Microsoft PowerPoint - 第六章 3 栓剂

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馨梅
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1 栓剂概述栓剂的处方组成药物基质添加剂栓剂的制备及处方举例栓剂的治疗作用栓剂的质量评价复旦大学药学院栓剂 1

2 一概述栓剂 (suppository) 系药物与适宜基质制成的具有一定形状的供腔道给药的固体制剂栓剂通常用于肛管塞入使用, 少数用于阴道, 尿道栓剂在常温下为固体, 在人体腔道内 ( 体温下 ) 能迅速软化, 熔融或溶解, 逐渐释放药物, 产生局部或全身作用复旦大学药学院栓剂 2

3 栓剂种类 ( 肛门栓和阴道栓 ) 肛门栓形状园锥形, 圆柱形, 鱼雷形 ( 常用 ), 重量约 2 g, 长约 3~4cm 阴道栓形状球形, 卵形, 鸭嘴形, 重量约 5 g, 直径 1.5~2.5cm 尿道栓 ( 少用 ) 复旦大学药学院栓剂 3

4 复旦大学药学院栓剂 4

5 复旦大学药学院栓剂 5

6 栓剂的作用局部作用润滑, 收敛, 抗菌, 杀虫, 局部麻醉阴道栓尿道栓等全身作用近年来受到重视直肠给药可避开首过作用直肠给药不受胃肠道影响适合于口服有困难的患者复旦大学药学院栓剂 6

7 栓剂的作用栓剂给药的优点 ( 见前页 ) 新基质不断出现栓剂工业化生产水平提高栓剂的品种和数量增加局部作用栓剂消炎药, 局部麻醉药, 杀菌药全身作用栓剂解热镇痛药, 抗生素类, 抗肿瘤药, 激素类等复旦大学药学院栓剂 7

8 栓剂的一般质量要求药物与基质混合均匀, 外形完整光滑塞入腔道后应无刺激性, 应能融化, 软化, 或溶化, 并与分泌液混合, 逐渐释放药物应有适宜的硬度, 以免在包装, 贮藏或使用时变形复旦大学药学院栓剂 8

9 二栓剂的处方组成 ( 一 ) 药物药物可溶解或混悬于基质中固体药物, 须预先粉碎制成细粉, 全部通过六号筛复旦大学药学院栓剂 9

10 ( 二 ) 栓剂基质为满足栓剂的质量要求, 选择适宜栓剂基质十分重要, 基质可使栓剂成型, 可以影响药物的释放, 进而影响其局部或全身作用的发挥复旦大学药学院栓剂 10

11 理想栓剂基质的要求室温时有适宜硬度, 塞入腔道时不变形, 不破碎 ; 体温下易软化, 融化, 能与体液混合或溶于体液具有润湿或乳化能力, 能混入较多的水不因晶形变化影响栓剂成型熔点与凝固点的间距不宜过大, 油脂性基质的酸价 <0.2, 皂化价 200~245, 碘价 <7 适用于冷压法和热熔法制备栓剂, 易于脱模复旦大学药学院栓剂 11

12 栓剂基质实际使用的栓剂基质不可能具有上述所有条件基质中加入药物后特性会发生变化应根据用药目的和药物性质等选择基质栓剂基质分为油脂性基质, 水溶性基质两大类复旦大学药学院栓剂 12

13 1. 油脂性基质可可豆脂半合成或全合成脂肪酸甘油酯半合成椰油酯半合成山苍子油酯半合成棕榈油酯硬脂酸丙二醇酯复旦大学药学院栓剂 13

14 可可豆脂 (cocoa butter) 可可树的种仁, 经烘烤, 压榨而得的固体脂肪, 天然产物, 产量少化学组成是各种脂肪酸 ( 如硬脂酸棕榈酸油酸等 ) 的三酸甘油酯常温下为黄白色蜡状固体, 可塑性好, 无刺激性, 能与多种药物配伍, 是公认的优良栓剂基质熔程 31~34, 加热至 25 开始软化, 体温时迅速融化 10~20 时易粉碎成粉末复旦大学药学院栓剂 14

15 可可豆脂 ( 续 ) 具有同质多晶性质, 有 α,β,β,γ 四种晶型, 以 β 型最稳定, 熔点 34 可可豆脂加热至 36 熔化再凝固, 熔点降至 24, 原因是稳定的 β 型 ( 熔点 34 ) 部分转变成不稳定的异构晶体 ( 熔点 <22 ), 放置数天后, 不稳定晶型又转变为稳定晶型 (β 型 ) 复旦大学药学院栓剂 15

16 可可豆脂 ( 续 ) 栓剂制备过程发生晶型转变后, 可可豆脂熔点降低, 室温难以成型, 影响栓剂的生产生产中应缓缓加热升温, 待熔化至 2/3 时, 停止加热, 让余热使其完全熔化 ( 温度不会升至 36 以上 ), 避免生成不稳定晶型复旦大学药学院栓剂 16

17 可可豆脂 ( 续 ) 每 100g 可可豆脂可吸收 20~30g 水, 加入 5%~10% 吐温 61 可增加吸水量, 且有助于药物在基质中混悬樟脑薄荷脑冰片等药物使可可豆脂熔点降低, 可加入适量 (3%~6%) 的蜂蜡鲸蜡提高熔点复旦大学药学院栓剂 17

18 半合成或全合成脂肪酸甘油酯为可可豆脂的代用品半合成脂肪酸酯由天然植物油 ( 椰子油, 棕榈种子油, 山苍子油 ) 水解分馏得到 C 12 ~C 18 游离脂肪酸部分氢化与甘油酯化而得为甘油三酯二酯一酯的混合酯复旦大学药学院栓剂 18

19 半合成脂肪酸酯性质稳定, 成形性良好熔点适宜, 不易酸败目前取代天然油脂的较理想栓剂基质国内投产的产品 : 半合成椰油酯半合成山苍子油酯半合成棕榈油酯复旦大学药学院栓剂 19

20 半合成椰油酯系椰子油加硬脂酸, 再与甘油酯化而成为乳白色块状物熔点 33~41, 凝固点 31~36 有油脂臭, 吸水能力大于 20% 刺激性小复旦大学药学院栓剂 20

21 半合成山苍子油酯由山苍子油水解, 分离得月桂酸, 再加硬脂酸与甘油经酯化而得的油脂直接用化学品月桂酸硬脂酸与甘油合成者, 称为混合脂肪酸甘油酯复旦大学药学院栓剂 21

22 半合成山苍子油酯 ( 续 ) 白色或类白色蜡状固体, 具油脂臭三种单酯混合比例不同, 成品的熔点也不同, 根据熔点不同有四种型号 34 型 ( 熔点 33~35 ) 36 型 ( 熔点 35~37 ) 38 型 ( 熔点 37~39 ) 40 型 ( 熔点 39~41 ) 复旦大学药学院栓剂 22

23 半合成山苍子油酯 ( 续 ) 可根据药物性质和用药目的选用适宜品种目前常用的有 36 型 38 型主要理化性质与可可豆脂相似复旦大学药学院栓剂 23

24 半合成棕榈油酯棕榈仁油经酸碱处理得到棕榈油酸, 加入不同比例的硬脂酸甘油经酯化而得到的油脂抗热能力强, 化学性质稳定, 酸价和碘价低, 为较好的半合成脂肪酸甘油酯对直肠和阴道黏膜无不良影响复旦大学药学院栓剂 24

25 硬脂酸丙二醇酯本品为由化学品全合成的脂肪酸酯系由硬脂酸与 1,2- 丙二醇经酯化而得硬脂酸丙二醇单酯与双酯的混合物乳白色或微黄色蜡状固体, 略有脂肪臭, 熔点 35~37 对腔道黏膜无明显刺激性, 安全, 无毒复旦大学药学院栓剂 25

26 2. 水溶性栓剂基质甘油明胶 (gelatin glycerin) 将甘油, 明胶, 水三者按一定比例在水浴上加热溶合, 再蒸去大部分水分, 放冷后凝固而成制品有弹性, 不易折断, 在体温下不熔化, 但能软化并能缓慢溶于分泌液中, 故药效缓慢, 持久复旦大学药学院栓剂 26

27 甘油明胶 ( 续 ) 溶解速度与明胶甘油及水三者用量有关, 甘油与水含量越高, 溶解越快含水量一般 10% 以下, 过高成品变软多用作阴道栓剂基质, 起局部作用不能用于与蛋白质能产生配伍禁忌的药物复旦大学药学院栓剂 27

28 聚乙二醇类 (PEG) 体温下不熔化, 但能缓缓溶于体液中而释放药物, 为难溶性药物的常用基质分子量小的 PEG 400,1000,1540 与分子量大的 PEG4000 配合使用, 可调节适宜硬度和溶解度熔点较低, 多用熔融法制备栓剂复旦大学药学院栓剂 28

29 聚乙二醇类 (PEG) 本品吸湿性强, 对黏膜有刺激性, 加入约 20% 的水, 可减轻刺激性不宜与银盐, 鞣酸, 水杨酸, 乙酰水杨酸, 磺胺类配伍复旦大学药学院栓剂 29

30 聚氧乙烯 (40) 单硬脂酸酯类聚乙二醇的单硬脂酸酯和二硬脂酸酯的混合物, 蜡状固体商品名 Myri 52, 商品代号 S-40, 可溶于水, 不溶于液体石蜡可与 PEG 混合使用可制得性能稳定, 崩解释放较好的栓剂复旦大学药学院栓剂 30

31 泊洛沙姆 (poloxamer) 氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段聚合物, 系一种表面活性剂易溶于水, 能促进药物吸收有多种型号, 随聚合度增大, 物态从液态, 半固体至蜡状固体常用型号为 poloxamer 188( 商品名为 pluronic F68) 复旦大学药学院栓剂 31

32 ( 三 ) 栓剂的添加剂硬化剂栓剂过软时, 可加入适量高熔点的白蜡, 硬脂酸, 鲸蜡醇, 巴西棕榈蜡增稠剂药物与基质混合不良时或生理需要时可加入氢化蓖麻油, 单硬脂酸甘油酯, 硬脂酸铝等乳化剂栓剂处方中含有与基质不能相混合的液相时 ( 含量大于 5%), 可加入适量乳化剂复旦大学药学院栓剂 32

33 栓剂的添加剂吸收促进剂增加全身吸收常用表面活性剂和 Azone 等吸收促进剂的作用增加药物的亲水性对直肠壁上的水性粘液层有胶溶, 洗涤作用直接作用于直肠粘膜, 改变生物膜的通透性复旦大学药学院栓剂 33

34 栓剂的添加剂着色剂增加美观抗氧剂含有易氧化药物时可加入, 如叔丁基羟基茴香醚 (BHA), 叔丁基对甲酚 (BHT) 等防腐剂含有水性溶液或植物浸膏时可加入, 如对羟基苯甲酸酯类, 应通过试验验证复旦大学药学院栓剂 34

35 三栓剂的制备及处方举例制备基本方法 : 冷压法与热熔法热熔法应用较多, 工厂可采用机械自动化操作制备栓剂复旦大学药学院栓剂 35

36 冷压法 (cold compression method) 将药物与基质的锉末置于冷却的容器内混合均匀, 然后手工搓捏成形或装入制栓模型机内压成一定形状复旦大学药学院栓剂 36

37 热熔法 (fusion method) 将计算量的基质锉末用水浴加热熔化按药物性质以不同方法加入药物混合均匀倾入冷却并涂有润滑剂的栓模中放冷凝固切去溢出部分开模取出栓剂复旦大学药学院栓剂 37

38 复旦大学药学院栓剂 38

39 复旦大学药学院栓剂 39

40 复旦大学药学院栓剂 40

41 润滑剂为使栓剂顺利从模具中取出需加入润滑剂润滑剂的溶解性能与基质相反油脂性基质选用水性润滑剂, 如软肥皂 : 水 :95% 乙醇 (1:1:5) 水溶性基质选用油性润滑剂, 如液状石蜡复旦大学药学院栓剂 41

42 置换价 (displacement value) 药物的重量与同体积基质重量的比值引入置换价的目的是便于准确计算制备含药栓剂需要的基质量复旦大学药学院栓剂 42

43 置换价计算公式纯基质栓的平均栓重为 G, 含药栓剂的平均栓重为 M, 含药栓剂中每个栓的平均含药量为 W 含药栓中基质的重量为 M-W DV G W ( M W ) G-(M-W) 为纯基质栓剂与含药栓剂中基质量之差, 即为与药物同容积的基质重量复旦大学药学院栓剂 43

44 置换价测定方法 1 制备纯基质空白栓称得平均重量 G 2 取基质与药物定量混合制备含药栓, 称得平均重量 M, 每粒栓剂中药物的平均重量 W 3 代入上式可求出药物对基质的置换价复旦大学药学院栓剂 44

45 置换价 ( 续 ) 用测定的置换价可以计算出制备某含药栓剂所需要基质的重量 x 式中 y 为处方中药物的剂量 n 为拟制备的栓剂数量 x y ( G ) DV n 复旦大学药学院栓剂 45

46 四栓剂的治疗作用全身作用一般要求迅速释药, 一般应选择药物性质与基质性质相反, 有利于药物释放局部作用栓剂应减少全身吸收, 应选择融化或溶解, 释药慢的基质, 水溶性基质溶解速度受腔道液体量限制, 一般溶解, 释药较慢复旦大学药学院栓剂 46

47 栓剂直肠吸收的特点 ( 直肠吸收的两条途径 ) 经过肝脏途径通过直肠上静脉经门静脉进入肝脏, 经过代谢后再由肝进入大循环不经肝脏途径通过直肠中下静脉和肛门静脉, 经髂内静脉绕过肝脏进入下腔静脉, 再进入大循环复旦大学药学院栓剂 47

48 复旦大学药学院栓剂 48

49 栓剂的吸收 ( 栓剂作用的特点 ) 通过直肠中下静脉和肛管静脉吸收的药物吸收可绕过肝脏, 有利于避免肝脏的首过效应为避免或减少首过作用, 栓剂在应用时以塞入距肛门口约 2cm 处为宜这时, 大约有 50~75% 的药物可绕过肝脏复旦大学药学院栓剂 49

50 阴道栓剂的作用绝大多数希望产生局部治疗作用, 不必要利用阴道产生全身作用复旦大学药学院栓剂 50

51 五栓剂的质量评价应具有一定硬度, 外观应光滑, 无裂缝, 不起霜或变色, 从纵切面观察应混合均匀复旦大学药学院栓剂 51

52 栓剂的质量检查中国药典 2005 年版规定栓剂应进行以下项试验 : 融变时限 ( 油脂性基质栓剂 30 分钟内全部融化或软化变形, 水溶性基质栓剂 60 分钟内全部溶解 ) 重量差异复旦大学药学院栓剂 52

53 栓剂的质量评价药物溶出速度和吸收试验稳定性和刺激性试验复旦大学药学院栓剂 53

第十二章栓剂中药药剂学药学院药剂与炮制教研室贾艾玲

第十二章栓剂中药药剂学药学院药剂与炮制教研室贾艾玲中药药剂学药学院药剂与炮制教研室贾艾玲栓剂你知道栓剂的哪些品种? 物态 --- 固态, 具有一定硬度现象 --- 某些栓剂软化液化机理 --- 减少或避免肝脏首过? 吸收途径? 形态 --- 肛门栓,3-4cm? 学习目标掌握栓剂的含义特点掌握药物直肠吸收的途径和影响吸收的因素掌握热熔法工艺要点置换价的计算熟悉常用栓剂的基质种类性质熟悉栓剂的质量要求与设计能力目标