3. DOI: /j.issn.10091X [10] Sutter RW, John TJ, Jain H, et al. Immunogenicity of bivalent types 1 and 3 oral poliovirus vaccine: a randomised, doubleblind, controlled trial[j]. Lancet, 2010,3(93): 121. DOI: /S01403(10)1230. [] Estívariz CF, Anand A, Gary HE, et al. Immunogenicity of three doses of bivalent, trivalent, or type 1 monovalent oral poliovirus vaccines with a 2 week interval between doses in Bangladesh: an openlabel, noninferiority, randomised, controlled trial[j]. Lancet Infect Dis, 201,1():9904. DOI: /S (1) [12] Asturias EJ, Bandyopadhyay AS, Self S, et al. Humoral and intestinal immunity induced by new schedules of bivalent oral poliovirus vaccine and one or two doses of inactivated poliovirus vaccine in Latin American infants: an openlabel randomised controlled trial[j]. Lancet, 201,3(10040): 1. DOI: /S01403(1) [13] O'Ryan M, Bandyopadhyay AS, Villena R. Corrections. Inactivated poliovirus vaccine given alone or in a sequential schedule with bivalent oral poliovirus vaccine in Chilean infants: a randomised, controlled, openlabel, phase 4, noninferiority study[j]. Lancet Infect Dis, 201,1(10):30. DOI:10.101/S (1) [14] 李倩, 胡昱, 张兵, 等. 岁以下儿童接种 1 剂次或 2 剂次 SalkIPV 免疫效果的 Meta 分析 [J]. 预防医学,201,2(9): 4,2. [1] 张思敏, 于梅. 三价脊髓灰质炎活疫苗糖丸与液体疫苗的免疫效果比较 [J]. 中国卫生检验杂志, 9(2):9091. [1] 郭绍红, 陶红, 英志芳, 等. 口服脊髓灰质炎减毒活疫苗 ( 人二倍体细胞 ) 的安全性与免疫原性研究 [J]. 中国疫苗和免疫, 2010(3):3. [1] 中国药典委员会. 中华人民共和国药典 [M]. 中国医药科技出版社, 201. [1] 褚嘉祐, 张燕平. 中国脊髓灰质炎疫苗的免疫策略 [J]. 中华流行病学杂志,200,2():444. DOI: 10.30/j.issn: [] 张晋, 王红燕, 张亮, 等. 口服脊髓灰质炎减毒活疫苗 ( 人二倍体细胞 ) 的稳定性研究 [J]. 微生物学免疫学进展,2014,(4): 0. DOI: /j.cnki.pmi [20] 杨列顺, 安志杰, 王华庆. 灭活脊髓灰质炎病毒疫苗和口服脊髓灰质炎减毒活疫苗不同免疫策略经济学评价的系统综述 [J]. 中国疫苗和免疫,201,(04):33,443. [20101]. html. ( 收稿日期 :20101) ( 本文编辑 : 梁明修 )

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22 Animal Husbandry & Veterinary Medicine 2011 Vol. 43 No % 3% 3% /% % 6. 67% 1. 71% 1. 11% 0. 14% 0. 2011 43 5 21 3 1 1* 1 2 3 1 1. 2. 3. 78. 68±2. 95 g 28 300 3 5 3% 3 1 ALT TP ALB AST 0. 05 P>0. 05 ALT TP ALB P>0. 05 AST 0. 05 GLOB P>0. 05 2 INS 0. 05 TSH T 3 0. 05 P>0. 05 GLU GH T4 IGF-I P>0. 05 S816.

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