Microsoft PowerPoint - 第二章液体药剂2009-3

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1 混悬剂的制备方法 分散法 亲水性药物混悬剂制备 ( 炉甘石洗剂, 实验课内容 ) 疏水性药物混悬剂制备 (P34 复方硫磺洗剂 ) 凝聚法 化学凝聚法 物理凝聚法 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 1

2 分散法 亲水性药物 ( 如氧化锌 ) 药物干磨至一定程度 加水或与水极性相近的分散介质加液研磨至适宜分散度 加入其余液体至全量粒子大小干磨 :5-50 m 加液研磨 :1 份药物加 0.4~0.6 份液体研磨可达 0.1~5 m 疏水性药物 ( 如硫磺 ) 先将药物加润湿剂研磨 其它液体研磨 加水性液体稀释至全量 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 2

3 水飞法 一种中药研磨方法 对于质重 硬度大的药物, 可在药物中加入适量水研磨至细, 再加入较多量的水, 搅拌, 稍静置, 倾倒出上层液体, 研细的悬浮颗粒随上层液体被倒出, 余下的粗粒再进行研磨 反复操作直至完全研细, 达到要求的分散度 水飞法可使药物粉碎到极细程度 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 3

4 凝聚法 化学凝聚法 两种或两种以上化合物发生化学反应, 生成不溶性的药物所制成的混悬剂 化学反应应在稀溶液中进行, 同时急速搅拌, 使颗粒细小 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 4

5 物理凝聚法 微粒结晶法 通过溶剂转换析晶 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 5

6 五 评价混悬剂质量的方法 主要评价物理稳定性 微粒大小测定 评定混悬剂质量的重要指标 ( 质量 稳定性 生物利用度 药效 ) 可用光学显微镜 库尔特粒度分析仪 浊度法 光反射法 漫反射法等测定 沉降容积比的测定,F 值在 0-1 之间,F 大, 混悬剂稳定 ( 实验内容 ) F V V H 0 H 0 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 6

7 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 7

8 评价混悬剂质量 ( 物理稳定性 ) 的方法 絮凝度测定 评价絮凝剂效果, 预测混悬剂稳定性 重新分散试验 测定沉降物是否能很快重新分散 ζ 电位测定 <25mV, 絮凝状态 50-60mV 反絮凝状态 流变学测定 测定混悬液的流动曲线, 确定混悬液的流动类型, 评价其沉降速度 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 8

9 第六节乳 剂 概述 乳化剂 乳剂形成的理论 乳剂的稳定性 乳剂的制备 乳剂的质量评定 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 9

10 一 概述 乳剂 (emulsions) 系指两种互不相溶的液体组成的非均相分散体系 其中一相以液滴状态分散在另一相液体中 形成液滴的液体称为分散相 内相 非连续相 另一液体称为分散介质 外相 连续相 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 10

11 概述 分散度大, 表面自由能高, 属于热力学不稳定体系, 须加入乳化剂 可内服, 外用 乳剂的基本组成 水相 (W) 油相 (O) 和乳化剂 : 水包油型乳剂 (O/W): 油为分散相, 水或水溶液为分散介质 油包水型乳剂 (W/O): 水溶液为分散相, 油溶液为分散介质 复乳 (multiple emulsions) 多重乳剂 W/O/W, O/W/O 作为新型载体系统在靶向制剂中研究 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 11

12 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 12

13 斯加来特红 ( 油溶性染料 ) 亚甲兰 ( 水溶性染料 ) 液体石蜡乳 (O/W) 石灰搽剂 (W/O) 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 13

14 乳剂的种类 基本型 复合型 O/W W/O W/O/W O/W/O 内相外相内相外相水包油包水水包油油包水 油包水包油 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 14

15 乳剂的分类 普通乳 (emulsion) 乳滴大小 1~ 100μm, 乳白色不透明液体 亚微乳 (submicron emulsions) 乳滴大小在 0.1~1.0μm, 常作为胃肠外给药的载体, 静脉注射乳剂粒径为 0.25~ 0.4μm 纳米乳 (nanoemulsion) 乳滴大小 <0.1μm 时, 光线可透过乳剂而不折射, 肉眼可见为透明液体, 可称纳米乳或微乳 (microemulsions), 乳滴大小 0.01~0.1μm 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 15

16 乳剂的特点 液滴分散度大, 吸收快, 起效快, 生物利用度高 ; 剂量准确, 使用方便 ; 水包油型乳剂可掩盖药物不良臭味 ; 外用乳剂可减少刺激性, 改善皮肤 黏膜渗透性 ; 静脉乳分布快, 药效高, 有靶向性, 静脉营养乳可作为高能营养输液 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 16

17 二 乳化剂 (emulsifying agent, emulsifier) 可以阻止分散相聚集而使乳剂稳定的第三种物质 乳化剂的作用 : 被吸附于乳滴界面, 在乳滴的周围形成坚固的界面膜降低表面张力, 或表面自由能, 保持乳剂的分散度和稳定性降低乳剂制备过程消耗的能量, 有利于制备和乳剂稳定 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 17

18 乳化剂应具备的条件 乳化能力强, 能在液滴周围形成牢固乳化膜 有一定生理适应能力, 不应对机体产生近期好远期的毒副作用, 不应有局部刺激性 受各种因素影响小 稳定性好 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 18

19 乳化剂的种类 ( 四大类 ) 表面活性剂类分子中有较强的亲水亲油基, 乳化能力强, 在乳滴周围形成单分子层乳化膜 天然乳化剂主要来自天然动植物及纤维素衍生物, 大多亲水性较强 ( 形成 O/W 型乳剂 ), 黏度大, 形成多分子乳化膜 固体微粒乳化剂一些不溶性固体粉末, 能被吸附在油水界面形成乳化膜 辅助乳化剂 主要指与乳化剂合并使用能增加乳剂稳定性的乳化剂 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 19

20 1. 表面活性剂类 阴离子型 : 肥皂类 硬脂酸钠 硬脂酸钾 硬脂酸钙 十二烷基硫酸钠 十六烷基硫酸化蓖麻油等 非离子型 ( 种类多 ) 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 20

21 阴离子型表面活性剂 活性部位 (-) Na + - 极性亲水 非极性疏水 O/W 型 : 硬脂酸钠 硬脂酸钾 油酸钠 W/O 型 : 硬脂酸钙 常用于外用乳剂! 油酸钾 十二烷基硫酸钠等 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 21

22 非离子型表面活性剂 最常用, 不解离, 不易受电解质和溶液 ph 值影响, 配合使用可得到不同 HLB 司盘类 ( 脂肪酸山梨坦, spans) HLB3~8, W/O 型乳化剂, 有司盘 等 吐温类 ( 聚山梨酯,tweens) HLB 值 8~16,O/W 型乳化剂, 有吐温 等 卖泽类 (Myrij) 苄泽类(Brij) 泊洛沙姆 (poloxamer) 多为 O/W 型乳化剂 脂肪酸甘油酯 单甘油脂肪酸酯 三甘油脂肪酸酯 聚甘油脂肪酸酯 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 22

23 2. 天然乳化剂 种类多, 亲水性强, 一般为 O/W 型乳化剂, 在乳滴周围形成多分子乳化膜, 需加入防腐剂 常用品种 : 阿拉伯胶主要含阿拉伯酸的钾 钙 镁盐, 在 O/W 界面形成多分子膜, 乳化力强, 黏性弱, 常与西黄蓍胶, 琼脂合用 适宜乳化植物油或挥发油, 用于内服, 不作外用 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 23

24 天然乳化剂 ( 续 ) 西黄蓍胶可形成 O/W 型乳剂, 黏度高, 乳化力差, 常与阿拉伯胶合用, 增加乳剂的黏度 明胶形成 O/W 型乳剂, 明胶为蛋白质, 形成的膜因 ph 值变化而带不同电荷, 易受溶液电解质或 ph 影响产生凝聚作用 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 24

25 天然乳化剂 ( 续 ) 磷脂指由卵黄提取的卵磷脂或大豆提取的豆磷脂 用量少, 乳化能力强, 形成 O/W 型乳剂 可内服或外用, 纯品可作注射用 胆固醇由羊毛脂皂化分离而得 主要含羊毛醇, 能形成 W/O 型乳剂 其它 : 卵黄 杏树胶 果胶 琼脂 海藻酸盐 MC 等 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 25

26 3. 固体微粒乳化剂 一些能够被油水两相润湿的不溶性固体微粒, 可聚集在油水两相界面形成固体微粒乳化膜, 防止分散相液滴接触合并 常用品种 : 水包油型 : 接触角 <90, 易被水润湿者, 如氢氧化镁 氢氧化铝 二氧化硅 皂土 油包水型 : 接触角 >90, 易被油润湿者, 如氢氧化钙 氢氧化锌 硬脂酸镁 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 26

27 4. 辅助乳化剂 本身乳化能力较弱, 但与乳化剂合用能增强乳剂稳定性, 一般是提高乳剂黏度 增加水相黏度 :MC CMC-Na HPC 海藻酸钠 树胶类 增加油相黏度 : 鲸蜡醇 蜂蜡 单硬脂酸甘油酯 硬脂酸等 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 27

28 乳化剂的选择 根据乳剂类型选择 O/W 型乳剂选择 O/W 型乳化剂, 静脉注射只能用 O/W 型乳剂, 选择 O/W 型乳化剂磷脂, 泊洛沙姆 W/O 型乳剂选择 W/O 型乳化剂, 如石灰搽剂中氢氧化钙和硬脂酸反应生成的硬脂酸钙 ( 钙皂 ) 为 W/O 型乳化剂 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 28

29 根据给药途径选择乳化剂 口服乳剂 要求无毒 无刺激性 O/W 型多选用天然胶类或某些亲水性高分子乳化剂, 尽量避免使用表面活性剂 外用乳剂 局部无刺激性的表面活性剂, 通常用肥皂 固体粉末, 不宜使用天然胶类, 因易干结成膜 注射用乳剂选用磷脂, 泊洛沙姆等无毒, 安全乳化剂 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 29

30 混合乳化剂的选择 乳化一种油需要一定的 HLB 值的乳化剂 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 30

31 两种乳化剂混合后计算 HLB 混合的公式 HLB 值高的乳化剂与 HLB 值低的乳化剂混合可达到油所需 HLB 值 磷脂 ( 亲水性强 ) 与胆固醇 ( 亲油性强 ) 混合 10 :1 时形成 O/w 型乳剂 6 :1 时形成 W/O 型乳剂 HLB ab HLB a W W a a W HLB b b W b 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 31

32 混合乳化剂的选择 ( 续 ) 增强乳化膜的牢固性 油溶性乳化剂与水溶性乳化剂混合 油酸钠 ( 亲水性强 ) 与鲸蜡醇或胆固醇 ( 亲油性强 ) 合用, 可形成络合物, 增强乳化膜牢固性 增加乳剂黏度和稳定性 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 32

33 混合乳化剂的选择 ( 续 ) 非离子型乳化剂可以混合使用, 非离子型乳化剂可与离子型乳化剂混合使用 配伍禁忌 W/O 型和 O/W 型的阴 阳离子表面活性剂不能混合使用 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 33

34 三 乳剂形成的理论 分散相分散于分散介质中形成乳剂的过程称为乳化 (emulsification) 乳剂形成的理论 界面张力学说 界面吸附学说 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 34

35 界面张力学说 形成乳剂必须作功, 乳剂形成所需的功 : W A 2 1, 加入任何能够降低表面张力的物质, 都有利于形成乳剂 加入乳化剂可以降低制备乳剂过程中消耗的能量, 使方便制备且使乳剂稳定 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 35

36 界面吸附膜学说 乳化剂可吸附在乳滴周围, 在乳滴表面定向排列, 形成乳化膜 (emulsifying layer) 两种互不混溶液体中, 凡与乳化剂亲和力较大, 即界面张力较小的一相构成外相, 界面张力较高的一相形成内相 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 36

37 乳化膜的类型 单分子乳化膜表面活性剂类乳化剂在油水表面定向排列形成单分子乳化膜, 离子型表面活性剂由于带同种电荷, 互相排斥, 使乳剂稳定 多分子乳化膜亲水性高分子化合物在油滴周围形成牢固的多分子乳化膜, 具有强亲水性, 可有效阻止油滴合并, 并增加分散介质的粘度 固体微粒乳化膜固体微粒当粉末足够细, 且又对油水两相均有一定亲和力时, 可吸附于乳滴表面, 排列成固体微粒膜, 阻止乳滴合并 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 37

38 决定乳剂类型的因素 乳化剂的性质和 HLB 值 主要因素 两相的比例 (phase volume ratio, 相容积比, 用 φ 表示 ) 理论上, 分散相的最大体积分数 φ 为 74% 实际上, φ 一般为 40%~60%, 过大 (>60%) 易发生合并或转相 过小 (<25%), 易分层 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 38

39 四 乳剂的稳定性 乳剂属于热力学和动力学不稳定体系, 不稳定性表现为分层 絮凝 转相 合并与破裂 酸败 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 39

40 分层 (delamination,creaming) 由于乳剂的分散相与连续相存在密度差, 分散相粒子上浮或下沉现象, 称为分层, 分层为可逆过程, 乳滴未破裂, 振摇可恢复均匀分散 分层现象是重力作用, 分层速度受 Stokes 定律中因素影响, 减小液滴半径 增加分散介质黏度 降低密度差均可降低分层速度 V= r ( ) g 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 40

41 絮凝 (flocculation) 分散相液滴发生可逆的聚集现象, 即乳滴聚集成团 但乳滴和乳化膜仍保持完整, 乳滴未合并 发生絮凝的条件 : 乳剂电荷减少,ζ 电位降低, 乳滴发生聚集 发生絮凝的原因 : 电解质和离子型乳化剂存在 主要原因 与乳剂黏度 相容积比 流变性有关 絮凝是乳滴合并的前奏, 出现絮凝表示稳定性降低 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 41

42 转相 (phase inversion) 乳剂类型改变, 如 O/W 型乳剂变成 W/O 型乳剂, 称为转相 ( 变型 ) 转相通常是由于乳化剂性质改变而引起, 如钠肥皂为乳化剂时加入足量氯化钙, 生产钙皂 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 42

43 合并 (coalescence) 与破裂 (breaking) 乳滴周围乳化膜破坏, 导致乳滴变大称为合并, 变化进一步发展, 乳剂分为不相混溶的油水两相, 称为破裂 不可逆变化 降低合并速度的方法 尽可能保持乳滴大小的均一性 增加分散介质的黏度 使用能生成牢固乳化膜的乳化剂 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 43

44 酸败 乳剂受外界因素 ( 光 热 空气中氧等 ) 及微生物作用, 体系中油或乳化剂发生变质的现象称为酸败 防止酸败方法 加入抗氧剂 加入防腐剂 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 44

45 五 乳剂的制备 ( 一 ) 乳剂的制备方法 油中乳化剂法 ( 干胶法 ) 水中乳化剂法 ( 湿胶法 ) 两相交替加入法 机械法 复合乳剂的制备 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 45

46 乳剂的制备方法 干胶法 ( 油中乳化剂法 emulsifier in oil method) 适用于阿拉伯胶与西黄蓍胶为乳化剂时, 制得乳剂小而均匀 操作 : 将胶粉分散于油中, 研匀 按比例加水 研磨至形成初乳 ( 关键, 实验课仔细体会 ) 加水稀释至全量 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 46

47 干胶法中油水胶比例 植物油 油 : 水 : 胶 =4:2:1 挥发油 2 :2 :1 液状石蜡 3:2:1 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 47

48 湿胶法 ( 水中乳化剂法 emulsifier in water method) 适用于含粘稠成分药物时 胶粉分散于水中制成胶浆 按比例加油 ( 同干胶法 ) 研磨至初乳形成 加水稀释至全量 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 48

49 新生皂法 (nascent soap method 油相含硬脂酸 油酸等有机酸 水相含氢氧化钠 氢氧化钙 三乙醇胺等 混合搅拌, 加热至 70 以上 反应生成乳化剂 新生皂 ( 钠皂 钙皂或三乙醇胺皂 ) 继续搅拌, 乳化剂将体系乳化生成 O/W 型 ( 一价皂 ) 或 W/O 型 ( 二价皂 ) 乳剂 ( 乳膏 ) 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 49

50 两相交替加入法 (alternate addition method) 向乳化剂中每次少量交替加入水或油, 边加边搅拌, 即可生成乳剂 天然胶类, 固体微粒乳化剂可用此法 适用于乳化剂用量较多时 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 50

51 机械法 水, 油与乳化剂混合后用乳化机械制备乳剂 可不考虑混合顺序 借助强大的机械能量, 很容易生成乳剂 普通乳剂可用搅拌机 胶体磨和高压乳匀机可制备纳米乳 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 51

52 复合乳剂制备 ( 复乳, multiple emulsion) 具有二种乳剂类型 (O/W 及 W/O) 的复合非均相液体制剂 分散相为 O/W 或 W/O 型乳剂 ( 一级乳 ) 将一级乳再进一步分散在油或水的连续相中形成二级乳, 以 O/W/O 或 W/O/W 表示 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 52

53 复乳的制备 二步乳化法 第一步 : 将水 油 乳化剂 Ⅰ 制成一级乳 第二步 : 将一级乳作分散相与乳化剂 Ⅱ 水 ( 或油 ) 再乳化制得二级乳 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 53

54 复乳乳化剂的选用 对 O/W/O 型复乳, 第一步选用亲水性乳化剂制成 O/W 型一级乳, 第二步选用亲油性乳化剂形成复乳 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 54

55 5 复乳的制备 采用两步法, 第一步先将水 油 乳化剂制成一级乳, 再以一级乳为分散相与含有乳化剂的水或油再乳化制成二级乳 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 55

56 乳剂的制备设备 搅拌乳化设备小量制备用研钵, 大量用搅拌机 ( 如组织捣碎机 ) 高压乳匀机借助强大推动力将两相液体通过乳匀机的细孔而形成乳剂, 可通过一步或二步乳匀机使乳滴变细小胶体磨利用高速旋转的转子和定子之间的缝隙产生强大剪切力超声波乳化器利用 KHz 的超声波制备乳剂 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 56

57 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 57

58 乳剂中药物加入的方法 药物溶解于油相 先将药物溶于油相再制备乳剂 药物溶解于水相 先将药物溶于水相再制备乳剂 药物不溶于油水两相 用亲和性大的液体研磨药物, 再制备乳剂 药物与少量乳剂研细, 再与大量乳剂混合均匀 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 58

59 实例 ( 考试有处方分析内容 ) 鱼肝油乳剂 水包油型乳剂, 干胶法制备 鱼肝油为主药, 阿拉伯胶与西黄蓍胶为混合天然胶类 ( 天然高分子 ) 乳化剂 口服制剂使用 糖精钠 杏仁油为矫味剂, 羟苯乙酯为防腐剂 石灰搽剂 ( 实验内容 ) 外用, 新生皂法制备 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 59

60 六 乳剂的质量评定 测定乳滴大小 不同用途的乳剂对乳粒大小要求不同 通过光学显微镜, 激光散射光谱, 透射电镜或库尔特粒度测定仪测定 分层现象的观察 测定乳滴合并速度 稳定常数的测定 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 60

61 第八节不同给药途径用液体制剂 自学 掌握搽剂 涂膜剂 洗剂 滴鼻剂 滴耳剂 含漱剂 滴牙剂 灌肠剂 合剂概念 用途 液体制剂 3 复旦大学药学院药剂学教研室 61

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