中期汇报

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1 药物制剂的稳定性 (Stability of Pharmaceutical Product)

2 概述 化学动力学基础 化学稳定性 物理稳定性 内容 稳定性试验方法 固体药物制剂的稳定性

3 稳定性 化学稳定性 水解 氧化 光解 物理稳定性 溶出 晶型 澄明度 色泽 沉降 分层 粒径 微生物稳定性 腐败 霉变 概述

4 稳定性研究的目的 概述 为药品的生产 包装 贮存 运输条件和有效期的确定提供依据 指导剂型设计 处方筛选 工艺路线 确保药品安全性和有效性

5 化学动力学基础 反应速度 (Reaction rate) 单位时间内药物浓度的变化 降解速度 dc dt kc n k, 反应速度常数 C, 反应物浓度 n, 反应级数

6 化学动力学基础 反应级数零级一级二级 dc dt 微分式 积分式 n=0 n=1 n=2 C=C 0 -kt LnC=LnC 0 -kt LgC=LgC 0 -kt/ /C=kt+1/C 0 k 的单位 (mol/l)s -1 s -1,min -1,h -1,d -1 (mol/l) -1 s -1 半衰期 t 1/2 C 0 /(2k) Ln2/k=0.693/k 1/(C 0 k) 有效期 t 0.9 C 0 /(10k) 0.105/k 1/(9C 0 k) 积分式图形 t 1/2 和 C 0 的关系 图 kc n C t 1/2 dc dt k t t dc dc 2 kc kc dt dt lnc t 1/2 t t 1/C t 1/2 t t

7 化学动力学基础 温度对反应动力学的影响 阿伦尼乌斯 ( Arrhenius ) 方程 反应温度反应速率 k Ae E / RT 式中, A 频率因子 ;E 为活化能 ;R 为气体常数 上式取对数形式为

8 Arrhenius 方程 lgk= E RT 两个温度下的速率常数 lg k k 2 1 E 任何温度下的 k R +lga ( 1 T 2 1 T Arrhenius 方程 1 ) E

9 化学降解途径 水解 酯类药物 化学稳定性 盐酸丁卡因 硫酸阿托品 盐酸普鲁卡因

10 化学降解途径 水解 酰胺类药物 青霉素 头孢 氯霉素 其他药物 : 克林霉素 硫唑嘌啉 阿糖胞苷

11 化学降解途径 氧化 酚类药物 : 吗啡 水杨酸钠 肾上腺素 烯醇类药物 : 维生素 C

12 化学降解途径 氧化 其他类药物 芳胺类 : 磺胺嘧啶钠 吡唑酮 : 安乃近 噻嗪类 : 氯丙嗪 含有双键 : 维生素 A D 特点 : 颜色变化 金属离子催化 光线 ph 的催化

13 化学降解途径 光降解 光线照射后会发生分解 硝普钠 光敏感 : 氯丙嗪 核黄素 维生素 A 辅酶 Q10 光毒性 : 呋塞米 氯噻酮 乙酰唑胺

14 化学降解途径 其他反应 异构化 光学异构 : 肾上腺素 几何异构 : 维生素 A 聚合 : 氨苄西林 脱羧 : 普鲁卡因 对氨基水杨酸钠 脱水 : 糖类 乳糖等 药物及辅料间相互作用 亚硫酸氢盐与肾上腺素

15 影响制剂中药物降解的因素及增加稳定性的方法 处方因素 ph 的影响 k = k 0 + k H+ [H + ] + k OH- [OH - ] 式中,k 0 参与反应的水分子的催化速度常数 ; k H+,k OH- H + 和 OH - 离子的催化速度常数 在 ph 很低时, 主要是酸催化, 则上式可表示为 : lgk = lgk H+ ph 在 ph 较高时 lgk = lgk OH - + lgk w + ph 选择最稳定 ph 范围

16 处方因素 广义酸碱催化 广义酸 : 给出质子的物质 广义碱 : 接受质子的物质 缓冲剂如醋酸盐 磷酸盐 枸橼酸盐 硼酸盐均为广义的酸碱 毛果芸香碱不能用磷酸盐 硼酸盐 醋酸盐 选择最佳酸碱调节 ph

17 处方因素 溶剂的影响 降低溶剂的介电常数可以降低药物的降解速度 lg k lg k KZAZB 有机溶剂的介电常数低于水溶液 选择合适的溶剂

18 处方因素 离子强度的影响 离子强度增加, 导致极性增加 lg k - lg k 0 lgk = lgk o Z A Z B k 降解速度常数 ; k o 溶液无限稀 ( =0) 时的速度常数 ; 离子强度 ; Z A Z B 溶液中药物所带的电荷 选择最佳离子强度

19 处方因素 表面活性剂的影响 形成胶束保护药物稳定性 也有例外 :Tween80 增加维生素 D 的降解速度 基质或赋形剂的影响 需要实验确定 硬脂酸镁 硬脂酸钙 磷酸氢钙

20 外界因素 温度 Arrhenius 方程 制备过程 灭菌过程 贮存过程 光线 生产中 包装 : 棕色玻璃瓶 避光包装 空气 ( 氧 ) 加入抗氧剂 充氮气

21 外界因素 湿度与水分 确定 CRH 辅料的选择 生产环境湿度的控制 包装 : 双铝包装 包装材料的影响 患者使用方便 隔离作用 缓冲作用 包材与药物的相容性

22 增加药物稳定性的其他办法 改变药物结构 制成难溶性盐 青霉素钾制成普鲁卡因青霉素 制成复合物 苯佐卡因和咖啡因复合 制成前体药物 氨苄西林形成缩酮氨苄西林 ( 海他西林 ) 制成固体制剂 采用粉末直接压片或包衣工艺 制成微囊 微球 包合物等

23 药物的物理稳定性 药物的无定形 晶型转变 蒸发 制剂的物理稳定性 物理稳定性

24 药物的物理稳定性 药物的无定形 溶解度较高 容易转变成低能级的结晶态 湿度会影响无定形的稳定 无水物 0-5% RH 无定形 50-70% RH 0% RH 半水合物 75% RH 一水合物

25 药物的物理稳定性 晶型转变 多晶型 (polymorphy): 药物具有两种或两种以上的晶型结构 可以通过改变结晶条件或实验条件获得多晶型 不同晶型其物理性质不同 溶解度 熔点 吸湿性 味道 亚稳态的晶型不稳定

26 药物的物理稳定性 蒸发 室温下蒸汽压较高, 易蒸发 硝酸甘油 加入一些固定剂 :PEG HP-β-CD

27 制剂的物理稳定性 溶液剂和糖浆剂 沉淀 澄明度 混悬剂 沉降 晶型转变 乳剂 分层 破乳 片剂 吸潮 裂片 栓剂 硬化 结晶 其他

28 原料药稳定性试验 稳定性试验方法 药物制剂处方与工艺研究中稳定性试验 包装材料稳定性与选择 药物制剂加速和长期试验 药物制剂产品上市后稳定性考察 药物制剂处方或生产工艺 包装材料改变后的稳定性研究

29 中国药典 2010 版 原料药 制剂 稳定性试验 影响因素 加速 长期

30 影响因素试验 (Stress testing) 原料药 一批原料药, 开口容器, 5mm 或 10mm( 疏松 ) 厚 药物的固有稳定性 了解影响稳定性的因素 降解产物及降解途径 为制剂工艺 包装和贮存条件提供依据 制剂 一批制剂, 除去外包装, 置于开口容器 如是无菌粉末, 不打开瓶盖 制剂的稳定性 处方的合理性 为进一步更新生产工艺和选择包装条件提供依据

31 影响因素试验 高温试验 60 放置 10 天 天取样 如 60 发生显著变化, 则改 40 研究 高湿试验 25,RH 90±5% 放置 10 天 取样 若吸湿超过 5%, 则改 RH 75±5% 试验 液体制剂可不进行此项 强光试验 4500lx ±500lx 放置 10 天 取样

32 加速试验 (Accelerated testing) 市售包装 预测样品的长期稳定性 3 批样品 条件 40 ±2 RH 75 ±5% 取样检测 如发生显著变化, 则改为 40 ±2,RH 65 ±5% 进行试验

33 长期试验 (long-term testing) 市售包装 确定有效期和贮存条件 3 批样品 条件 25 ±2 ;RH 60 ±10% 30 ±2 ;RH 65 ±5% 取样检测 继续考察

34 有效期的确定 根据长期试验的数据 进行 95% 可信限的统计分析, 得出合理有效期 如果 3 批差别较小, 取其平均值 差别较大, 取最短时间

35 药物稳定性的加速试验方法 经典恒温法 (Arrhenius) 温度系数法 线性变温法

36 温度系数法 (Q 10 ) Van`t hoff 方程 温度每升高 10 度, 化学反应的速度升高 2-4 倍 K 2 K 1 =r 0.1(T 2 T 1 )

37 线性变温法 非恒温法 1 T 0-1 T 1 =2.303*a*lg(1+bt) T 0 - 初始绝对温度,T 1 -t 时间绝对温度,b- 由 a 而确定的常数

38 固体药物制剂稳定性 固体药物制剂的稳定性特点 降解慢 分析时间长 系统不均匀, 含量等分析结果较难重现 易氧化的药物氧化作用局限于固体表面 多相系统 气相 ( 空气和水汽 ) 液相 ( 吸附的水分 ) 固相

39 固体药物制剂的降解途径 溶剂催化 氧化 光解 热解

40 固体药物分解中的平衡 温度对反应速度的影响 Arrhenius 出现平衡现象 van t hoff 方程 lnk = H RT +α

41 固体制剂稳定性试验的特殊要求 测定水分含量 容器的选择 测定水分和含量的样品需单次包装 含量均匀性 测定其粒度 温度以 60 度以下为宜

42 新药研发中药物系统稳定性研究 原料药的稳定性试验 ; 药物制剂处方与工艺研究中的稳定试验 ; 包装材料的稳定性与选择 ; 药物制剂的加速试验与长期试验 ; 药物制剂产品上市后的稳定性考察 ; 药物制剂处方或生产工艺或包装材料改变后的稳定性研究

李俊新 崔 敏 刘艳春 姚艳君 周广芬 孙 宝 河北科技大学理学院 河北石家庄 滦南县职业教育中心基础部 河北滦南 在物理化学实验的基础上 对一级反应的 种不同数据处理模型进行比较和分析 通过对 实验数据处理模型进行系统的比较 来改善传统实验数据处理中存在的一些问题 从而简化数据处 理 减小作图工作量与作图误差 提升实验水平 提高数据处理结果的准确性 一级反应 数据处理模型 过氧化氢 图 过氧化氢分解实验装置图

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