第十二章栓剂 中药药剂学 药学院药剂与炮制教研室 贾艾玲

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1 中药药剂学 药学院药剂与炮制教研室 贾艾玲

2 栓剂

3 你知道栓剂的哪些品种? 物态 --- 固态, 具有一定硬度 现象 --- 某些栓剂软化 液化 机理 --- 减少或避免肝脏首过? 吸收途径? 形态 --- 肛门栓,3-4cm?

4 学习目标 掌握栓剂的含义 特点 掌握药物直肠吸收的途径和影响吸收的因素 掌握热熔法工艺 要点 置换价的计算 熟悉常用栓剂的基质种类 性质 熟悉栓剂的质量要求与设计

5 能力目标 正确操作栓模制备栓剂 分析解决制备栓剂过程中出现的问题 具有分析典型处方的能力 进行处方设计

6 栓剂的含义栓剂的分类 按途径分 按范围分 第一节栓剂的组成 栓剂 (suppositories) 系指药物与适宜基质制成供腔道给药的固体制剂 肛门栓 : 圆椎 圆柱 鱼雷形阴道栓 : 球形 卵形 扁鸭嘴形 尿道栓 局部作用 全身作用 按剂型分 普通栓 中空栓 双层栓

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9 一 栓剂的作用特点 释放 药物从基质中释放出来 扩散 吸收 药物扩散 溶解入直肠分泌液 通过血管 淋巴管进入体循环产生全身作用或局部作用

10 1. 局部作用常将润滑剂 收敛剂 局部麻醉剂 甾体 激素以及抗菌药物制成栓剂, 可在局部起通便 止痛 止痒 抗菌消炎等作用药物经上直肠静脉进入门静脉, 经过肝脏代谢后药物经中 下直肠静脉 肛管静脉主要是通过直肠给药, 运行全身,; 并吸收栓, 绕药物经直肠部膜进入淋巴系统剂塞入距肛门过肝脏进入血循环而达到治疗作用, 从下腔大静脉直接进入大循 6cm 处, 其吸收情况类似于经血液的吸收环, 作用全身 ; 栓剂塞入距肛门 2cm 处 2. 全身作用 直肠吸收途径 门肝系统非门肝系统淋巴系统

11 3. 全身作用栓剂与口服制剂比较 不受胃肠道 ph 值 酶的破坏而失活 胃刺激性药物可直肠给药 ( 降低胃肠道反应 ) 避免药物的首过消除作用及对肝毒性 对不能口服或不愿吞服药物的成人, 小儿患者给药方便 对伴有呕吐患者的治疗是一有效途径 缺点 : 传统观念不用 成本高

12 4. 影响吸收的因素 生理因素 药物的理化性质 基质 ( 释放 ) 吸收位置 (2cm) 直肠液的 ph(7.4) 有无粪便存在 保留时间长短 溶解度 ( 分泌液少 ) 粒径 ( 非溶解性药物 ) 脂溶性与解离度 ( 吸收过程 ) 油脂性基质 :Ko/w 小, 释放快 水溶性基质 :Ko/w 大, 释放快 可加入表面活性剂, 促进释放与吸收

13 5. 栓剂的质量要求 药物与基质混合均匀, 外形圆整光滑 无刺激性, 塞入腔道后应能融化 软化或溶化, 释药 硬度适宜 包装或贮藏时不变形, 无发霉变质现象

14 二 栓剂的基质 1. 基质的要求 ( 理想基质条件 ) 2. 基质的种类 3. 基质的选择原则

15 1. 基质的要求 ( 理想基质条件 ) 熔点适宜, 即室温时有适宜的硬度与韧性, 体温时易软化 熔化或溶解 ; 性质稳定, 与主药混合后不起反应, 不影响主药的作用和含量测定 ; 安全, 对黏膜无刺激性 无毒性 无过敏性 ; 释药慢 / 局部作用 释药速度须符合质量要求 : 释药快 / 全身作用 具有润湿或乳化能力, 水值较高 ; 油脂性基质的酸值应在 0.2 以下, 皂化值应在 之间, 碘值低于 7, 熔 点与凝固点之差要小 ; 适用于冷压法及热熔法制备栓剂且易于脱模 ; 用于局部作用要求释放缓慢而持久, 全身作用要求塞入腔道后能迅速释药

16 中和 1g 脂肪油或其它类似物中含有的游离脂肪酸所需 KOH 的 mg 数 ( 酸价高, 质量差 ) 酸价 碘价 皂化价 100g 油脂吸收 I 2 的克数 ( 碘价高, 则不饱和键多, 易氧化 ) 水解 1g 油脂所需要 KOH 的 mg 数 ( 说 明油的种类和纯度 油中游离脂肪 酸和结合成酯的脂肪酸总量的多少 )

17 2. 基质的种类 (1) 油脂性基质 要求 : 酸价 <0.2 皂化价 碘价 <7 (2) 水溶性基质 多用于阴道栓剂, 抗菌 消炎, 有弹性不易折, 体温下不熔化, 入腔道后能软化并缓溶于分泌液 1. 可可豆脂, 使药效缓和持久 常用以水 : 明胶 2. : 甘油乌桕脂 =10:20:70 3. 香果脂 4. 半合成脂肪酸甘油酯 梧桐科可可树种仁中提取的黄白色固体 ( 常温 ). A 可塑性好 酸值 碘值较高 无刺激性可与大多药物配伍 B mp31-34, 25 开始软化 体温时迅速熔化 C 主要为硬脂酸酯 棕榈酸酯和油酸酯的混合物, 还含有少量的不饱和酸酯 1. 甘油明胶 2. 聚乙二醇 (PEG) D 具有同质多晶性 :α β γ(mp: ), 其中 β 型稳定宜选用

18 半合成或全合成脂肪酸甘油酯 由天然植物油水解, 分馏所得 C 12 C 18 游离脂肪酸, 再经部分氢化 酯化而得到的甘油三酯 二酯 一酯的混合物, 熔点适宜, 不宜酸败 乳化水份能力强 氢化油类 由植物油部分或全部氢化而得的白色固体脂肪 如氢化棉子油 ( 熔点 40.5 ~41 ) 部分氢化棉子油( 熔点 35 ~39 ) 氢化椰子油( 熔点 34 ~37 ) 氢化花生油等 性质稳定, 无毒, 无刺激性, 不易酸败, 价廉, 但释药能力较差, 加入适量表面活性剂可以改善

19 性质 给药部位 油脂性基质 多直肠 水溶性基质 多阴道栓 液化条件 体温很快熔融体液中吸水膨胀溶解 释药吸收 贮藏 释药好 抗热差 贮藏难, 放冰箱 接触面水溶性基质大 局部作用 抗热好 贮藏方便, 但吸湿性大, 易霉变或失水干裂

20 3. 基质的选择原则 : 全身作用栓剂, 油脂性基质, 释放药物迅速 与药物溶解性相反, 药物释放, 吸收 基质 ph 有利于药物保持非解离状态 表面活性剂增加药物的亲水性, 加速药物向分泌物中转移, 药物释放, 吸收

21 栓剂的附加剂 1. 吸收促进剂起全身治疗作用的栓剂, 可加入吸收促进剂以促进药物被直肠粘膜的吸收 (1) 表面活性剂 (2)Azone 2. 乳化剂当栓剂处方中含有与基质不能相混合的液相, 特别是在此相含量较高时 ( 大于 5%) 可加适量的乳化剂 3. 抗氧剂主药对氧化反应较敏感时, 应加入抗氧剂 叔丁基羟基茴香醚 (BHA), 叔丁基对甲酚 (BHT), 没食子酸酯类等 4. 防腐剂对羟基苯甲酸酯类 5. 增稠剂当药物与基质混合时, 因机械搅拌情况不良或生理上需要时, 栓剂制品中可酌加增稠剂 氢化蓖麻油 单硬酯酸甘油酯 硬脂酸铝等 6. 硬化剂若制得的栓剂在贮藏或使用时过软, 可加入适当的硬化剂, 如白蜡 鲸蜡醇 硬脂酸 巴西棕榈蜡等调 7. 着色剂

22 第二节栓剂的制备及质量检查 一 栓剂的制备 栓剂的制备 ( 生产机器 ) 热熔法 冷压法 搓捏法 脂肪性基质 三者均可 水溶性基质 热熔法 工艺流程应用最广泛 : 基质加热熔融 加入药物 混合均匀 浇模 冷却 脱模 包装 主要用于油脂性基质栓剂 冷压法避免了加热对主药或基质稳定性的影响, 不溶性药物也不会在基质中沉降

23 栓模 : 扁鸭嘴形 外形 : 圆外形 : 圆锥形鱼雷形

24 润滑剂的选用 : 用于油脂性基质的润滑剂 : 软肥皂 甘油各 1 份, 与 90% 乙醇 5 份混合制成的醇溶液 用于水溶性基质的润滑剂 : 液状石蜡或植物油等油类物质

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26 GZS 9A 高速全自动栓剂灌封机组

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28 置换价 (DV,displacement value) 定义 计算 药物的重量与同体积基质重量的比值称为该药物对基质的置换价 f = W G (M W) f:dv G: 空白基质平均栓重 M: 含药栓的每粒平均重量 W: 含药栓中每粒平均药量

29 常用药物的可可豆脂置换价 硼酸 1.5 蓖麻油 没食子酸 2.0 盐酸可卡因 鞣酸 1.6 鱼石脂 氨茶碱 1.1 盐酸吗啡 巴比妥 1.2 薄荷油 次碳酸铋 4.5 苯酚 次没食子酸铋 2.7 苯巴比妥 樟脑 2.0 水合氯醛

30 1. 某药物的可可豆脂置换价为 0.5, 纯可可豆脂栓剂每粒重 2.0g, 欲制成每粒含该药 0.4g 的可可豆脂栓剂 100 粒, 需要加入多少可可豆脂? 1. 已知 : 置换价 f=0.5, 空白栓剂重 G=2.0g, 栓剂每粒含药量 W=0.4g ⑴ 先求含药栓剂每粒的实际重量因为 f=w/[g (M W)], 所以 M=(G+W) W/f=( ) 0.4/0.5=1.6(g) 即, 每粒栓剂的实际重量为 1.6g ⑵ 再求 100 粒栓剂所需可可豆脂重量 =120(g) 实际生产中还应考虑到操作中到的损耗

31 栓剂的包装与贮存 1. 栓剂的包装 2. 栓剂的贮存 原则上要求每个栓剂都要包裹, 不得外露 ; 栓剂之间要有间隔, 不得互相接触 一般栓剂应贮存于 30 以下, 油脂性基质栓剂应格外注意避热, 最好在 (+2-2 ) 保存 甘油明胶类水溶性基质栓剂, 应密闭 低温贮存

32 质量检查项目和方法 1. 重量差异 栓剂中有效成分的含量, 每个均应符合标示量 外观应光滑 无裂缝 不起霜或变色, 并应作重量差异 融变时限等取栓剂项目检查 10 粒, 精密称出总重量, 求得平均粒重后, 再分别精密称定各粒的重量 取每粒重量与平均粒重相比较, 超出限度的药粒不得多出一粒, 并不得超出限度一倍

33 2. 融变时限测定栓剂在体温 ( 37 ±1 ) 下软化 熔化或溶解的时间 方法是 : 取栓剂 3 粒, 在室温放置 1 小时后, 进行检查 药典规定 : 油脂性基质栓剂应 3. 熔点范围测定在油脂性基质的栓剂应测定其熔 30min 内全部融化或软化或无硬心点范围 ;, 水溶性基质栓剂应在一般规定应与体温接 60min 近 ( 约内全部溶解 如有一粒 37 ) 水溶性基质栓不合格应另取剂, 其熔点对吸收影响不大 3 粒复试, 应符, 合规定 故无严格要求

34 4. 体外溶出试验与体内吸收试验 体外溶出速度试验将待测栓剂置于透析管滤纸筒 体内吸收试验或适宜的微孔滤膜中, 浸人盛有介质并附有搅拌器的容器中, 于 37 每隔一定时间取样测定, 每次取样后补充适量溶先动物试验, 开始剂量不超过口服剂量出介质, 使总容积不变, 以后再二, 求出倍或三倍地增加剂量 给药后按一定的时间间隔抽从栓剂透析至外面介质中的药取血液或收集尿液, 测定药物浓度物量, 作为在一定条件下基质, 计算出体内药动学参数, 求出生物利用度 人体志愿者的体内吸中药物溶出速度的指标 收试验方法与此相同

35 小 结 1. 栓剂的定义 种类 质量要求 2. 栓剂的作用特点 : 重点在于吸收途径 3. 栓剂的种类 : 脂肪性基质 ; 水溶性基质 4. 制备方法 : 搓捏法 冷压法 热熔法 5. 置换价的含义, 意义与计算方法

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