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1 药剂学实验与指导 西南大学荣昌校区动物医学系药学教研室 吴俊伟主编 二 00 四年六月

2 前 言 药剂学是研究药物处方组成 配制理论 生产技术以及质量控制等内容的综合 性应用技术科学 随着医学 药学及相邻学科的发展, 药剂学的内容有很大的发展 目前它包括工业药剂学 生物药剂学及物理药剂学等内容 药剂学实验是一门应用及实验性很强的学科, 因此药剂学实验是学习药剂学重要的一环 本着强调基础理论 基本知识和基本技能的宗旨, 使学生通过药剂学实验课进一步掌握主要剂型的理论知识 处方设计原理 制备方法 ; 掌握主要剂型的质量控制 影响因素及考核方法 ; 熟悉不同剂型在体外释药及动物经皮吸收实验方法及其速度常数测定 ; 了解常用制剂机械 培养学生独立进行试验, 分析问题和解决问题的能力, 并引导学生面向未来, 面向技术进步和技术创新 药学教研室 2004 年 6 月 1

3 目 录 实验一溶液型液体药剂的制备... 1 实验二胶体型液体药剂的制备... 3 实验三混悬剂的制备... 6 实验四乳剂的制备 实验五注射剂的制备 实验六阿司匹林片剂的制备 实验七片剂质量因素考察 实验八软膏剂的制备及软膏剂的体外释药试验 实验九栓剂的制备 实验十浸出制剂 实验十一青霉素 G 钾盐稳定性试验 实验十二诺氟沙星固体分散体的制备 实验十三微型胶囊的制备 实验十四经皮渗透试验

4 实验一 溶液型液体药剂的制备 一 目的和要求 1. 掌握溶液型液体药剂的基本制备方法 2. 掌握制备液体药剂常用称量器具的正确使用方法 二. 基本概念和实验原理溶液型液体药剂是药物以分子或离子状态 ( 质子小于 1nm) 分散在分散媒 ( 溶剂 ) 中的真溶液, 供内服或外用 溶液型药剂外观均匀 澄明 常用溶媒为水 乙醇 丙二醇 甘油及脂肪油等 属于溶液型液体药剂的有溶液剂 芳香水剂 甘油剂 醑剂和糖浆剂等 溶液剂的制备方法有溶解法 稀释法和化学反应法 一般制备过程为 : 称量 溶解 混合 过滤 加溶媒至全量 检查 包装 标签 三 实验内容 复方碘溶液 ( 卢戈氏溶液 ) 1. 处方 碘 碘化钾 蒸馏水 1g 2g 加至 30ml 2. 制法取碘化钾置容器内, 加适量蒸馏水, 搅拌使溶解, 加入碘, 搅拌溶解后加蒸馏水至全量, 即得 3. 用途调节甲状腺机能, 用于缺碘引起的疾病, 如甲状腺肿 甲亢等的辅助治疗 每次 ml, 饭前用水稀释 5-10 倍后服用, 一日 3 次 四 实验指导 1

5 ( 一 ) 预习要求 1. 熟悉溶液型液体药剂的常用溶媒及特点 2. 了解增加药物溶解度的方法 3. 熟悉液体药剂常用的防腐剂及其性质 4. 参考实验讲义及操作要点写出实验步骤 ( 二 ) 操作要点和注意事项 1. 溶液型液体药剂的制备通则 (1) 液体药物通常以容量计量, 常用 ml 或 L 表示 固体药物用称量, 以 g 或 kg 表示 以液滴记数的药物, 要用标准滴管, 标准滴管在 20 时,1ml 蒸馏水应为 20 滴, 其重量误差应在 g 之间 (2) 药物称量时一般按处方顺序进行 有时亦需要变更, 例如麻醉药应最后称取, 并进行核对和登记用具 量取液体药物后, 应用少量蒸馏水荡洗量具, 洗液合并于容器中, 以避免药物的损失 (3) 处方组分的加入次序一般先加入复溶媒 助悬剂和稳定剂等附加剂 难溶性药物应先加入, 易溶药物 液体药物及挥发性药物后加入 酊剂 ( 特别是含油脂性药物者 ) 加到水溶液中时, 速度要慢, 且应边加边搅 (4) 为了加速溶解, 可将药物研细, 取处方溶媒的 1/2-3/4 量来溶解, 必要时可搅拌或加热 受热不稳定的药物以及遇热溶解度降低的药物则不宜加热 (5) 固体药物原则上宜另用容器溶解, 以便必要时进行过滤 (6) 成品应进行质量检查, 合格后选用洁净容器包装, 并贴上标签 ( 内服药用白底蓝字或白底黑字标签, 外用药用白底红字标签 ) 2. 碘的溶解度在水中为 1:2950, 加碘化钾可与碘生成易溶于水的络合物, 同时使碘稳定不易挥发, 并减少其刺激性 碘溶液为氧化剂, 应贮存于密闭玻璃塞瓶内, 不得直接与木塞 橡皮塞及金属接触 为避免被碘腐蚀, 可加一层玻璃纸衬垫 ( 三 ) 思考题 1. 碘化钾在碘酊剂处方中起何作用? 2

6 实验二 胶体型液体药剂的制备 一 目的和要求掌握胶体药物的溶解特性和制备胶体溶液的方法 二. 基本概念和实验原理胶体型液体药剂是指某些固体药物以 1-500nm 大小的质点, 分散于适当的分散媒中制得的均相或非均相体系 溶胶特性 :( 1 ) 布朗运动由于此种运动的存在, 所以溶胶剂属动力学稳定体系 (2) 丁达尔现象溶胶剂中胶粒大小比自然光的小波长小, 光线通过溶胶剂时, 有部分光被散射, 从而在溶胶剂侧面能见到亮的光束的现象 (3) 胶粒荷电 有利 于胶溶剂的稳定性 (4) 稳定性溶胶剂中胶粒质点具有布朗运动是动力学稳定因素, 胶粒质点分散度很大, 胶粒质点又有凝结的趋势是热力学不稳定因素 任何电解质超过一定浓度时都能使溶胶剂发生凝结, 但起主要作用的是电解质中的反离子 ; 反离子价数越高, 凝结能力越强 应用于制备胶冰剂的高分子物质有 :(1) 动物胶质 : 明胶 ;(2) 植物胶质 : 阿拉伯胶 西黄蓍胶 白芨胶淀粉 琼脂 ;(3) 合成或半合成高分子物质 : 聚乙烯醇 (PVA) 甲基纤维素(MC) 羧甲基纤维素(CMC-Na) 溶胶剂的制备 :(1) 分散法 : 把粗分散物质分散成胶体的分散范围 (2) 凝聚法 : 将分子或离子分散的物质, 结合成胶体分散范围 可分物理法和化学凝聚法 三 实验内容 ( 一 ) 心电图导电胶 1. 处方氯化钠 6g 尼泊金乙酯溶液 5 0.3ml 淀粉 5g 蒸馏水加至 50ml 甘油 10ml 3

7 2. 制法取氯化钠溶于适量蒸馏水中加入 5 尼泊金乙酯溶液, 加热至沸 另取淀粉用少量蒸馏水调匀, 将上述氯化钠溶液趁热缓缓加入制成糊状, 加入甘油, 再加蒸馏水至全量 ( 二 ) 羧甲基纤维素钠 (CMC-Na) 胶浆 1. 处方 CMC-Na 0.3g 琼脂 0.3g 蒸馏水 加至 50ml 2. 制法取 CMC-Na 分次撒在 20ml 蒸馏水上, 轻加搅拌使其溶解 ; 另取琼脂加入热蒸馏水 20ml 中, 煮沸数分钟使琼脂溶解, 两液趁热合并, 再加热蒸馏水使成 50ml, 搅拌即得 四 实验指导 ( 一 ) 预习要求 1. 掌握胶体溶液的种类和性质 2. 熟悉亲水胶体溶液的制备方法 3. 参考实验讲义及操作要点, 写出实验步骤 ( 二 ) 操作要点和注意事项 1. 水溶性高分子物质多数在醇中不溶, 其水溶液遇较多量的醇往往析出溶质 2. 许多金属离子能和水溶性分子高分子物质产生沉淀 3. 心电图导电胶很容易染菌变质, 一般应加入防腐剂 4.CMC-Na 胶浆本身无较大的治疗功效, 有一定的粘稠性及保护作用 在药剂生产中常用作乳化剂 粘合剂 助悬剂等附加剂 胶浆剂容易发霉变质, 不宜大量配制 5. 如 CMC-Na 先用少量的乙醇润湿, 再按处方 2 的方法溶解更佳 ( 三 ) 思考题 4

8 1. 简述亲水胶体的溶胀过程和胶溶过程 5

9 实验三 混悬剂的制备 一 目的和要求 1. 掌握混悬剂的一般制备方法 2. 熟悉助悬剂 润湿剂 絮凝剂及反絮凝剂等在混悬液中的应用 3. 了解混悬剂的质量评定方法 二. 基本概念和实验原理混悬液为不溶性固体药物微粒分散在液体分散媒中形成的非均相体系, 可供口服 局部外用和注射 优良的混悬剂应符合一定的质量要求 (1) 外观粒子应细腻, 分散均匀 不结块 (2) 粒子的沉降速度慢, 沉降容积比 F(V/V 0 ) 愈大, 混悬剂愈稳定 (3) 颗粒沉降后, 经振摇易再分散,; 以保证均匀, 分剂量准确 由于在重力作用, 混悬液中微粒在静置时会发生沉降, 其沉降速度遵循 stokes 定律, 即 : v 为沉降速度,cm/s;r 为分散相粒子半径,cm;d 1 和 d 2 分别为粒子密度及分散介质密度,g/cm 3 ;η 为分散介质的粘度, 泊或 Pa s;g 为重力加度速,cm/s 2 从上式可以看出, 减少颗粒半径, 增加分散的粘度可降低颗粒的沉降速度 在实际工作中, 常用中液研磨法制备悬浊液以减小固体分散相粒径, 并加入助悬剂等稳定剂以增加分散介质的粘度, 降低沉降速度和增加稳定性 混悬剂的稳定剂一般分为三类 :(1) 助悬剂 ;(2) 润湿剂 ;(3) 絮凝剂与反絮凝剂 混悬剂的配制方法有分散法 ( 如研磨粉碎 ) 和凝聚法 ( 如化学反应和微粒结晶 ) 一般配制原则为 :(1) 粉碎药物或加液研磨 先干研至一定程度, 再加液研磨 亲 水性药物加入蒸馏水或亲水胶体, 疏水性药物可加入亲水性胶体或表面活性剂 加 入定量是关键, 通常取药物 1 份加液体 份研磨, 同时加入适量润湿剂, 能产 生很好的分散效果 (2) 改变溶媒或浓度 溶剂改变的速度愈剧烈, 析出的沉淀愈 细, 所以常以含醇制剂为原料时应用 多将酊剂等含醇制剂以细流状加到水中, 并 6

10 不断搅拌, 防止析出大块沉淀 (3) 采用高分子助悬剂作稳定剂, 应先将这些高分子物质配制成一定浓度的胶浆使用 (4) 处方中如有盐类, 宜先制成稀溶液加入, 防止发生脱水作用 混悬剂的稳定性直接决定其质量好坏, 因此需对稳定性进行研究, 所用的方法有 : 1. 微粒大小的测定 : 微粒大小直接影响其稳定性 ; 2. 沉降速度的测定 : 反映助悬剂 絮凝剂的稳定效果 ; 3. 沉降容积比测定 : 评价助悬剂和絮凝剂的效果 ; 4. 絮凝度的测定 : 比较絮凝剂的絮凝程度 ; 5. 流变学测定 : 确定混悬剂的流动类型 ; 6. 重新分散试验 : 评价混悬剂的再分散性 ; 7.ξ 电位的测定 : 评价混悬剂的稳定性 三. 实验内容 ( 一 ) 炉甘石洗剂 ( 亲水性药物的混悬液 ) 1. 处方按表 4-1 配制炉甘石洗剂 2. 制法上表中的 5 个处方均采用加液研磨制备 先将炉甘石 氧化锌置乳钵中, 加甘油研磨至糊状, 再按处方量加入枸橼酸等其它成分 羧甲基纤维素钠应先用少量水溶胀后加热溶解, 方可加入, 最后加水至全量 表 4-1 不同炉甘石洗剂的处方组成 处方组成 炉甘石 (120 目 ),g 氧化锌 (120 目 ),g 甘油,ml 羧甲基纤维素钠,g 0.25 三氯化铝,g 0.1 7

11 5% 新洁尔灭溶液,ml 0.1 枸橼酸钠,g 0.25 蒸馏水加至,ml 用途 有轻度收敛止痒作用 局部涂搽用于急性湿疹 亚急性皮炎 4. 质量评定 测定沉降容积比 F(H u /H o ) 将配制好的各洗剂置 100ml 具塞量筒中, 密塞, 振摇 1 分钟, 记录初高度 H o, 再分别将放置 分钟的沉降物高度 Hu 记录于表 4-2 中 表 4-2 炉甘石洗剂的沉降容积 时 间 沉降高度,cm min 处方 1 处方 2 处方 3 处方 4 处方 5 0(H o ) 结果与讨论 1. 以沉降容积比 F(H u /H o ) 为纵坐标, 时间 t 为横坐标, 绘制沉降曲线图, 得出什么结果? 2. 观察各处方的外观质量 以倾倒性 重新分散性的难易, 全面评价后得出 什么结论? 3. 根据 Stokes 定律并结合处方分析影响混悬剂稳定性的主要因素有哪些? 应 采取什么措施? ( 二 ) 复方硫磺洗剂 ( 疏水性药物的混悬液 ) 1. 处方 沉降硫磺 1.5g 硫酸锌 1.5g 8

12 樟脑醑 12.5ml 甘油 2ml 蒸馏水 加至 50ml 2. 制法取硫磺置乳钵中加甘油, 缓缓加入硫酸锌水溶液, 研匀, 然后按处方量缓缓加入樟脑醑等其它成分, 边加边研, 最后加适量蒸馏水至全量即得 观察该洗剂的混悬性能 3. 用途本品具有保护皮肤与抑制皮脂分泌的作用 适合于皮脂溢出 痤疮及酒渣鼻等 四 实验指导 ( 一 ) 预习要求 1. 掌握影响混悬液稳定性的因素 2. 熟悉制备混悬液的分散法和凝聚法 3. 了解混悬液稳定剂的类型和常用品种 4. 参考实验讲义及操作要点写出实验步骤 ( 二 ) 操作要点和注意事项 1. 炉甘石洗剂中的炉甘石和氧化锌应混合过 120 目筛 炉甘石是氧化锌与少量氧化铁的混合物, 按规定, 炉甘石按干燥品计算含氧化锌不得少于 40% 氧化锌和炉甘石为典型的亲水性药物, 可以被水润湿, 故先加入适量分散媒研成细腻的糊状 使粉末为水分散, 得以阻止颗粒的凝聚, 振摇时易悬浮 2. 炉甘石洗剂属于混悬剂制剂 若配制不当或助悬剂使用不当, 就不易保持良好的悬浮状态, 并且涂用时也会有沙砾感 久贮颗粒聚结, 虽振摇也不易再行分散 改进本品的悬浮状态有多种措施, 如 :(1) 应用高分子物质 ( 如纤维素衍生物 ) 作助悬剂 ;(2) 用控制絮凝的方法来改进, 常采用 mmol/L 的三氯化铝作絮凝剂或与 %(V/V) 新洁尔灭联合使用 ; 或采用 0.5% 枸橼酸作反絮凝剂, 亦可同时与适宜助悬剂联合使用等 3. 硫磺有升华硫 精制硫和沉降硫三种, 以沉降硫的颗粒最细, 故复方硫洗剂最好选用沉降硫 硫磺为典型的疏水性药物, 不被水润湿但能被甘油润湿, 故应先加入甘油与之充分分散 也可考虑应用 %(W/V) 甲基纤维素作混悬剂或 5% (V/V) 新洁尔灭代替甘油作润湿剂 9

13 4. 复方硫磺洗剂中因含有硫酸锌而不能加入软肥皂作为润湿剂, 因二者有可能产生不溶性的二价新肥皂 加入樟脑醑时, 应以细流慢慢加入水中并急速搅拌, 防止樟脑醑因骤然改变溶媒而析出大颗粒 樟脑醑中含有乙醇, 能使硫磺润湿, 故亦可将硫磺先用樟脑醑润湿 ( 三 ) 思考题 1. 混悬剂的稳定性与哪些因素有关? 2. 亲水性药物与疏水性药物在制备混悬液时有什么不同? 3. 根据实验结果, 判断各炉甘石洗剂的优劣和分析各种添加剂的作用 4. 复方硫磺洗剂处方中加入甘油有何作用? 若用羧甲基纤维素钠或新洁尔灭替代甘油, 各起什 么作用? 试预测该洗剂的混悬性质有否变化 10

14 实验四 乳剂的制备 一 目的和要求 1. 掌握乳剂的一般制备方法及乳剂类型的鉴别 2. 比较不同乳剂及乳化方法制备乳剂的分散相粒度及其稳定性 3. 掌握油乳化 HLB 值的测定方法 二 基本概念和实验原理乳剂 ( 也称乳浊液 ) 是指两种互不相溶的液体混合, 其中一种液体以液滴的形式分散在另一种液体中形成的非均相分散体系 分散的液滴称为分散相 内相或不连续相, 一般直径在 µm; 包在液滴外面的液相称为分散介质 外相或连续相 乳剂类型有单乳剂 (O/W 型,W/O 型 ) 和复合乳剂 (W/O/W 型,O/W/O 型 ) 乳剂类型的鉴别方法有稀释法 ( 水 ) 和染色镜检法 ( 水 / 油性染料 ) 乳剂是一种动力学及热力学不稳定的分散体系, 为提高稳定性, 其处方中除分散相和连续相外, 还加入乳化剂, 并且需在一定的机械力作用下进行分散 乳化剂的稳定机理是通过在分散液滴表面形成单分子膜 多分子膜 固体粉末膜等界面膜, 降低了界面张力, 防止液滴相遇时发生合并 常用的乳化剂有表面活性剂 阿拉伯胶 西黄蓍胶等 小量制备乳剂时, 可采用在乳钵中研磨或瓶中振摇等方法 ; 大量生产乳剂时, 采用搅拌机 乳匀机和胶体磨来制得 由于用一种乳化剂时往往难以达到这种要求, 故通常将两种以上的乳化剂混合使用 Griffin 和 Davies 提出寻找混合乳化剂的 HLB 值和测定被乳化的油所需 HLB 值的方法来选择乳化剂 HLB 值是指表面活性剂分子中亲水亲油基团对水和油的综合亲和力 每种乳化剂都有其固定的 HLB 值, 一般 8 ~18 为适合制备 O/W 型乳剂,3~8 为适合制备 W/O 型乳剂 被乳化的油所需的 HLB 值与乳化剂的 HLB 值越接近乳剂越稳定 混合乳化剂的 HLB 值可按下式计算 : 11

15 HLB 1 HLB 2 HLB n 各个乳化剂的 HLB 值 ; W 1 W 2 W n 乳化剂的重量 测定油乳化所需 HLB 值的方法, 是将两种以上已知 HLB 值的乳化剂, 按上式以不同重量比例配成具有不同 HLB 值的混合乳化剂, 然后与油制备成一系列乳剂, 在室温条件或采用加速试验的方法 ( 离心法 ) 观察所制乳剂的乳析速度 稳定性最佳的乳剂所用混合乳化剂的 HLB 值, 即为该油乳化所需的 HLB 值 三 实验内容 ( 一 ) 液状石蜡乳 1. 处方液体石蜡 12ml 阿拉伯胶 4g 西黄蓍胶 0.5g 5% 尼泊金乙酯醇溶液 0.1ml 1% 糖精钠溶液 0.003g 香精适量 蒸馏水 加至 30ml 2. 制法 ( 干胶法 ) 将阿拉伯胶粉与西蓍黄胶粉置干燥乳钵中, 加入液体石蜡, 稍加研磨, 使胶粉分散后, 加水 8ml, 不断研磨至发生噼啪声, 形成浓厚的乳状液, 即成初乳 再加水 5ml 研磨后, 加入尼泊金乙酯醇溶液 糖精钠和香精, 研匀, 即得 3. 用途轻泻剂 用于治疗便秘, 特别适用于高血压 动脉瘤 疝气 痔及手术后便秘的病人, 可以减轻排便的痛苦 ( 二 ) 石灰搽剂 1. 处方氢氧化钙溶液 10ml 花生油 10ml 2. 制法 ( 新生皂法 ) 取氢氧化钙溶液与花生油置瓶中, 加盖振摇至乳剂生成 3. 用途用于轻度烫伤 具有收敛 保护 润滑 止痛等作用 ( 三 ) 液体石蜡乳化所需 HLB 值的测定 1. 处方组成 12

16 表 1 液体石蜡乳中乳化剂的不同配比及其 HLB 值 处方组成 液体石蜡 (ml) 吐温 80(g) 司盘 80(g) 蒸馏水加至 (ml) 按表 3-1 所列处方用量配制五种含不同 HLB 值混合乳化剂的液体石蜡乳 ( 吐温 80 和司盘 80 的 HLB 值分别为 15 和 4.3) 2. 制法按上表中各处方用量, 分别将液体石蜡 吐温 80 和司盘 80 加入具塞 量筒中, 上下振摇 20 次, 加蒸馏水至 30ml, 振摇 30 次后, 静置, 经 分钟后, 分别测量其水层高度, 记录于表 3-2, 并判定哪一处方较稳定 表 2 不同 HLB 值乳化剂对液体石蜡乳稳定性的影响时间 (min) 处方号 HLB 值 根据观察结果, 液状石蜡所需 HLB 值为 3. 乳剂类型鉴别 (1) 稀释法取试管 2 支, 分别加入液状石蜡乳和石灰搽剂各 1 滴, 再加入蒸馏水约 5ml, 振摇 翻转数次, 观察混合情况, 并判断乳剂所属类型 ( 能与水均匀混合者为 O/W 型乳剂, 反之则为 W/O 型乳剂 ) (2) 染色镜检法将液状石蜡乳和石灰搽剂分别涂在载玻片上, 用苏丹红溶液 ( 油溶性染料 ) 和亚甲蓝溶液 ( 水溶液性染料 ) 各染色一次, 在显微镜下观察并判 13

17 断乳剂所属类型 ( 苏丹红均匀分散者为 W/O 型乳剂, 亚甲蓝均匀分散者为 O/W 型乳剂 ) 四 实验指导 ( 一 ) 预习要求 1. 了解乳剂形成的理论 2. 熟悉常用的乳化剂 3. 掌握干胶法和湿胶发制备乳剂的操作要点, 以及乳剂中加药物的方法 4. 参考实验讲义和操作要点写出实验步骤 ( 二 ) 操作要点和注意事项 1. 液状石蜡乳系用于干胶法制成的 O/W 型乳剂 制备液状石蜡初乳时所用油 水 胶的比例约为 4:2:1 在制备初乳时, 添加的水量不足或加水过慢时, 易形成 W/O 型初乳, 此时再研磨稀释也难以转变成 O/W 型, 形成后亦极易破裂 若在初乳中添加水量过多, 因外相水液的粘度较低, 不能把油很好地分散成油滴, 制成的乳剂也不稳定和容易破裂 故在操作上应严格遵守用干胶法制备初乳的各项要求, 所需之水须一次加入 2. 液状石蜡系矿物性油, 在肠中不吸收 不消化, 对肠壁及粪便起润滑作用, 并能阻抑肠内水分的吸收, 因而可促进排便, 为润滑性轻泻剂 3. 石灰搽剂系氢氧化钙与花生油中所含的少量游离脂肪酸经皂化反应形成钙皂后, 再乳化花生油而生成的 W/O 型乳剂 其它常见的植物油如菜油 麻油 棉子油等均可代替花生油, 因为这些油脂也含有少量的游离脂肪酸, 遇氢氧化钙溶液后, 都可在室温下形成钙皂而起乳化作用 本品的治疗作用主要是, 钙能使毛细血管收缩, 抑制烧伤后的体液外渗, 钙肥皂还可中和酸性渗出液 减少刺激, 脂肪油对创面也有滋润和保护作用 ( 三 ) 思考题 1. 影响乳化剂稳定性的因素有哪些? 2. 石灰搽剂的乳化剂是什么? 属何种类型的乳剂? 14

18 3. 根据哪些条件来判断乳剂的类型? 4. 分析液体石蜡乳的处方并说明各成分的作用 15

19 实验五 注射剂的制备 一 目的和要求 1. 了解玻璃安瓿质量检查的要求, 并学会玻璃安瓿的质量检查 2. 掌握手提式热压灭菌器的构造及使用方法 3. 了解灌装药液前空安瓿的处理工艺 4. 通过盐酸普鲁卡因注射液的制备掌握注射剂的制备工艺过程 5. 熟悉注射剂成品质量的检查方法 二 基本概念和实验原理 ( 一 ) 玻璃安瓿的质量检查 盛装注射液的安瓿, 其表面长期与药液接触, 互为影响, 往往使注射剂质量发生变化, 如 ph 值的改变 沉淀 变色 脱片等 这些现象与玻璃的理化稳定性有关, 而玻璃的理化稳定性又取决于其化学组成 玻璃是由 SiO2 B2O3 Al203 CaO BaO 等熔成的固体溶液 目前制造的玻璃, 根据它们的成分, 可分为中性玻璃 含钡玻璃与含锆玻璃三种 中性玻璃是低硼硅酸盐玻璃, 化学稳定性好, 用作 ph 接近中性或弱酸性注射剂的容器 含钡玻璃和含锆玻璃, 化学稳定性好, 可作为 ph 为碱性注射剂的容器 为了保证注射剂的质量, 安瓿使用前都必须通过物理和化学方面的检查, 应符合 GB 药用玻璃及其玻璃容器碱溶出量试验法 的有关规定 本次实验着重掌握安瓿化学稳定性检查的试验方法 ( 二 ) 盐酸普鲁卡因注射剂的制备 注射剂是一类供皮下 肌肉 静脉 脊髓等注射的灭菌溶液 具有奏效迅速等优点 注射 剂的尊求更为严格, 以保证用药安全 有效 对注射剂的基本质量要求是 : (1) 无菌 ; (2) 无热原 ; (3) 含量合格 ; (4)pH 合格 ; (5) 澄明度合格 ; (6) 稳定无毒性 ; (7) 等渗 16

20 为达到上述要求, 制备时应尽量在避菌 避尘的条件下进行, 原料药品及溶媒应严格要求, 灭菌操作应确实掌握温度 时间以达到完全灭菌要求 三 实验内容 ( 一 ) 玻璃安瓿的化学稳定性检查 每人取 20 支空安瓿进行割口 圆口 烘干 然后分别取 6 支做下列几项试验 : 1. 耐酸性能检查 取 6 支已洗净烘干后的安瓿分别注入 0.0lmol/L 盐酸液至正常装量, 熔封, 剔除含有玻璃 屑 纤维及白点等异物的安瓿, 置热压灭菌器内, 在 121,97kPa 加热 30 分钟, 放冷取出检 查, 不得有易见的脱片 2. 耐碱性能检查 根据不同注射剂性质的要求, 可选择下列一项进行检查 : 另取 6 支已洗净烘干安瓿 (1) 分别注人 0.004%(0.001mol/L) 氢氧化钠溶液至正常装量, 溶封, 剔除含有玻璃屑 纤维及白点等异物的安瓿, 置热压灭菌器内, 在 121,97KPa 加热 30 分钟, 放冷取出检查, 不得有易见的脱片 (2) 用 0.3%(0.0075moL/L) 氢氧化钠溶液, 照上述方法检查, 不合格安瓿不得超过 2% 3. 中性检查 取 6 支已洗净烘干后之安瓿分别注入甲基红酸性溶液至正常装量, 熔封, 置热压灭菌器内, 在 121,97kPa 加热 30 分钟, 放冷取出检查, 安瓿内甲基红酸性溶液的 ph 值应为 ( 二 )2% 盐酸普鲁卡因注射液的制备 处方 盐酸普鲁卡因 2.0g 氯化钠 0.5g 17

21 注射用水 加至 l00ml 制法 : 取氯化钠加注射用水约 90ml, 溶解后加入盐酸普鲁卡因使溶, 用稀盐酸调节 ph 至 , 加注射用水到 l00ml 用 3 号垂熔玻璃漏斗过滤澄明, 灌注于 2ml 安韶中, 熔封,100, 30 分钟灭菌, 检漏 ( 三 ) 成品质量检查 1. 澄明度检查 将检漏合格之安瓿冲洗干净后用于布擦净, 放在澄明度检查灯下, 目视检查, 不得有易见 到的玻璃屑 纤维 白点等 结果记录于表 2. 测定 ph 值应为 4.2~ 含量测定 本品应含盐酸普鲁卡因 (C13H20O2N2 HCl=272.78), 为标示量的 95%~105% 操作步骤 : 精密量取本品 2ml, 加中性醇 3 至 5ml, 酚酞指示液 l 滴, 以 0.lmol/L 氢氧化 钠溶液滴定至粉红色 计算 :1ml NaOH(0.lmol/L) 溶液相当于 g 盐酸普鲁卡因 样品所须滴定液 1.46ml±5%, 范围为 1.39~1.53ml 百分含量 =F VNaOH (mol/l) (%) F: 为 NaOH 溶液的校正因子 4 安瓿的印字和包装 每支安瓿上印清品名 规格 主药含量及批号, 然后装盒 四 思考题 18

22 ( 一 ) 预习要求 1. 预习玻璃安瓿质量检查的要求 2. 了解手提式热压灭菌器的构造及使用方法 3. 了解灌装药液前空安瓿的处理工艺 4. 预习注射剂成品质量的检查方法 ( 二 ) 操作要点和注意事项 1. 手提式热压灭菌器的使用 手提式热压灭菌器的结构包括主体 消毒锅 盖 安全阀 放气软管 压力表等 其主体 及盖采用铝合金的铸件, 消毒锅采用铝板压制成, 总重量 12 公斤, 消毒锅直径 28 厘米, 深 28 厘米, 容积约 18 升 使用时将欲消毒物品包扎后放入消毒桶内的筛板上 在主体内加水 3 升 将消毒桶放入主体内, 此时水不应该倒入消毒桶内, 盖上软管插入消毒桶的槽内, 盖上的螺栓紧固槽应与主体的螺栓槽对正, 然后顺序地将相对方位的翼形螺母均匀旋紧, 使盖与主体密口 再将消毒器放在热源上加热, 开始时将放气阀放在垂直开放位置, 消毒器内空气会随着加热由此阀孔逸出, 当水煮沸时有一股较急蒸汽冲出, 将放气阀关闭, 此时消毒器内压力随着继续加热而上升, 在压力表上指示出来 当器内压力至所需范围时, 适当调整热源, 便之维持恒压, 并开始计算时间 待灭菌时间到达, 除去热源, 便其自然冷却, 待压力回复到零时, 将放气活门打开, 待气放完开启盖子 注意 : 热压灭菌器为受压容器, 使用时务必谨慎细致以免发生危险事故 2. 盐酸普鲁卡因注射液水溶液不稳定, 易发生水解, 水解反应受溶液 ph 值影响很大, 属 于酸碱催化反应, 在 ph2.3 以上为 OH - 催化,pH2.3 以下为 H + 催化 盐酸普鲁卡因水溶液最稳定 ph 值为 3.4 由于盐酸普鲁卡因注射液灭菌后水解产生对氨基苯甲酸, 使溶液 ph 值下降, 在生 产上控制 ph 值为 4.2~4.4 19

23 3. 除 ph 值外, 加热亦能促进盐酸普鲁卡因的水解 盐酸普鲁卡因注射液通常用 分钟灭菌, 温度增高或灭菌时间延长, 都会引起注射液变黄 由于盐酸普鲁卡因分子结构中含有伯胺基, 水解后产生对氨基苯甲酸, 在酸性溶液中加热脱羧生成苯胺, 苯胺氧化生成有色物质 4. 对氨基苯甲酸在 ph 值 6 时脱羧最快, 故本品 ph 值不能超过 6 光线以及铜 铁 镉 钴等金属离子能促进其氧化 5. 检查溶液的配制 浓甲基红试液 : 取甲基红 40mg, 加乙醇 75%ml 与 0.02mol/L 氢氧化钠液适量 ( 约 3.75ml) 至其 ph 为 5.2, 再加新沸过的冷蒸馏水适量, 使成 l00ml 即得 甲基红酸性溶液 : 取上述甲基红液 20ml, 加新沸放冷的蒸馏水 950ml, 加 0.02moL/L 盐酸 液适量 ( 约 3.8ml) 至 ph 为 4.2, 添加适量新沸过的冷蒸馏水使会量成 1000ml 即得 ( 三 ) 思考题 1. 影响注射剂成品率的因素有哪些? 2. 盐酸普鲁卡因注射液制备中要调节 ph 值, 它的目的是什么? 20

24 实验六 阿司匹林片剂的制备 一. 目的和要求 1. 通过阿司匹林片的制备, 熟悉制备片剂的基本工艺过程 2. 掌握片剂的质量检查方法 3. 了解单冲压片机的基本构造 使用和保养 二. 基本概念和实验原理片剂系指将药物与适宜的辅料通过制剂技术制成的片状制剂 片剂的制法分为直接压片 干法制粒压片和湿法制粒压片 除对湿 热不稳定的药物之外, 多数药物采用湿法制粒压片 其制备要点如下 : 1. 原料药与辅料应混合均匀 含量小或含有巨毒药物的片剂, 可根据药物的性质用适宜的方法使药物分散均匀 2. 凡具有挥发性或遇热分解的药物, 在制片过程中应避免受热损失 3. 凡具有不适的臭和味 刺激性 易潮解或遇光易变质的药物, 制成片剂后, 可包糖衣或薄膜衣 对一些遇胃液易破坏或需要在肠内释放的药物, 制成片剂后应包肠溶衣 为减少某些药物的毒副作用, 或为延缓某些药物的作用, 或使某些药物能定位释放, 可通过适宜的制剂技术制成控制药物溶出速率的片剂 三. 实验内容 ( 一 ) 崩解剂内加法制备阿司匹林片 1. 处方 (300 片用量 ) 阿司匹林 淀粉 30g 10g 10% 淀粉浆 q s 酒石酸 0.2g 滑石粉 q s 21

25 2. 制法将 100ml 含有 0.2g 酒石酸煮沸的蒸馏水加到 10g 的淀粉中, 搅拌, 制得 10% 的淀粉浆 取阿司匹林与淀粉混匀, 加淀粉浆制成软材, 过 16 目筛制粒, 颗粒于 干燥 30min 后, 再经 16 目筛整粒, 将此颗粒与滑石粉 (1.5g) 混匀后压片 ( 二 ) 崩解剂内外加法制备阿司匹林片 1. 处方同 ( 一 ) 2. 制法取阿司匹林 30g, 淀粉 5g 混合, 加 10% 淀粉浆制软材,16 目筛制粒, 干燥, 整粒 加入 5g 淀粉和 1.5g 滑石粉, 混匀压片 四 实验指导 ( 一 ) 预习要求 1. 熟悉制颗粒压片和粉末直接压片等制备片剂的方法 2. 了解制湿颗粒的操作要点和对颗粒的质量要求 3. 复习液体药物加入的方法和片重的计算方法 4. 了解单冲压片机的主要构造与装拆过程 压力和片重调节器的使用方法以及保养方法 5. 参考实验讲义及操作要点写出实验步骤 ( 二 ) 操作要点和注意事项 1. 乙酰水杨酸在湿热条件下易水解成水杨酸和醋酸, 增加对胃肠粘膜的刺激, 严重者可发生溃 疡和出血等症状 故在淀粉浆中加入酒石酸, 以形成酸性环境, 减少乙酰水杨酸的降解 2. 粘合剂用量要适当, 使软材达到以手握之可成团块 手指轻压时又能散裂而不成粉状为度 再将软材挤压过筛, 制成所需大小的颗粒, 颗粒应以无长条 块状和过多的细粉为宜 ( 三 ) 思考题 22

26 1. 制备阿司匹林片, 如何避免乙酰水杨酸的水解, 其原理是什么? 2. 崩解剂内加 外加 内外加法对片剂的 23

27 实验七 片剂质量因素考察 一 目的和要求 1. 掌握片剂质量的检查方法二 实验原理和基本概念 1. 硬度片剂应有足够的强度, 以免在包装 运输等过程中破碎或被磨损, 以保证剂量准确 2. 崩解度片剂服用后, 必须破碎成小颗粒, 形成较大的比表面积, 以利于药物的溶出 崩解是溶出的前提条件 3. 溶出度药物从崩解后的颗粒中溶出后才能吸收而发挥治疗作用 对于一些难溶性药物的片剂, 溶出是吸收的限速过程 因此片剂的溶出度是体外和生产中重要的质量指标 4. 片重差异片重差异, 直接影响片剂的剂量准确性 另外, 片剂的质量标准还包括药物的均匀度和片剂的外观等 三 实验内容 1. 片重差异取 20 片复方 APC 片精密称定总重, 求得平均片重, 再分别称定各片的重量 2. 硬度手工检查法 : 取一药片 ( 复方 APC 片 ) 置于中指 食指间, 以拇指用适当压力压片, 不应立即碎裂为两半以上的碎块 破碎强度法, 应用片剂四用仪进行测定 将药片垂直固定在两柱之间, 其中的活动柱杆借助弹簧沿水平方向对片剂径向加压, 当片剂碎裂时, 活动柱杆的弹簧停止加压, 仪器刻度盘所指示的压力即为片的硬度 3. 崩解时间使用篮法, 取复方 APC 片分别置于崩解仪的玻璃管中, 吊篮浸入规定的液体介质中按一定的频率和幅度往复运动 ( 每分钟 30~32 次 ), 崩解液体 24

28 介质调恒温至 37±0.5 从片剂置于玻璃管时为开始计时, 至片剂全部或崩解成碎片并全部通过玻璃管底部的筛网为止, 该时间即为片剂的崩解时间 4. 溶出度测定取扑尔敏片 2 片, 照溶出度测定法 ( 浆法 1990 年版 ), 以稀盐酸 5ml 加水至 500ml 为溶出介质, 转速为每分钟 50 转, 经 45 分钟, 取溶液 10ml 滤过, 取续滤液 10ml, 照分光光度法, 在 264nm 处测定吸收度, 按 C 16 H 19 ClN 2 C 4 H 4 O 4 的百分吸光系数为 217 计算出溶出量, 限度为标示量的 75% 在本次实验中, 由于设备所限, 采用转篮法测定, 每篮中放入扑尔敏片 2 片, 方法同上, 采用微孔滤膜, 在 分钟过滤取样, 每次抽取溶液 5ml, 并补充溶出介质 5ml, 照分光光度法, 在 264nm 处测定吸收度, 按 C 16 H 19 ClN 2 C 4 H 4 O 4 的百分吸光系数为 217 计算溶出量, 并作图 表 1 扑尔敏片溶出速度测定数据 取样时间 min 吸收度 (A) 溶出百分率 (%) 5. 结果处理 (1) 用 Weibull 函数计算 T d T 50 及 m 溶出参数 : 式中 :τ 为位置参数 ( 通常为零 );t 0 为尺度参数 (2) 用单指数函数计算 T 50 : 四 实验指导 ( 一 ) 预习要求 其中,Y -Y 为药物的残留待溶量 25

29 1. 了解溶出度测定的目的和意义 2. 了解溶出度测定仪器的基本构造和正确使用方法 3. 学习溶出度测定中实验数据的处理方法 4. 复习固体剂型的溶出理论以及影响溶出度的因素 ( 二 ) 操作要点和注意事项 1. 溶出杯内介质的温度是通过外面的水箱控制的 水箱内应加入蒸馏水, 不宜用自来水, 以免 长期使用腐蚀温控零件 ( 三 ) 思考题 1. 一般片剂的崩解时限为多少? 2. 片剂的崩解时限合格, 是 - 否还需要测定其溶出度? 3. 根据单指数函数和威布尔函数拟合结合, 并比较药物的溶液规律和意义 26

30 实验八 软膏剂的制备及软膏剂的体外释药试验 一 目的要求 1. 掌握不同类型基质软膏的制备方法 2. 根据药物和基质的性质, 了解药物加入基质中的方法 3. 了解软膏剂的质量评定方法 4. 用琼脂扩散法测定不同类型软膏基质对药物释放的影响 二 基本概念和实验原理软膏剂是药物与适宜基质均匀混合制成的外用半固体剂型 基质占软膏的绝大部分, 它除起赋形剂的作用外, 还对软膏剂的质量起重要作用 常用的软膏基质可分为三类 :(1) 油脂性基质 : 此类基质包括烃类 类脂及动植物油脂 此类基质除凡士林等个别品种可单独作软膏基质外, 大多是混合应用, 以得到适宜的软膏基质 (2) 乳剂型基质 : 系由半固体或固体油溶性成份, 水 ( 水溶性成份 ) 和乳化剂制备而成 (3) 水溶性及亲水性基质 : 水溶性基质是由天然或合成的高分子水溶性物质所组成 常用的有甘油明胶 淀粉甘 纤维素衍生物及聚乙二醇等 本实验是采用水杨酸为药物, 制成不同类型的软膏 软膏剂发挥治疗作用的首要条件是混合在软膏基质中的药物须要适当速度和有足够的量释放到达皮肤表面, 因此药物自软膏基质的释放是影响软膏剂作用的因素之一, 可以通过研究药物从基质中的释放来评价软膏基质的优劣 药物从基质中的释放有多种体外试验测定方法, 琼脂扩散法为应用较多的一种 它是采用琼脂凝胶 ( 或明胶 ) 为扩散介质将软膏剂涂在含有指示剂的凝胶表面, 放置一定时间后, 测定药物与指示剂产生的色层高度来比较药物自基质中释放的速度 扩散距离与时间的关系可用 lockie 等的经验式表示 : y 2 =KX 式中 y 为扩散距离 (mm) X 为扩散时间 (h) K 为扩散系数 (mm 2 /h) 27

31 以不同时间呈色区的高度的平方 y 2 对扩散时间 X 作图, 应得一条通过原点的直线, 此直线 的斜率即为 K,K 值反映了软膏剂释药能力的大小 三 实验内容 ( 一 ) 处方 1( 油脂性基质 ) 水杨酸 0.75g 凡士林 15g 制法 : 用水浴将凡士林熔化, 待温度降至 6oc 左右, 加入研细的水杨酸, 边加边搅拌 ( 或 研磨 ) 至凝 ( 二 ) 处方 2(O/W 型乳剂基质 ) 水杨酸 2.0g 羊毛脂 0.4g 硬脂酸 4.8g 三乙醇胺 0.16 单硬脂酸甘油脂 1.4g 吐温 g 白凡士林 2.4g 蒸馏水 加至 40ml 制法 : 硬脂酸 单硬脂酸甘油脂 白凡士林 羊毛脂为油相, 置蒸发皿中在水 浴上加热至 80, 另将三乙醇胺 吐温 80 蒸馏水置烧杯中, 水浴加热至 80, 水相缓缓倒入油相, 水浴上不断搅拌至乳白色半固体状, 室温下搅拌至冷凝, 分次 加入水杨酸, 混匀 ( 三 ) 处方 3(W/O 型乳剂基质 ) 水杨酸 2.5g 蜂蜡 0.25g 单硬脂酸甘油脂 0.85g 石蜡 3.75g 硬脂酸 0.625g 司盘 g 液状石蜡 20.5g 氢氧化钙 0.05g 白凡士林 3.35g 蒸馏水 20.0g 28

32 制法 : 将单硬脂酸甘油脂 蜂蜡 石蜡 硬脂酸置蒸发皿中于水浴中加热溶化, 再加入白凡士林液状石蜡 司盘 80, 加热至 80, 另将氢氧化钙溶于蒸馏水加热至 80, 加油溶液, 边加边不断搅拌, 至呈乳白色, 放置冷凝, 加水杨酸 ( 三 ) 处方 4( 水溶性基质 ) 水杨酸 1.3g 甘油 3.0g 羧甲基纤维素钠 1.2g 蒸馏水 加至 20g 制法 : 将羧甲基纤维素 甘油在乳钵中研匀, 加适量蒸馏水使溶解, 加入水溶液研匀, 加 蒸馏水至全量, 分次少量加入水杨酸 ( 四 ) 水杨酸软膏剂的体外释药试验 1. 林格氏溶液的配制 氯化钠 0.85g 氯化钾 0.03g 氯化钙 0.048g 蒸馏水 加至 100ml 2. 含指示剂的琼脂凝胶的制备 称取琼脂 2g 加入 100ml 林格氏溶液中, 水浴加热溶解, 趁热用纱布过滤除去悬浮杂质, 冷至 60, 加入三氯化铁试液 3m1( 配制法按照中国药典 ), 混匀, 立即沿壁倒入内径一样的 4 支小试管 ( 试管长约 l0cm), 不得产生气泡, 每管上端留 lcm 空隙供填装软膏, 直立静置, 室温冷却成凝胶 3. 软膏释药试验 29

33 在装有琼脂的试管上端空隙处, 用软膏刀分别将制成的水杨酸软膏填装入内, 填装时应铺 至与琼脂表面密切接触, 并且应装至与试管口齐平 装填完后应直立放置并于 小 时观察和测定呈色区的高度, 记录于下表 显色区高度 (mm) 软膏类型 扩散时间 (h) K 根据实验所得数据, 用呈色区高度 ( 即扩散距离 y) 的平方为纵座标, 时间为横座标作图, 拟合一直线, 求此直线的斜率即为扩散系数 K, 填入上表,K 值大释药快 从测得不同软膏的扩 散系数 K, 比较各软膏基质的释药能力 四 实验指导 ( 一 ) 预习要求 1. 熟悉常用的软膏基质的主要性质 2. 掌握肥皂类乳化剂的主要特性 3. 熟悉非离子型表面活性剂的特点, 以及司盘与吐温在性质和应用等方面的区别 30

34 4. 了解软膏剂的一般制法以及用乳化法制备乳剂基质时的注意点 5. 了解软膏剂体外释药实验的方法 5. 参考实验讲义及操作要点, 写出实验步骤 ( 二 ) 操作要点和注意事项 1. 采用乳化法制备 W/O 型或 O/W 型乳剂基质时, 油相和水相应分别于水浴上加热并保持温度在 80, 然后将水相缓缓加入油相溶液中, 边加边按顺向搅拌 若不是沿一个方向搅拌, 往往难 以制得合格的乳剂基质 2. 尽管体外释药试验是模拟人体条件进行的, 但体外试验条件与实际应用情况 ( 如琼脂与 完整皮肤相比 ) 有很大不同, 因此体外测定数据有一定的局限性, 多数是比较性的, 可以作为选 择软膏剂基质的实验手段之一 ( 三 ) 思考题 1.O/W 型乳剂基质中加凡士除作为油相成份外, 有何医疗作用? 2.O/W 型乳剂基质常用哪几种乳化剂? 3. 根据琼脂试验法结果说明各类释药能力的不同的原因 4. 琼脂试验法与经皮扩散试验各有何特点? 31

35 实验九 栓剂的制备 一 目的和要求 1. 了解各类栓剂基质的特点和适用情况. 2. 掌握熔融法制栓剂的特点及适用情况 3. 了解栓剂基质在栓剂制备中的特点, 了解置换价测定的方法和意义 二 基本概念和实验原理栓剂是指药物与适宜基质制成的供腔道给药的固体制剂 常用的有肛门栓和阴道栓 栓剂中的药物与基质应混合均匀, 栓剂无刺激性, 外型完整光滑, 塞入腔道内应能融化, 软化或融化并和分泌液混合释放出药物, 产生局部或全身作用, 并应有适宜的硬度, 以免在包装和贮存中变形 栓剂由药物和基质两部分组成, 常用基质有脂肪性基质和水溶性基质两类 栓剂的制法有三种 : 搓捏法 冷压法 ( 挤压法 ) 和热熔法 脂肪性基质的栓剂其制备可采用 三法的任一种, 而水溶性基质的栓剂多采用热熔法制备 为保证在栓剂处方的设计和制备中确定基质用量, 保证剂量准确, 常需预先测定药物置换价 置换价是药物的重量与同体积基质的重量之比, 不同的栓剂处方, 用同一模型所制的栓剂容积相同, 但其重量则随基质与药物密度的不同而有区别 如碘仿的柯柯豆脂置换价为 3.6, 即 3.6 克的碘仿和 1 克可可豆脂所占的容积相等 根据置换价我们可对药物置换基质的重量进行计算 当药物与基质的密度相差较大或主药含量较高时, 测定其置换价更有实际意义 三. 实验内容 ( 一 ) 甘油栓 甘油 8g 干燥 Na 2 CO 3 0.2g 硬脂酸 0.8g 32

36 蒸馏水 1g 制法 : 取干燥 Na 2 CO 3 与蒸馏水置蒸发皿中, 加甘油 ( 相对密度 1.25) 混合后, 置水浴上加热, 缓缓加入硬脂酸细粉, 随加随搅拌, 待泡沸停止 溶液澄明, 将此溶液注入涂过润滑剂 ( 液体石蜡 ) 的栓模中, 共注 3 枚, 待冷 用刀削去溢出部分 启模 取出即得 ( 二 ) 呋喃西林栓甘油 9.0g 明胶 2.7g 呋喃西林 0.1g 蒸馏水 20.0g 制法 : 取明胶置于蒸发皿中, 加入蒸馏水 20ml, 浸泡约 30min, 使膨胀变软, 再加入甘油在水浴上加热使明胶溶解, 加入呋喃西林细粉, 搅拌均匀, 趁热注入已涂好润滑剂的鸭嘴型栓模中, 共注 3 枚, 冷却, 启模, 包装 ( 三 ) 阿司匹林的半合成脂肪酸酯的置换价测定 1. 制备纯基质栓 称取 7.5g 半合成脂肪酸酯置蒸发皿中, 于水浴上熔化, 倒入涂有润滑剂的栓剂模型中, 冷 却凝固后, 用刀削去溢出部分, 启模得纯基质栓 5 枚, 称重, 每粒平均重 G 克 2. 制备含药栓 称取 3 克阿司匹林置乳钵中研细, 另取基质 6 克置蒸发皿中, 于水浴上熔化 当基质溶化 时, 可停止加热, 搅拌使全熔, 将己研细的药物加入, 搅拌均匀 稍冷即注模, 得含药栓 5 粒, 称重, 得每粒平均重 M 克 每粒含主药量 W 克 3. 置换价的计算 利用置换价公式算出阿司匹林的置换价 f: 33

37 再用测得置换价计算出制备含药栓需要的基质重量 x: 式中,y 为处方中药物的剂量 ;n 为拟制备栓剂的枚数 ( 四 ) 阿司匹林栓剂的制备 处方 : 阿司匹林 3.0g 半合成脂肪酸酯 Q.S 共制成 10 枚肛门栓制法 : 按照测算的阿司匹林的半合成脂肪酸酯的置换价, 求出所需的基质量 将基质在水浴上熔化, 稍冷后, 加入研细的阿司匹林细粉, 搅匀, 注模即得 四 实验指导 ( 一 ) 预习要求 1. 掌握甘油明胶基质制备时的注意点 2. 参考实验讲义及操作要点, 写出实验步骤 ( 二 ) 操作要点和注意事项 1. 制备甘油栓时, 水浴要保持沸腾, 且蒸发皿底部应接触水面, 使硬脂酸细粉 ( 少量分次加入 ) 与碳酸钠充分反应, 直至泡沸停止 溶液澄明 皂化反应完全, 才能停止加热 其化学反应如下 : 2C 17 H 35 COOH+Na 2 CO 3 2C 17 H 35 COONa+CO 2 +H 2 O 产生的二氧化碳必须除尽, 否则所制得的栓剂内含有气泡, 有损美观 2. 甘油栓中含有大量甘油 ( 约 90-95%), 与钠肥皂混合凝结成硬度适宜的块状, 两者均具有轻泻作用 34

38 3. 甘油明胶由明胶 甘油和水三者按一定比例组成 明胶需先用水浸泡使之膨胀变软, 再加热时才容易溶解 甘油明胶多用作阴道栓剂基质, 具有弹性, 在体温时不溶解, 但能缓缓溶于体液中, 释出药物 其溶解速度与明胶 甘油和水三者比例有关, 甘油和水的含量高时则容易溶解 4. 栓模内须预先涂润滑剂 润滑剂有两类 :(1) 脂肪性基质的栓剂选用软肥皂 甘油各 1 份及 95% 乙醇 5 份的混合液 (2) 水溶性基质的栓剂则用油类为润滑剂, 如液体石蜡 植物油等 ( 三 ) 思考题 1. 哪些药物可以选用甘油明胶基质, 哪些药物不适于此基质? 2. 甘油栓的制备原理是什么? 操作时有哪些注意点? 3. 在制备脂肪基质时, 置换价的计算有何意义? 4. 热熔法制备阿司匹林栓应注意什么问题? 5. 为什么皂化完全是制备甘油栓的关键? 35

39 实验十 浸出制剂 一 目的和要求 1. 掌握浸渍法 渗漉法制备酊剂 流浸膏剂的方法 2. 熟悉编制物料平衡 3. 了解强化浸出的某些方法 二 基本概念和实验原理酊剂系指药品用规定浓度的乙醇浸出或溶解而制成的澄清液体制剂 一般酊剂每 100ml 相当于原药物 20g, 含毒 剧药酊剂的有效成分应根据其半成品的含量加以调整, 也可按每 100ml 相当于原药物 10g 酊剂的制备方法有渗漉法 浸渗法 稀释法 ( 化学药物用溶解法 ), 其中渗漉法使用较多, 为了提高浸出效率, 减少无效物质的浸出, 生产上亦采用恒温循环浸渍的浸出工艺 流浸膏系指药材用适宜的溶剂浸出有效成分的浸出液, 除去一部分浸出溶剂而成的浓度较高达规定标准的液体制剂 流浸膏剂除特别规定外, 每 ml 与原药材 1g 相当 为了改善酊剂等浸出制剂的澄清度及卫生学标准, 除结合药材成分性质进行适宜的净化处理外, 亦可选用超滤法处理 三 实验内容 橙皮 ( 粗粉 ) 20g 70% 乙醇适量共制成 200ml 制法 : 用渗漉法制备, 称取橙皮粗粉, 置有盖容器中, 加 70% 乙醇 30~40ml, 均 匀湿润后, 密闭, 放置 30min, 另取脱脂棉一块, 用溶剂润湿后平铺渗漉筒底部, 然后, 分次将已湿润的粉末投入渗漉筒内, 每次投入后, 用木槌均匀压平, 投完后, 在药粉表面盖一层滤纸, 纸上均匀铺压碎瓷石, 然后将橡皮管夹放松, 将渗漉筒下连接的橡皮管口向上, 缓缓不间断地倒入适量 70% 乙醇并始终使液面离药物数 cm, 俟溶液自出口流出, 夹紧螺丝夹, 流出液可倒回筒内 ( 量多时, 可另器保存 ) 加盖, 浸渍 24h 后, 缓缓渗漉 (3~5ml/min) 至渗漉液达酊剂需要量的 3/4 时停止渗漉, 压 36

40 榨残渣, 压出液与渗漉液合并, 静置 24h, 过滤, 测含醇量, 然后添加适量乙醇至规定量, 即得 四 实验指导 ( 一 ) 预习要求 1. 熟悉常用的浸出方法, 浸出原理以及提高浸出效率的方法 2. 了解浸出液的浓缩 干燥原理极其常用设备 3. 掌握常用浸出制剂的概念, 比较相互异同 ( 二 ) 操作要点于注意事项 1. 橙皮中含有挥发油及黄酮类成分, 用 70% 乙醇能使橙皮中的挥发油全部提出, 且防止苦味树 脂等杂质的溶出 2. 新鲜橙皮与干燥橙皮的挥发油含量相差较大, 故规定用干橙皮投料 ( 三 ) 思考题 1. 橙皮酊除用渗漉法制备外, 还可用哪些方法以增加浸出效率? 有哪些制备要点? 2. 渗漉法制备浸出制剂时, 粗粉先用溶媒润湿膨胀, 浸渍一定时间并先收集药材量 85% 的 初漉液另器保存, 以及去除溶媒须在低温下进行等, 各为什么? 3. 比较浸渍法和渗漉法的特点及适应性 37

41 实验十一 青霉素 G 钾盐稳定性试验 一 目的和要求 初步了解用化学动力学测定药物稳定性的方法 二 基本概念和实验原理 青霉素 G 钾盐在水溶液中迅速破坏 残余末破坏的青霉素 G 钾盐可用碘量法测定, 即先经 碱处理, 生成青霉酸噻唑酸, 后者可被碘氧化 过量的碘则用硫代硫酸钠溶液回滴 反应方程 式如下 : 随着青霉素 G 钾盐溶液放置时间增长, 残余末破坏的青霉素 G 钾盐越来越少, 故碘液消耗量也相应减小 根据碘液消耗量 ( 毫升数 )( 它是残余青霉素 G 钾盐浓度的函数 ) 的对数对时间作图, 如为一直线, 即表明青霉素 G 钾盐溶液的破坏为一级反应 因为这个反应与 ph 有关, 故实际上是一个伪一级反应 一级反应的反应速度方程式如下 : 38

42 所以可以从速度方程的斜率求出各种温度的反应速度常数 反应速度常数与温度的关系符合 Arrhenius 公式 : 将反应速度常数的对数对反应温度 ( 绝对温度 ) 的倒数作图, 从图中即可求得室温时反应速 度常数, 由此可计算得到室温时的有效期 (t0.9) 三 实验内容 称取青霉素 G 钾盐 70~80 毫克, 置 100 毫升干燥容量瓶中, 用 ph4.0 的枸橼酸一磷酸氢二钠缓冲液 ( 在实验温度下预热 ) 溶解, 并稀释至刻度, 将容量瓶置恒温水浴中, 立即用 5 毫升移液管吸出溶液 2 份, 每份 5 毫升, 分别置于碘量瓶中, 并同时记录吸液时间, 以后每隔一定时间吸液一次, 方法同上 每次吸液后立即按下法进行含量测定 : 向盛有 5 毫升检液的一个碘量瓶中 ( 此瓶称为检品 ) 加入 lmol/l 氢氧化钠 5 毫升, 放置 15 分钟后加入 1.lmol/L 盐酸 5 毫升, 醋酸缓冲液 10 毫升, 摇匀, 精密加入 0.01mol/L 碘液 10 毫升, 在暗处放置 15 分钟, 立即用 0.01moL/L 硫代硫酸钠溶液回滴, 以 2 毫升淀粉试液为指示剂, 滴至兰色消失, 消耗硫代硫酸钠液的毫升数为 b 向盛有 5 毫升检液的另一个碘量瓶中 ( 此瓶称为空白 ) 加入醋酸缓冲液 10 毫升, 精密加入碘 液 10 毫升, 放置 15 分钟, 用硫代硫酸钠溶液回滴, 消耗硫代硫酸钠液的毫升数为 a a-b 即为 检品实际消耗碘液的毫升数 实验温度选择 四个温度, 吸液时间需视温度而定, 温度高, 吸液 间隔时间宜短 一般实验温度为 30, 二次吸液时间间隔为 1 小时 ;35 间隔半小时 ;40 间 隔 20 分钟 ;45 间隔 10 分钟 四 结果处理 1. 用 lg(a-b) 对时间 t(min 或 h) 作图 39

43 2. 求出这条直线的斜率 m, 可在这条直线上任取二点, 它们横坐标之差为 t2-t1, 纵坐标 之差为 (lgi2) 2-(lgI2) 1, 则斜率为 : 3. 根据 m=-k/2.303 可以求出反应速度常数 K 4. 根据 t1/2=0.693/k,t0.9=0.106/k 可以求出 t1/2,t 用反应速常数的对数 ( 即 1gK) 对相应温度 ( 绝对温度 ) 倒数作图, 用外推法可求出室温时 的反应速度常数 K, 进而可以求出室温时的半衰期及有效期 五 思考题 1. 简述青霉素稳定性测定的原理 数据记录表 记录 数据 时 间 温度 a 30 b a-b log(a-b) 40

44 m= K= a b a-b log(a-b) m= K= a 40 b a-b log(a-b) m= K= a 45 b a-b log(a-b) m= K= 41

45 T 1/T K logk t 1/2 t

46 实验十二 诺氟沙星固体分散体的制备 一 目的与要求 掌握熔融法制备固体分散体的方法, 了解固体分散体在药剂学上的应用 二 基本概念和实验原理 固体分散体是通过物理化学方法将难溶性的药物高度分散在一种或一种以上的固体载体中所制得的分散物 这是一项六十年代发展起来的新技术 固体散体有三种类型 : 一类为简单低共熔混合物, 药物是以微细晶体的形式分散于载体中 ; 一类为固态溶液, 即药物以分子的状态分散在载体中 ; 一类是共沉淀物, 药物与载体形成一种非结晶性的无定型物 固体分散体提高药物溶出速率的机理是 : l. 药物在载体中高度分散, 粒子显著减小, 表面积增大, 有的其至达到分子分散水平, 水 溶性载体在水申迅速溶解, 药物粒子溶出速率提高 2. 载体包衣在粒子外围, 增加粒子的可湿性, 有的形成胶体溶液 3. 载体与药物形成可溶性复合物, 药物溶解度增大 4. 药物在载体中呈亚稳定型晶型存在, 亚稳定型晶体比稳定型晶体溶解度大 固体分散体的制备方法有三种 : 1. 熔融法 : 将药物和载体的机械混合物直接加热至熔化, 将熔融物迅速冷却和固化 2. 溶剂法 ( 共沉淀法 ): 将药物和载体混匀溶解在共同的溶剂中, 然后将溶剂蒸发除去 3. 熔融 溶剂法 : 将药物溶液直接混入载体熔融物中, 固化 固体分散体中应用的载体要求是生理惰性, 易溶于水, 不与药物发生化学反应, 不影响药 物的化学稳定性 常用的有聚乙二醇 聚维酮 尿素 脱氧胆酸 琥珀酸和枸橼酸等 三 实验内容 43

47 1. 诺氟沙星固体分散体的制备 将诺氟沙星与 PEG 6000 按 1:10 重量比精密称取至乳钵中研匀, 然后在蒸发皿中于水浴上 加热搅拌, 待熔融后, 倾大预冷的不锈钢板上, 摊成薄片, 立即放入 -l0 冷藏箱, 待固化后干 燥 24h, 刮下研细, 过 60 目筛放入干燥器备用 2. 诺氟沙星 -PEG 6000 物理混合物的制备 将诺氟沙星与 PEG6000 按 1:10 重量比精密称取至乳钵中研匀, 过 60 目筛放大干燥器备用 3. 溶出速率试验 分别精密称取 30mg 诺氟沙星及相当于 30mg 诺氟沙星的固体分散体和物理混合物, 放人转篮中, 以脱气处理的生理盐水为释放介质, 释放介质量为 900ml, 转速 100r/min, 水浴温度 37±0.5, 分别于 1,2,4,6,10,20min 时取样 5ml, 随后补加 5ml 生理盐水, 样液过滤, 精密吸取滤液 3ml 于 25ml 容量瓶中, 用 0.05mol/LNaOH 液稀释至刻度, 在紫外分光光度仪 272nm 处测定吸收度, 按下表记录实验结果 样品名称 紫外吸收 (A)/min 诺氟沙星 诺氟沙星物理混合物 诺氟沙星固体分散体 况 以时间 (t) 为横坐标, 累积释放百分率为纵坐标, 绘制释药曲线, 比较各种样品的溶出情 四 思考题 44

48 l. 熔融法与共沉淀法相比有什么优缺点? 2. 采用固体分散法将水溶性药物分散在不溶性固体载体中, 在药剂学上有何意义? 45

49 实验十三 微型胶囊的制备 一 目的和要求 1. 了解制备微囊的常用方法 2. 了解影响微囊成型的因素 3. 掌握复凝聚法制备微囊的基本原理和方法 二 基本概念和实验原理微囊剂系利用高分子材料 ( 囊材 ), 将固体或液体药物 ( 囊心物 ) 包裹成直径 5 200μm 的微小胶囊 根据临床需要可将微囊制成散剂 胶囊剂 片剂 注射剂以及软膏剂等 微囊的制法较多, 有界面聚合法 相分离法 单凝聚法和复凝聚法等 以复凝聚法较常用 其原理是利用一些亲水胶体带有电荷的性质, 当两种或两种以上带相反电荷的胶体溶液混合时, 因电荷中和而产生凝聚 例如, 阿拉伯胶带负电荷, 而 A 型明胶在等电点以上时也带负电荷, 故两者并不发生凝聚现象 若用醋酸调节至 A 型明胶等电点 (ph7~9) 以下 (ph3.8~4.0 左右 ) 时, 因明胶电荷全部转为正电荷, 与带负电荷的阿拉伯胶相互凝聚 当溶液中存在药物时, 则包在药物粒子周围形成微囊, 此时囊膜较松软, 当降低温度使达到胶凝点以下时, 则逐渐胶凝 硬化, 再加入甲醛使囊膜变性固化 在降温过程中不断搅拌, 以防微囊粘接, 搅拌速度适中, 以防微囊变形, 最后用 20%NaOH 溶液调节 ph=7.5~8.0 以增强甲醛与明胶的交联作用, 使凝胶的网状结构孔隙缩小可以抗热 三 实验内容与操作液体石蜡 2.5g 阿拉伯胶 2.5g 明胶 2.5g 37% 甲醛溶液 1.3ml 10%HAC 适量 20%NaOH 适量制法 : (1) 液体石蜡乳剂的制备 : 取阿拉伯胶 2.5g 溶于 50ml60 蒸馏水中, 加入液体石蜡 2.5g, 于碾钵中快速碾磨乳化成乳, 同时在显微镜下观察结果, 是否成乳剂 46

50 (2) 混合 : 将上述液体石蜡乳转入 500ml 烧杯中, 置于 50 恒温水浴中, 另取 5% 明胶溶液 50ml, 预热至 50, 然后在搅拌下加入液体石蜡乳中, 测定混合液的 ph 值 (3) 调 ph 值成囊 : 在不断搅拌下, 用 10%HAC 溶液调节混合液 ph 至 3.8~ 4.0( 精密试纸 ) (4) 固化 : 在不断搅拌下, 将加热下至 40 的 200ml 蒸馏水加至微囊液中, 将微囊液自水浴中取出, 不断搅拌, 自然冷却, 待温度冷至 32~35 时, 加入冰块, 不断搅拌急速降温至 5~10, 加入 37% 甲醛溶液 1.3ml( 用蒸馏水稀释一倍 ) 搅拌 15 分钟, 再用 2%NaOH 溶液调其 ph 至 7.5~8.0, 继续搅拌 45 分钟, 取样在显微镜下观察, 并绘图记录微囊的外型及大小 (5) 过滤 : 将微囊液放入离心机中离心, 收集微囊, 称重 ( 湿重 ) 四 实验指导 ( 一 ) 预习要求 1. 复习微囊的一般制法, 特别是凝聚法制备微囊的原理和操作注意点 2. 复习影响微囊粒子大小的因素 3. 了解微囊的应用和特点 4. 参考实验讲义及操作要点, 写出实验步骤 ( 二 ) 操作要点和注意事项 1. 根据生产方法的不同, 明胶有 A 型和 B 型之分,A 型明胶的等电点为 ph7-9, B 型明胶的等电点为 ph 制备微囊所用的明胶为 A 型 2. 用 10% 醋酸溶液调 ph 时, 应逐渐滴入, 特别是当接近 ph4 左右时更应小心, 并随时取样在显微镜下观察微囊的形成 3. 甲醛可使囊膜的明胶变性固化 甲醛用量的多少能影响明胶的变性温度, 亦即影响药物的释放快慢 4. 当降温接近凝固点时, 微囊容易粘连, 故应不断搅拌并用适量水稀释 47

51 5. 用 5% 氢氧化钠液调节 ph 至 7-8 时, 可增强甲醛与明胶的交联作用, 使凝胶的网状结构孔隙缩小而提高热稳定性 ( 三 ) 思考题绘图说明在调节 ph 前后显微镜观察到的混合药液的变化情况, 并说明变化原因 48

52 实验十四 经皮渗透试验 一 目的和要求 掌握经皮渗透法测定软膏中药物的释药速率 二 基本概念和实验原理 先将离体动物表皮固定在扩散装置上, 称取定量软膏涂抹在离体动物皮肤表面, 在维持动态 条件下, 测定单位时间内扩散通过皮肤的药量, 通过比较药物透皮速度及时滞即可分析基质 对药物渗透的影响 药物的经皮渗透是被动扩散过程, 在维持皮肤两侧恒定的药物梯度条件下, 药物扩散达到伪 稳态时, 单位面积透皮药量 Q 与扩散时间 t 符合下式 : Q=kt 式中 k 是渗透系数, 可以从伪稳态状态时 Q 对 t 作图所得直线斜率计算 该直线在横 轴 t 上的截距即为时滞 Tt 三 实验内容 1. 离体家兔皮肤的制备 取 2kg 家兔一只, 处死, 剪去腹 背部绒毛, 剥取腹 背部皮肤, 刮除皮下脂肪组织, 用生理盐水洗净, 备用 2. 渗透扩散装置 如图所示安装扩散池 取相同部位 ( 腹部或背部 ) 皮肤剪成大小适宜的四块, 分别固定在扩散室与接收室之间, 在接收室中注入生理盐水使取样管液面高出皮肤, 记录加入的液量 开启电磁搅拌器和超级恒温水浴, 保持恒速和恒温 (37 ), 在扩散室内填装入水杨酸软膏, 注意与皮肤角质层一侧紧密接触, 不留空腔 记录装入时间, 在 min 时各吸取 5m1 置 100m1 量瓶中, 并在接收池中补充新鲜生理盐水 5ml 49

53 图 Franz 扩散池 3. 含量测定 在盛有 5m1 接收液的量瓶中精密加入 1ml 硫酸铁铵显色液, 混匀, 以 5m1 蒸馏水加 1m1 显色液作空白, 在波长 530nm 处测定, 记录吸收值 以累积吸收度对时间作图, 伪稳态段斜 率即为透皮速度常数 k 表软膏基质对水杨酸透皮速度的影响 时间 (h) 累积吸收度 油脂性基质 O/W 型乳剂基质 W/O 型基质水溶性基质 累积吸收度值可按下式计算 50

54 式中 : E: 累积吸收度 ; Ei: 取样时测得的吸收度 ; V: 接收液体积,ml 四 实验指导 ( 一 ) 预习要求 1. 复习软膏基质与药物释放的关系 2. 复习 Ficks 扩散定律及有关扩散理论 3. 了解透皮给药系统知识及研究进展 ( 二 ) 操作要点和注意事项 整性 1. 制备离体动物时, 应尽量将表面毛发剪干净, 刮净脂肪, 避免损伤皮肤角质层的完 2. 同一组软膏的扩散试验应尽量使用相同部位皮肤 ( 即同时使用背部或腹部皮肤 ), 不宜交错使用 因为皮肤部位不同, 角质层厚度不同, 药物的渗透与厚度成反比关系 3. 在接收室内灌注生理盐水时, 应注意将室内空气全部驱除, 有时气泡会吸附在皮肤 内侧, 从而减少实际扩散面积 磁力搅拌器转速应以能均匀混合液体为度, 转速太快会形成 漩涡, 减少扩散面积, 转速太小不足以使接收室上下层溶液混合 4. 在扩散室内装填软膏时, 可先取少量均匀涂抹在皮肤表面, 然后再继续装填, 以保 证软膏与皮肤的紧密接触, 避免软膏与皮肤间形成气室 51

55 5. 在实验直接以吸收度代替浓度计算渗透常数是因为溶液在 530nm 波长处的吸收度与 浓度存在正比关系, 从而简化了标准曲线的制作和计算 计算药物透皮量, 仅需要测定标准 溶液在 530nm 波长的吸收度即可计算 ( 三 ) 思考题 1. 影响药物经皮渗透的剂型和生理因素有哪些? 52