第八节 混悬剂

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1 液体制剂 -3- 乳 剂

2 本章学习要求 : 掌握乳剂的定义 类型及区别方法掌握乳化剂的类型及常用品种掌握乳剂不稳定的表现及稳定化的措施熟悉乳剂的制备方法 5 了解乳剂形成的理论及质量评定

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5 概概述述 乳剂 (emulsions): 是指互不相溶的两相液体混合, 其中一相液体以液滴状态分散于另一相液体中形成的非均相液体制剂 液滴称为分散相 内相 非连续相, 直径一般在 1-100μm 另一相称为分散介质 外相 连续相 分散度大 表面自由能高, 属热力学不稳定体系, 需加乳化剂

6 乳剂由水相 (W) 油相(O) 和乳化剂组成水包油型 (O/W) 乳剂的类型油包水型 (W/O) 水包油包水型 (W/O/W) 复乳 ( 多重乳剂 ) 油包水包油型 (O/W/O)

7 乳剂的类型 基本型 复合型 O/W W/O W/O/W O/W/O 内相外相内相外相 水包油 油包水 水包油包水 油包水包油

8 表区别乳剂类型的方法 O/W 型乳剂 W/O 型乳剂 颜色乳白色接近油的颜色 皮肤上的感觉无油腻感 有油腻感 稀释 可用水稀释 可用油稀释 导电性 导电 几乎不导电 油溶性染料 分散相油滴染色 分散介质染色 水溶性染料 分散介质染色 分散相水滴染色

9 斯加来特红 ( 油溶性染料 ) 亚甲兰 ( 水溶性染料 ) O/W 型 W/O 型

10 乳剂的分类 普通乳 (emulsion): 乳滴 1~100 μm, 乳白色不透明液体, 热力学不稳定体系 亚微乳 (submicron emulsion): 乳滴 0.1~0.5 μm, 常作为胃肠外给药的载体, 如静脉注射乳剂 微乳 (microemulsion): 乳滴 < 0.1 μm, 为透明液体, 热力学稳定, 可过滤灭菌

11 乳剂的特点 液滴分散度大, 吸收快, 生物利用度高 适于油性药物制成液体制剂供临床应用 鱼肝油 O/W 型乳剂可掩盖药物不良臭味 外用乳可减少刺激性, 改善皮肤 黏膜渗透性 静脉乳药效高, 有靶向性, 静脉营养乳可作为高能营养输液

12 1 降低表面张力 乳剂形成的条件 表面自由能与表面积的关系 : Δ G = σs, 乳剂形成必须作功 W L ΔA W = ΔG 乳化剂可有效降低表面张力, 从而降低制备所作的功

13 例 : 液体石蜡 100ml, 乳化前表面积为 300cm 2, 分散后油滴的平均半径为 1μm, 如总体积不变, 则分散后总表面积为 cm 2, 已知液体石蜡和水之间的表面张力为 N/cm, 如加入 1% 吐温 65, 表面张力降为 N/cm, 则乳化功需多少?(17.1 J 0.9 J)

14 2. 形成牢固的乳化膜 乳化剂可吸附在乳滴周围, 在乳滴表面定向排列, 形成乳化膜 (emulsifying layer), 阻止乳滴合并 3. 形成电屏障

15 界面吸附膜的类型 单分子膜 表面活性剂 多分子膜 天然乳化剂 O/W 乳剂 固体颗粒膜 固体微粒乳化剂 复合凝聚膜

16 决定乳剂类型的因素 乳化剂的性质 (HLB 值 ) 油水两相的比例 ( 相体积比或相体积分数, 用 φ 表示 ) - 理论上, 分散相的最大体积分数 φ 为 74% 实际上, φ 一般为 25% ~ 50%

17 两种互不混溶液体中, 凡与乳化剂亲和力较大, 即界面张力较小的一相构成外相, 界面张力较高的一相形成内相

18 乳化剂 (emulsifying agent,emulsifier) 显著降低油 / 水两相之间的界面张力 在分散相液滴表面形成牢固乳化膜

19 表面活性剂 天然乳化剂 乳化剂的种类 固体粉末 辅助乳化剂

20 表面活性剂 阴离子型表面活性剂 - 肥皂类 O/W 型如硬脂酸钠 ( 钾 ) W/O 型如硬脂酸钙 - 十二烷基硫酸钠 (O/W 型 ) - 十六烷基硫酸钠 常与鲸蜡醇合用

21 非离子型表面活性剂 - 最常用 HLB 值 3~8,W/O 型乳化剂 HLB 值 8~16,O/W 型乳化剂 - 脂肪酸山梨坦 ( 司盘类, W/O 型 ) - 聚山梨酯 ( 吐温类, O/W 型 ) - 其它 : 卖泽类 (O/W) 苄泽类 (O/W) 泊洛沙姆 (O/W)

22 天然乳化剂 种类多, 亲水性强, 一般为 O/W 型乳化剂, 在乳滴周围形成多分子乳化膜, 需加入防腐剂 常用品种 : - 阿拉伯胶适于制备植物油 挥发油的内服乳剂, 乳化剂浓度为 10% ~ 15%, 常与西黄蓍胶 琼脂合用

23 - 西黄蓍胶粘度高, 乳化力较差, 常与阿拉伯胶合用 - 磷脂指卵磷脂或大豆磷脂 用量为 1~3%, 乳化能力强, 形成 O/W 型乳剂 可内服或外用, 纯品可作注射用

24 固体微粒乳化剂 一些能够被油水两相润湿的不溶性固体微粒, 可聚集在两相界面形成膜, 防止分散相液滴接触合并 常用品种 : O/W 型 : 氢氧化镁 氢氧化铝 二氧化 硅 硅皂土 W/O 型 : 如氢氧化钙 氢氧化锌 硬脂 酸镁

25 辅助乳化剂 本身乳化能力较弱, 但与乳化剂合用能增强乳剂稳定性 一般能提高乳剂粘度 增强乳化膜的强度 例 : 甲基纤维素 单硬脂酸甘油酯

26 乳化剂选择依据 1 根据乳剂的类型选择 主要依据乳化剂的 HLB 值 2 根据乳化剂的性能选择

27 3 根据给药途径选择 口服乳剂 - 无毒 无刺激性 O/W 型多选用天然乳化剂, 尽量避免使用表面活性剂 外用乳剂 - 无刺激性的表面活性剂, 通常用肥皂 吐温等, 不宜使用高分子溶液, 因易干结成膜 注射用乳剂 - 选用磷脂, 泊洛沙姆等

28 3. 混合乳化剂的选择 1 调节 HLB 值 O/W 型乳剂蓖麻油 HLB 10 液体石蜡 HLB 10~12 W/O 型乳剂蓖麻油 HLB 4 液体石蜡 HLB 4

29 调节 HLB 值 混合乳化剂 HLB 值的计算 HLB ab = HLB a W W a a + + W HLB b b W b W a 和 W b 分别是乳化剂 a,b 的重量 ( 或百分重量 )

30 例 : 配制一乳剂需 Tween 80 (HLB = 15.0) 25 g Span 80 (HLB = 4.3) 15 g 和单硬脂酸甘油酯 (HLB = 3.8) 5 g, 试计算混合乳化剂的 HLB 值, 并说明该乳剂属何种类型

31 2 产生稳定的复合凝聚膜十六烷基硫酸钠 (O/W) 与油醇或胆固醇 (W/O) 合用, 制得乳剂比单用十六烷基硫酸钠稳定

32 3 改善乳剂的粘度 阿拉伯胶与西黄蓍胶 果胶合用, 增加水相粘度, 防止乳剂分层 配伍禁忌 W/O 型和 O/W 型的阴 阳离子表面活性剂不能混合使用

33 乳剂的稳定性 乳剂的不稳定表现 分层 酸败 絮凝 转相 合并和破裂

34 分层 (creaming) 乳剂放置后出现分散相粒子上浮或下沉现象, 称为分层 为可逆过程, 振摇可恢复均匀分散 分层现象是重力作用, 分层速度符合 Stokes 定律, 减小液滴半径 降低密度差 适当增加连续相的粘度可降低分层速度 V= r ( ρ1 ρ ) g 9η 2 2 2

35 絮凝 (flocculation) 乳剂中分散相的乳滴发生可逆的聚集现象称为絮凝 絮凝时仍保持乳滴及其乳化膜的完整性 产生絮凝的原因是电解质和离子型乳化剂的存在

36 转相 (phase inversion) 乳剂类型改变, 如 O/W 型乳剂 W/O 型乳剂, 称为转相 转相通常是由于外加物质使乳化剂性质改变而引起, 如钠肥皂 钙皂 乳剂转相还受到 φ 值大小的影响

37 合并与破裂 (breaking) 乳化膜破裂导致乳滴变大, 称为合并 乳剂分为不相混溶的油水两相, 称为破裂 不可逆变化

38 酸败 (spoilage) 乳剂受外界因素 ( 光 热 空气中氧等 ) 及微生物作用, 体系中油或乳化剂发生变质的现象称为酸败 防止酸败方法 加入抗氧剂 加入防腐剂

39 乳剂的制备 油中乳化剂法 ( 干胶法 ) 水中乳化剂法 ( 湿胶法 ) 新生皂法 两相交替加入法 机械法

40 油中乳化剂法 ( 干胶法 ) 适用于阿拉伯胶与西黄蓍胶为乳化剂 操作 : 将胶粉分散于油中, 研匀 按比例加水 研磨至形成初乳 ( 用力, 沿同一方向 ) 加水稀释至全量 干胶法中油水胶比例 植物油油 : 水 : 胶 = 4: 2: 1 挥发油 2: 2: 1 液状石蜡 3: 2: 1

41 鱼肝油乳剂 处方 : 鱼肝油 阿拉伯胶 西黄蓍胶 500ml 125g 7g 糖精钠 0.1g 挥发杏仁油 1ml 羟苯乙酯 0.5g 蒸馏水 加至 1000ml 主药, 油相乳化剂矫味剂防腐剂水相

42 制备过程 1 阿拉伯胶 西黄蓍胶 鱼肝油 略研 加 250ml 蒸馏水 用力研磨至初乳形成 2 加糖精钠 挥发杏仁油 羟苯乙酯醇液 添加蒸馏水至全量

43 操作注意 乳钵干燥 表面粗糙 制备初乳时, 加水后迅速研磨, 用力均匀, 且向一定的方向 判断方法 : 研磨时听到粘稠胶液中油相被撕裂成油球而发出的劈啪声, 形成稠和 浆状的胶状液 初乳

44 水中乳化剂法 ( 湿胶法 ) 适用于含粘稠成分药物 胶粉分散于水中制成胶浆 按比例加油 ( 同干胶法 ) 研磨至初乳形成 加水稀释至全量

45 新生皂法 油相含硬脂酸或油酸 水相含 NaOH Ca(OH) 2 或三乙醇胺 油 水两相混合 搅拌成乳

46 两相交替加入法 向乳化剂中每次少量交替加入水或油, 边加边搅拌, 即可生成乳剂 天然胶类, 固体微粒乳化剂可用此法

47 机械法 水, 油与乳化剂混合后用乳化机械制备乳剂 可不考虑混合顺序 借助强大的机械能量, 很容易生成乳剂

48 复乳的制备 二步乳化法 1 水 油 乳化剂 Ⅰ 一级乳 2 一级乳 ( 分散相 ) + 乳化剂 Ⅱ+ 水 ( 或油 ) 二级乳

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50 胰岛素复乳 处方 w/o 一级乳 : 胰岛素 (23.0 IU/mg) 需要量液体石蜡 50% 司盘 80- 吐温 80 10% (HLB 6) 0.5% 明胶溶液 2.5% 蒸馏水 37.5% w/o/w 复乳 : w/o 一级乳 44.9% 1%PVP 溶液 0.1% 司盘 80- 吐温 80 5% (HLB 11) 蒸馏水 50%

51 乳化器械 研钵 小量手工制备 搅拌机分高速和低速搅拌乳化装置 超声波乳化器 乳匀机借助强大推动力将两相液体通过乳匀机的细孔而形成乳剂

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53 乳剂的质量评定 测定乳滴大小 分层现象的观察 测定乳滴合并速度 稳定常数的测定

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