表 1. ART 按机制分成的六类 NRTIs ABC FTC 3TC NtRTIs AZT TDF TAF EVG + TAF NNRTIs RPV + TAF EFV ETV NVP PIs RPV ATV/r DRV/r FPV/r LPV/r SQV/r DRV/c CCR5s INSTIs

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1 扩展抗逆转录病毒疗法的选择 : 关于目前证据和新观点的综述 Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing 介绍 人类免疫缺陷病毒 / 艾滋病 (HIV/AIDS) 仍然是一个显著的公共健康问题 2015 年全球大约有 3700 万人感染了艾滋病病毒 (HIV); 200 万人为新发感染, 并有 120 万艾滋病病毒 / 艾滋病相关的死亡 [1] 相比 2011 年, 这些趋势表明, 越来越多的人感染艾滋病病毒, 但新发艾滋病病毒感染和艾滋病病毒 / 艾滋病相关死亡的发生率都有所下降 自 2000 年以来, 新发艾滋病病毒感染已经下降 35%, 艾滋病相关的死亡人数已经由 2004 年的峰值下降了 42% [1] 然而, 在一些亚组, 艾滋病发病率和患病率仍然较高 2010 年, 同性恋和双性恋男性占美国估计新增艾滋病病毒感染的 63%, 占所有新发感染男性的 78% [2] 从 2008 年到 2010 年, 新的艾滋病病毒感染者在年轻 (13-24 岁 ) 同性恋和双性恋男性中上升了 22%, 在所有同性恋和双性恋男性中上升了 12% [2] 2014 年, 成年艾滋病病毒感染者获得治疗比例从 2010 年的 23% 上升至 41% [1] 此外,2014 年感染艾滋病病毒的孕妇中 73% 的患者获得抗逆转录病毒 (ARV) 药物, 以防止艾滋病病毒传播给婴儿 ; 儿童新感染艾滋病病毒从 2000 年至 2014 年下降 58% [1] 因此, 过去二十年在 HIV 管理方面已经取得了显著进展 抗逆转录病毒疗法 (ART) 已经将艾滋病病毒从致命性感染转变为可管理的慢性疾病 [3,4] ART 降低了艾滋病相关的病残率和病死率, 以及通过抑制病毒载量降低了传染风险 ART 在初治艾滋病患者中的应用 何时开始 ART: 新的共识 所有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 管理主要指南的最新版本, 其中包括, 欧洲艾滋病临床学会 (EACS) [5] 世界卫生组织 (WHO) [6,7] 美国卫生及公共服务部 (DHHS) [8] 和国际艾滋病协会 (IAS), [9] 现在推荐无论 CD4 细胞计数如何, 有无症状, 均应尽快开始抗逆转录病毒治疗 (ART) 这一建议基于最近的两个里程碑式的研究 - START [10] 和 TEMPRANO [11] -- 它们为在无症状 HIV 感染患者中早期开始 ART 的健康益处提供了有力证据, 即使患者具有高 CD4 细胞计数 START 和 TEMPRANO 均报告立即开始, 而不是等到 CD4 到达阈值 ( 在 START 研究中 <350 个 /μl) 再开始 ART, 死亡或获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 定义的事件风险可降低 40% 以上, 机会性感染的风险亦降低 [10,11] 此外, 严重的非艾滋病事件是在立即开始治疗组中减少 [10] 整合临床系统艾滋病研究网络中心的研究者研究发现, 患者在老年阶段 ( 即 45 至 65 岁 ) 开始治疗比年轻患者可能会更容易受到推迟开始 ART 的不良后果影响 [12] 指南建议 在 6 种作用机理类别中的超过 26 种已被批准的抗逆转录病毒 (ARV) 药物可用于联合治疗方案 ( 表格 1) 这 6 类是核苷逆转录酶抑制剂 (NRTIs) 核苷酸逆转录酶抑制剂 (NtRTIs) 非核苷逆转录酶抑制剂 (NNRTIs) 蛋白酶抑制剂 (PIs)( 以利托那韦或可比司他 (COBI) 增效 ) C-C 趋化因子受体拮抗剂 (CCR5s ) 以及整合酶链转移抑制剂 (INSTIs) [13]

2 表 1. ART 按机制分成的六类 NRTIs ABC FTC 3TC NtRTIs AZT TDF TAF EVG + TAF NNRTIs RPV + TAF EFV ETV NVP PIs RPV ATV/r DRV/r FPV/r LPV/r SQV/r DRV/c CCR5s INSTIs ATV/c MVC RAL EVG DTG 3TC= 拉米夫定 ; ABC= 阿巴卡韦 ; ATV/r= 阿扎那韦 + 利托那韦 ; AZT= 齐多夫定 ; bpis= 增效蛋白酶抑制剂 ;/c= 可比司他 ; CCR5=C-C 趋化因子受体拮抗剂 ; DRV/r= 地瑞那韦 + 利托那韦 ; DTG= 德罗格韦 ; EFV= 依非韦伦 ; ETV= 依曲韦林 ; EVG= 埃替拉韦 ; FPV/r= 福沙那韦 + 利托那韦 ; FTC= 恩曲他滨 ; INSTI= 整合酶链转移抑制剂 ; LPV/r= 洛匹那韦 / 利托那韦 ; MVC= 马拉韦罗 ; NIAID= 国立过敏和传染病研究所 ;NNRTIs= 非核苷逆转录酶抑制剂 ;NRTIs= 核苷逆转录酶抑制剂 ; NtRTIs= 核苷酸逆转录酶抑制剂 ; NVP= 奈韦拉平 ; RAL= 拉替拉韦 ; RPV= 利匹韦林 ; SQV/r= 沙奎那韦 + 利托那韦 ; TAF= 替诺福韦艾拉酚胺 ; TDF= 替诺福韦 来源 :NIAID [13] EACS DHHS IAS 和 WHO 发布的艾滋病病毒感染的临床管理指南 [5,7-9] EACS 指南 [5] 在 EACS 2015 年指南修订中, 建议药物治疗方案已经从 13 减少到 6 个选项 :4 个基于 INSTI,1 个基于 NNRTI, 还有一个基于 PI/r 主要是根据含 INSTIs 方案的试验结果作出这些改变 EACS 还认为, 至少一种含 PI/r 的方案和一种含一个 NNRTI 的方案应该被列为 首选 的治疗方案

3 WHO 指南 [7] 关于用于成人和青少年的首选 ART 疗法的新指南允许减少依非韦伦的剂量, 以提高耐受性, 降低成本 WHO 再次强调的一线方案中停止使用司他夫定, 并鼓励使用固定剂量联合用药和每日一次的治疗方案 DHHS 指南 [8] 自这些指南上一次修订以来, 来自临床试验和队列研究 以及临床实践经验的新数据都提示对初治患者的推荐 备选和其它治疗方案的显著变化 DHHS 指南的显著变化包括以下 [8] : 现在有 5 种推荐的初治患者 ART 治疗方案 :4 种基于 INSTI 的方案和 1 种利托那韦增效的基于 PI 的方案 来自于一个大型临床对照试验比较了利托那韦增效的阿扎那韦 (ATV/r) 加替诺福韦 / 恩曲他滨 (TDF/FTC) 和利托那韦增效的地瑞那韦 (DRV/r) 或拉替拉韦 (RAL) 加 TDF/FTC, 结果显示 ATV/r 组因毒性停药比例更高 [14] 因此,ATV/r 加 TDF/FTC 已经从推荐类别移至备选类别 由于对依非韦伦在临床试验和实践中的耐受性的担忧, 特别是中枢神经系统相关毒性的高发率和在 4 个临床试验分析中观察到的与自杀的可能关联, 专家组将依非韦伦 / 替诺福韦 / 恩曲他滨 (EFV/TDF/FTC) 从推荐移至了备选类别 [15] 对于基线 HIV RNA<100,000 拷贝 /ml 或 CD4 细胞计数 >200 个 /mm 3 的患者, 先前列为推荐类别的治疗方案现在已经被列入备选治疗方案或其它方案 也是基于同样的问题, 限制了它们在上述患者中的使用 两种使用少于 2 个 NRTI( 利托那韦增效的地瑞那韦 [DRV/r] 加 RAL 和利托那韦增效的洛匹那韦 [LPV/r] 加拉米夫定 [3TC] ) 的方案列入了其它方案, 仅限于用于不能使用替诺福韦 (TDF) 或阿巴卡韦 (ABC) 的患者 阿扎那韦 (ATV) 和地瑞那韦 (DRV) 与药代动力学 (PK) 增效剂可比司他 (COBI) 的联合制剂已被加入到备选方案的选项中 IAS 指南 [9] IAS 指南 2014 年更新推荐的初始方案包括 2 种 NRTI(ABC/3TC 或 TDF/FTC) 和一个单一或增效药物, 第三个药物可以是一种 INSTI( 德罗格韦 [DTG] 埃替拉韦 [EVG] 或 RAL) 一种 NNRTI(EFV 或利匹韦林 [RPV] ) 或增效 PI(DRV 或 ATV) 表 2 提供关于初始 ART 的各种推荐的概述 [5,7-9] 表 2. 作为一线治疗的 ART 初治成年 HIV 阳性者的指南建议概要 组织 EACS DHHS 推荐 2 NRTIs + INSTI ABC/3TC/DTG* TDF/FTC + DTG TDF/FTC/EVG/c ǁ TDF/FTC + RAL 2 NRTIs + NNRTI TDF/FTC/rPV 2 NRTIs + PI/r TDF/FTC + DRV/r 基于 INSTI 的方案 : DTG/ABC/3TC 仅用于 HLA-B *5701 阴性患者 DTG + TDF/FTC EVG/c/TAF/FTC 仅用于治疗前估计 CrCl 30mL/min 患者 EVG/c/TDF/FTC 仅用于治疗前估计 CrCl 70 ml/min 患者 RAL + TDF/FTC (AI) 基于 PI 的方案 : DRV/r + TDF/FTCa

4 组织 推荐 IAS INSTI 加 2 种 NRTIs # : DTG** + TDF/FTC DTG** + ABC /3TC EVG**/c/TDF/FTC RAL** + TFC/FTC NNRTI 加 2 种 NRTIs: EFV /TDF/FTC EFV + ABC / 3TC RPV ǁǁ /TDF/FTC WHO PI/r 加 2 种 NRTIs: ATV,## + TDF/FTC ATV,## + ABC /3TC DRV,## + TDF/FTC 一线 ART 应该包括 2 种 NRTI 加一个 NNRTI: 推荐 TDF + 3TC ( 或 FTC) + EFV 的固定剂量组合作为开始 ART 的首选选择 如 TDF + 3TC ( 或 FTC) + EFV 禁忌使用或未能获取, 推荐如下选择之一 : AZT + 3TC + EFV AZT + 3TC + NVP TDF + 3TC ( 或 FTC) + NVP 因为其公认的代谢毒性, 各国应停止一线方案中使用 d4t 注 : 以下可作为联合制剂的固定剂量组合产品 :ABC/3TC,ATV/c,DRV/c,DTG/ABC/3TC,EFV/TDF/FTC,EVG/c/TDF/FTC,LPV/r,RPV/TDF/ FTC 和 TDF/FTC 3TC= 拉米夫定 ; ABC= 阿巴卡韦 ;ARV= 抗逆转录病毒 ; ATV/c= 可比司他增效的阿扎那韦 ; ATV/r= 利托那韦增效的阿扎那韦 ;CrCl= 肌酐清除率 ;DHHS= 美国卫生及公共服务部 ;DRV/c= 可比司他增效的地瑞那韦 ;DRV/r= 利托那韦增效的地瑞那韦 ;DTG= 德罗格韦 ; EACS= 欧洲艾滋病临床学会 ; EFV= 依非韦伦 ; EVG/c/TAF/FTC= 埃替拉韦 / 可比司他 / 替诺福韦艾拉酚胺 / 恩曲他滨 ; EVG/c/TDF/FTC= 埃替拉韦 / 可比司他 / 富马酸替诺福韦酯 / 恩曲他滨 ; FTC= 恩曲他滨 ; INSTI= 整合酶链转移抑制剂 ; LPV/r= 利托增效的洛匹那韦 ; NNRTI= 非核苷逆转录酶抑制剂 ; NRTI= 核苷逆转录酶抑制剂 ; PI= 蛋白酶抑制剂 ;/r= 利托那韦增效 ; RAL= 拉替拉韦 ; RPV= 利匹韦林 ; RTV= 利托那韦 ; TAF= 替诺福韦艾拉酚胺 ; TDF= 富马酸替诺福韦酯 ; 3TC= 拉米夫定 ; ATV= 阿扎那韦 ; EFV= 依非韦伦 ; RPV= 利匹韦林 ; WHO= 世界卫生组织 * 如果 HLA B*5701 呈阳性, 则禁忌服用 ABC 即使 HLA B*5701 阴性, 仍必须寻求关于 HSR 风险的意见 ABC 应慎用于有高心血管疾病风险 (> 20%) 人群 仅当 HBs 抗原阴性时使用该组合 如果患有骨质疏松症, 需要进行肾功能监测, 则避免服用 TDF, 详见第 45 页 如果 TDF/FTC 不可用, 可以单独使用 TDF + 3TC 作为替代方案 ǁ 仅当 egfr 70 ml/min 时, 可使用 TDF/FTC/EVG/c 不建议在 egfr < 90 ml/min 人群中使用 TDF/FTC/EVG/c, 除非这是首选的治疗方法 3TC 可以取代 FTC 或反之亦然 # 治疗方案类别及这些分类中的药物按锚定药 ( 第三种 ) 药品字母顺序排列, 而不是按首选顺序排列 ** 由于阳离子与 INSTI 螯合, 减少吸收, 应避免与抗酸药或其它含二价阳离子 (Ca 2+,Mg 2+,Al 2+,Fe 2+ ) 的药物同时给药 ABC 与增加心血管的风险有关, 虽然数据是相互矛盾的 ; 心血管高危患者谨慎使用 应仅在 HLA-B * 5701 阴性患者中使用 应空腹服用, 最好在睡前 当与 EFV 或利托那韦增效的 ATV 一起使用时, 对于基线 HIV-1 RNA 水平超过 100,000 拷贝 /ml 的情况,ABC 和 3TC 组合有效性低于 TDF 和 FTC 组合 ǁǁ RPV 不应与质子泵抑制剂一同使用, 并应坚持在正餐时使用 随食物服用 ## 应尽可能避免与 H2 阻滞剂或质子泵抑制剂共同服用, 否则, 应根据处方信息推荐具体的剂量和剂量间隔时间 来源 :EACS [5] ; DHHS [8] ; Gunthard HF,Aberg JA,Eron JJ, 等 [9] ; WHO [16]

5 依从性 ART 依从性是艾滋病病毒治疗成功的重要预测指标, 并且可能要对其采取干预措施 对 ART 的疗效和安全性的心理因素 ( 如自我效能感和担忧 / 信念 ) 对 ART 依从性有显著影响 [17] 患者属于少数种族 失业和患者药物治疗费用对依从性有负面影响, 这表明其中有一种社会梯度 [18] 选择初始方案需要考虑的因素 为患者选择最适用方案时, 临床医生应考虑药物相关性 疾病相关性和患者相关性因素 方案的选择应在病毒学疗效 毒性 药片数量 给药频率 药物间相互作用的可能性 耐药检测结果和合并症的基础上进行个体化 例如, 治疗乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒合并感染可能会影响 ART 的选择, 患者应在启动 ART 之前筛查这些合并感染 [8] 当选择用于个体患者的方案, 应考虑一些患者和给药方案的具体特征, 旨在提供一个有力 安全 可耐受而且容易依从的方案, 以达到持续病毒控制 其中一些因素可分为不同的类别, 如表 3 所述 表 3. 选择初始方案需要考虑的因素 初始患者特征 : 治疗前 HIV RNA 水平 ( 病毒载量 ) 治疗前 CD4 细胞计数 艾滋病病毒基因型耐药检测结果 HLA-B * 5701 状态 患者的喜好 患者的依从性预期 具体合并症或其他情况 : 心脑血管疾病 高脂血症 肾脏疾病 骨质疏松症 精神疾病 神经系统疾病 需要麻醉药替代疗法的药物滥用或成瘾 怀孕或怀孕的可能 临床医师应参考最新围产期准则以提供关于怀孕期间抗逆转录病毒药物安全性和有效性更为详细的建议 合并感染 :HCV HBV TB 特定方案的注意事项 : 方案的耐药基因屏障 潜在的药物不良反应 已知或潜在的与其他药物的相互作用 便利性 ( 例如, 药片数量 给药频率 固定剂量组合产品的供应 食品要求 ) 成本 ( 见成本考虑和抗逆转录病毒疗法一章 ) HBV= 乙型肝炎病毒 ; HCV= 丙型肝炎病毒 ; TB= 肺结核 来源 : Gunthard HF, 等 [8]

6 初治患者中的 INSTIs INSTIs 是一类流行的用于治疗 HIV 的抗逆转录病毒药物 根据目前的实践指南, 基于 INSTI 的治疗方案被认为是初治 HIV 感染患者的一线治疗 INSTIs 通过抑制 HIV- 编码的酶整合酶的催化活性减慢 HIV 感染的传播速度, 并防止 HIV 基因组整合到宿主细胞基因组 [19] INSTIs 可使病毒载量快速下降, 表现出非常低的药物的相互作用 ( 除埃替拉韦 / 可比司他 ), 并具有低药片数量和方便的给药频率 [19] 三种 INSTIs 已被许可用于 ART RAL 是 2007 年在美国批准的第一种 INSTI 类药物 埃替拉韦在 2012 年作为单药被批准使用, 并在同年被批准与 COBI FTC 和 TDF 组合成为一种联合制剂 DTG 于 2013 年获得批准 它也在 2014 年被批准与 ABC 和 3TC 组合成一种联合制剂 2015 年, 埃替拉韦 COBI FTC 和替诺福韦艾拉酚胺 (TAF) 的联合制剂由美国食品和药物管理局 (FDA) 批准 在所有主要的 HIV 指南中,INSTIs 作为首选选择与 2 种 NRTIs 联合使用治疗初治的患者 表 4 总结 3 种 INSTIs 的主要利弊 表 4. RAL EVG 和 DTG 的优缺点 [19] INSTI 优点缺点 RAL 大量临床经验 每日 2 次服用 EVG EVG/COB 加 FTC/TDF 病毒载量迅速下降 相比 EVG, 中枢神经系统副作用较少 相比 Pl/r, 皮疹发生率及对血脂 肾 骨骼代谢作用较低 可不随同食物服用 相比 EVG, 更好的免疫功能恢复 药物相互作用少 不与第二代抗 HCV DAA 药物相互作用 一天一次 病毒载量迅速下降 与 FTC 加 TDF 联合作为每日一次的单片剂型的完整方案提供 相比 PI/r, 高血脂作用小 可与索非布韦一起使用 与达卡他韦的药物相互作用一般都是中等, 可调整剂量进行管理 不提供每日一次的单片剂型的完整方案 相比 RTV- 增效的 PI 和 DTG, 有较低的基因屏障 病毒治疗失败发生耐药的风险, 特别是在经治患者中 在 HIV-1 RNA 水平 > 100,000 拷贝 /ml 的经治患者中不如 DTG 仅有与 FTC/TDF 组合使用的经验 与 ABC/LAM 组合使用的数据有限 罕见的过敏反应, 包括 Stevens-Johnson 综合征 与已知会导致肌病和横纹肌溶解的药物合用时增加相应风险 含有金属的抗酸剂可能降低 RAL 的吸收 ; 不应与含有多价阳离子抗酸药同时给药 (Al 3+,Mg 2+ ) 不作为单一成分提供 它需要 COBI( 一种强有力的 CYP3A 抑制剂 ) 提升药理作用 如果 EVG/COB/FTC/TDF 与主要由 CYP3A 代谢的其他药物共同服用, 可能会导致大量的药物的相互作用 EVG/COBI/FTC/TDF 不能用于 egfr <70mL/ 分钟的人 增加肾功能衰竭和近端肾小管病的风险 * 相比 RTV- 增效的 PI 和 DTG, 有较低的基因屏障 病毒治疗失败时发生耐药的风险 抗酸剂减少 EVG/COBI 的血浆浓度, 这不是由于胃 ph 值的变化, 而是由于在胃肠局部形成复合物 建议 EVG/COBI 和抗酸剂的服用之间至少间隔 4 小时 须随食物服用 COBI 具有与第二代抗 HCV DAA 药物药代动力学相互作用, 但不包括索非布韦 与达卡他韦药物相互作用一般是轻微的 临床经验仍然有限

7 INSTI 优点缺点 DTG 每日一次, 可随同或不随同食物服用 在肌酐的肾排泄中抑制 OCT-2 转运体, 增加血清肌酐水平但不干扰肾小球功能 病毒治疗作用, 可使病毒载量迅速下降 在一些国家, 也与 ABC/3TC 联合作为每日一次的单片剂型的完整方案销售 无论核苷主要药物如何, 病毒学疗效已证实 不劣于 RAL 比 EFV 和 DRV/r 更有效 高基因屏障, 病毒治疗失败时突变发生率低于 NRTI RAL 和 EVGl, 可媲美 RTV- 增效的 PI 抗酸剂包括镁 / 铝和钙, 必须在时间上与 DTG 分开 ( 至少 2 小时以后或 6 小时以前 ), 以避免减少吸收 避免与含矿物质的多种维生素同时服用 ( 吸收减少的风险 ) 利福平治疗的患者使用双倍剂量 可能的药物相互作用 显著干扰二甲双胍 ; 通过抑制 OCT-2 转运体增加它的水平 可能需要调整二甲双胍剂量 临床经验仍然有限 相比 EFV 和 DRV/r, 血脂水平更好 与细胞色素 CYP3A4 相互作用很少 对于肾损害患者无需调整剂量 同时服用 DTG 无需调整口服避孕药剂量 可与所有的第二代抗 HCV DAA 同时使用 3TC= 拉米夫定 ; ABC= 阿巴卡韦 ; COB= 可比司他 ; CSN= 中枢神经系统 ; CYP3A= 细胞色素 P3A; DAA= 直接抗病毒药物 ; DTG= 德罗格韦 ; EFV= 依非韦伦 ;egfr= 肾小球滤过率估计值 ; EVG= 埃替拉韦 ; FTC= 恩曲他滨 ; FTC= 恩曲他滨 ; GI= 胃肠道 ; INSTI= 整合酶链抑制剂 ; NRTI= 核苷逆转录酶抑制剂 ;OCT= 有机阳离子转运体 ; PI/r= 利托那韦增效的蛋白酶抑制剂 ; RAL= 拉替拉韦 ; RTV= 利托那韦 ; TDF= 富马酸替诺福韦酯 * EVG/COBI/TAF/TDF 组合似乎有更好的肾脏安全性 来源 : D'Abbraccio M, 等 [19] 正在开发的新 INSTIs 可提高耐药特征和减少给药频率 [20] 当前可用的 INSTIs 中,DTG 是最新和最强大的, 现在代表了初治患者一种有效的 RTV- 增效的 PIs 替代治疗方案 [19] 如同 RTV- 增效的 PIs,DTG 具有较高的基因屏障, 在病毒治疗失败的情况下可将耐药的风险降至最低 DTG 与 ABC/3TC 或 FTC/TDF 的组合对多种多样的 HIV 阳性者有效 [19] 三个显著的 DTG( 第二代 INSTI) 试验已经证明, 它并不劣于 RAL(SPRING-2) [21], 与 EFV 相比更优 ( 单一用药 ) [22], 比较地瑞那韦, 对于 > 100K 病毒载量 (FLAMINGO) 情况也更优 [23] 表 5 总结了这些试验

8 表 5. DTG 对初治艾滋病病毒感染者疗效的临床试验 SPRING-2 [21] SINGLE [22] FLAMINGO [23] 设计随机 (1:1 比例 ) 双盲 活性对照 合格 治疗 3 期 非劣效性试验 HIV-1 感染的成人,VL 1000 拷贝 /ml, 无对研究药物耐药的记录 DTG 50mg, 每天一次或 RAL 400mg, 每天两次, 与研究者选择的 TDF/FTC 或 ABC/3TC 联合使用 随机 (1:1 比例 ) 双盲 3 期试验 HIV-1 感染的成人,VL 1000 拷贝 /ml, 无对研究药物耐药的记录,HLA-B * 5701 等位基因阴性 DTG 50 mg, 每日一次 联合 ABC/3TC(600/300mg) 对比 随机 (1:1 比例 ) 开放标签 活性对照 多中心 平行组 3b 期 非劣效性试验 HIV-1 感染的成人,VL 1000 拷贝 /ml, 无对 NRTIs 或 PIs 耐药的记录 HLA-B *5701 等位基因阴性患者可接受 ABC /3TC DTG 50mg, 每天一次或 DRV/r 800/100mg, 每天一次, 与研究者选择的 TDF/FTC 或 ABC/3TC 联合使用 联合 EFV/TDF/FTC(600/300/200mg), 每天一次 结果 96 周 VL <50 拷贝 /ml: 48 周 VL <50 拷贝 /ml: 48 周 VL <50 拷贝 /ml: DTG 81% 对 RAL 76% 96 周 CD4 细胞计数增加 : DTG 276 个细胞 /µl 对比 RAL 264 个细胞 /µl DTG/ABC/3TC 88% 比 EFV/TDF/FTC 81% (p=0.003) 48 周 CD4 细胞计数增加 : DTG/ABC/3TC 267/mm 3 对 EFV/TDF/FTC 208/mm 3 (P < 0.001) DTG 90% 对比 DRV/r 83% 达到病毒抑制时间 : 与 DTG/ABC/3TC 合用的时间较短 (28 天对比 84 天, p<.0001) 3TC= 拉米夫定 ; ABC= 阿巴卡韦 ; ATV/r= 阿扎那韦 / 利托那韦 ; COBI= 可比司他 ; DRV/r= 地瑞那韦 / 利托那韦 ; DTG= 德罗格韦 ; EFV= 依非韦伦 ;egfr= 肾小球滤过率估计值 ; EVG= 埃替拉韦 ; FTC= 恩曲他滨 ;NRTIs= 核苷逆转录酶抑制剂 ;PIs= 蛋白酶抑制剂 ; RAL= 拉替拉韦 ; TDF= 富马酸替诺福韦酯 ; VL= 病毒载量 来源 : Park TE, 等 [20]

9 特殊人群 各种合并感染 合并症和其它健康问题在艾滋病病毒感染者中常见, 这对他们的治疗和照护, 包括抗逆转录病毒药物的时机掌握和选择有影响 [16] 机会性感染 尽管 ART 使 HIV 感染的预后有巨大进步, 机会性感染仍造成艾滋病病毒感染者大量的病残病死 [24,25] 机会性感染往往是因为 ART 依从性差 ART 失败导致严重的免疫抑制, 或首发临床表现是机会性感染的患者未意识到感染艾滋病 [24] 正确的诊断 预防和治疗机会性感染是需要考虑的重要方面, 以确保全面 优质地治疗这些患者 [25] TB 当接受 ATR 患者被诊断结核病 (TB) 时, 应评估患者的抗逆转录病毒疗法, 特别注意与利福霉素类潜在的药代动力学相互作用 患者的治疗方案可能需要进行修改, 以允许使用最优的结核病 (TB) 的治疗方案 [8] 2015 年 EACS 准则指出, 结核病患者开始标准的结核病疗法,2 个月的利福平 / 异烟肼 / 吡嗪酰胺 / 乙胺丁醇, 随后是 4 个月的利福平 / 异烟肼 [5] 不论 CD4 计数如何, 所有患者的 TB/HIV 双重感染者应开始 ART 治疗监督与依从性评估是非常重要的 [5] 合并感染 HCV ART 的成功改善了艾滋病患者的存活率, 使艾滋病病毒有关的病残率显著下降, 丙型肝炎病毒引起的肝脏疾病 (HCV) 感染已成为艾滋病患者的生存的重大威胁 [26] 在进行艾滋病治疗后, 所有艾滋病病毒感染患者应接受例行筛查丙肝 [25] 应该使用许可用于检测血液中 HCV 抗体 ( 抗 HCV) 的最敏感的免疫测定法进行 HCV 初始检测 [25] 对于有风险的 HCV 阴性的个体, 推荐每年或根据风险进行 HCV 抗体检测 在一般情况下, 对 HIV/ 丙肝合并感染患者的疗法 治疗方案和监测参数的目标类似于推荐用于仅有 HCV 感染的患者的目标 [25] HCV 的男性对女性的性传播比艾滋病病毒的效率低 [27] 如也有 HIV 传播,HCV 传播给性伙伴的几率将增加五倍时, 表明 HIV 可能是 HCV 性传播的辅助因子 [27] 感染艾滋病病毒的同性 (MSM) 性行为男性中 HCV 性传播越来越多 [28,29] 不过, 目前还不清楚发病率增加是否仅发生在艾滋病病毒感染的男男性接触者, 抑或是这种明显的独特性只是反映了缺乏有关未感染 HIV 的 MSM 的数据 [30] 艾滋病病毒感染者的三分之一感染 HCV [26] HIV 加速 HCV 相关慢性肝病的发展 ; HIV/HCV 合并感染的患者比仅有 HCV 感染患者可更快速地发展为肝硬化及其并发症 [31] 尽管与药物有关的肝毒性的风险增加,ART 的有效反应可能减轻慢性肝脏疾病的进展, 提高对抗 HCV 疗法的反应 [26] 没有防止 HCV 感染的疫苗或推荐的暴露后预防 (PEP) HIV 感染患者中急性丙型肝炎病毒感染的管理的建议预计将很快进行更改 临床医生应参考最新的丙肝治疗指南, 以获得最新指导 [25] HCV 感染的个体应寻求咨询意见, 通过避免任何酒精摄入 ( 酒精加速肝病进展 ) 以防止肝损害, 限制潜在的肝毒性药物 ( 如, 对乙酰氨基酚应限制在 <2 克 / 天 ) 的摄取, 并避免在没有明确缺铁情况下补铁 HCV 感染患者应检测以往或合并的乙型肝炎病毒 (HBV) 感染, 因为合并 HBV 感染与病残率增加有关 [25] 感染艾滋病病毒的孕妇应检测 HCV 感染, 以便在怀孕期间和分娩后进行适当的产妇和婴儿管理 [25] 怀孕期间禁用聚乙二醇干扰素 (PEG- IFN) 和利巴韦林治疗丙肝 [25] 合并症 考虑到目前艾滋病是一种慢性疾病, 由于抗逆转录病毒药物有效, 艾滋病病毒感染者的寿命更长 不可避免的是, 衰老将影响到艾滋病合并症的问题 HIV 感染与叠加老年人免疫衰老的慢性免疫激活相关联, 可导致在较年轻时出现年龄有关的疾病 [32] 艾滋病病病毒感染者冠状动脉疾病的发病率比年龄和性别匹配的未受感染的个体高 [32] HIV 感染和其治疗与 HIV 感染者在较年轻时就出现的过早骨质流失 肺 肝和肛门癌有关 [32] 大多数艾滋病病毒的死亡是由于非传染性慢性疾病, 尤其是心脑血管疾病, 肝脏疾病和癌症 [33] 表 6 总结了美国的传染病学会 HIV 药物协会 (IDSA) 例行健康评估的建议 [34]

10 表 6. IDSA 的 HIV 初级保健建议 [34] 健康检查推荐注释 血压检查每年对所有患者进行无 直肠指检每年可考虑在所有患者中检查是否有肛门疣 恶性肿瘤 男性前列腺异常 眼科检查 每 6-12 个月在 CD4 细胞计数 <50 个 /μl 患者中 进行散瞳检查 建议每 2-3 年所有 50 岁患者测量眼压 抑郁症筛查每年对所有患者进行使用常规的心理健康访谈或标准化测试 空腹血糖和 / 或糖化血红蛋白每 6-12 个月在所有患者中进行开始或修改 ART 后 1-3 月考虑检查 HbA1c 可用于筛选 考虑 5.8% 为阈值界限 应该在糖尿病患者中每 6 个月检查糖化血红蛋白水平 空腹血脂每 6-12 个月在所有患者中进行开始或修改 ART 后 1-3 月考虑检查 梅毒血清学在有性传播感染风险的患者中每年进行性传播感染的高风险患者可能需要更频繁的检查 淋病和衣原体检测 在有性传播感染风险的患者中每年进行 性传播感染的高风险患者可能需要更频繁的检查 如 果阳性,3 个月后重复试验 丙型肝炎检测 在高危患者 ( 例如注射吸毒者和男男性接触者 ) 中每年进行 在高危患者中可能需要更频繁的检测, 特别是有血清转氨酶增加的情况 滴虫每年对所有女性进行如果阳性,3 个月后重复试验 TST 或 IGRA 在有结核病风险患者中基线时和每年进行 既往 TST 阳性患者无需重复 ; 有潜在暴露风险可能的患 者需要额外 TB 检测 大肠癌筛查 一般风险的无症状患者在 50 岁进行 有腺瘤样息肉病史患者需更频繁的检测 ; 有结肠癌家 族史的患者可能被告知应在较早的年龄检测 乳腺 X 线摄影 每年对所有年龄 50 岁妇女进行 有些权威人士建议根据个人的风险 / 效益评估在 40 岁开 始筛查 子宫颈抹片检查 在 HIV 诊断后的第一年里有两次正常子宫颈抹片记录的所有女性中 无 每年进行检查 骨密度 年龄 50 岁绝经后妇女和男性进行基线检查 过早骨质流失的检测需要以后定期监测 ; 过早骨质流失危险因素包括白色人种 小体型 久坐的生活方式 吸烟 酗酒 苯妥英钠治疗 皮质类固醇治疗 甲状旁腺功能亢进 维生素 D 缺乏症 甲状腺疾病 性腺功能低下 腹部超声在曾经吸烟的 岁男性中进行一次腹主动脉瘤筛选试验 患者教育 与所有患者定期讨论 问题可能包括性行为 酗酒和毒品咨询 饮食教学 减轻体重 戒烟和使用安全带 ART= 抗逆转录病毒疗法 ; HIV= 人类免疫缺陷病毒 ;HbA1c= 糖化血红蛋白 ; IGRA=γ 干扰素释放试验 ;MSM= 男男性交者 ; STI= 性传播感染 ; TB= 结核 ; TST= 结核菌素皮肤试验 来源 :Aberg JA, 等 [34] 计划妊娠 应考虑的 HIV 阳性个人和夫妻计划怀孕的主要临床问题包括 :(1) 孕前健康 ; (2) 母婴传播, 这已经由联合抗逆转录病毒疗法显著降低 ; (3) 授精时伙伴之间的传输, 这需要根据具体的情况和相关者的需求, 采用不同的预防和治疗策略 ; (4) 不孕不育问题的管理 [35] 加拿大妇产科医师学会的 HIV 妊娠规划指导原则 (SOGC) 为解决这些问题提供了全面的建议 [36] 在感染艾滋病病毒并授受 ART 的妇女中, 也没有证据表明怀孕会加速艾滋病病毒 / 艾滋病导致的疾病 死亡和 CD4 细胞计数下降 [37] 因此, 没有理由不鼓励希望怀孕的健康的艾滋病病毒感染妇女受孕

11 简化治疗 简化的概述 临床医生可能考虑简化治疗方案, 尽量减少药物的毒副作用, 维持长期依从性, 并减少病毒治疗失败的风险 服用老药的患者有更严重的副作用, 而且往往有很高的药片数量和 / 或频繁给药的要求, 强烈建议简化 [8] 一些研究表明, 治疗方案的简化提高了依从性 [17,38,39] 较低的药片数量有更好的依从性和病毒抑制 [38] 澳大利亚的一项研究显示, 患者从多药片方案转换到单药片方案后 HIV RNA 数量显著降低,CD4 计数显著升高 [40] 单药片方案停药率非常低, 所有转换到单药片方案的患者均维持病毒抑制 [40] 转换原因包括希望简化治疗 (57%) 降低的副作用或毒性 (18%) 和为患者节省费用 病毒治疗失败后无法转换 [40] 包括 9 项研究的荟萃分析 (4 个随机对照试验和 5 个观察性研究 ) 比较了患者的依从性 临床和单片剂型方案对多药片方案的成本结果 [41] 相比患者每日一次或每日两次的多药片方案, 单片剂型方案患者依丛性显著更高 [41] 单片剂型方案患者 48 周病毒载量抑制的相对危险度为显著较高, 而 3 至 4 级实验室异常的相对危险度较低 [41] 48 周 CD4 变化 任何严重不良事件 (SAE) 3 4 级不良事件 死亡率和耐受性在单片剂型方案和多药片方案之间无明显差异 [41] 相比多药片方案患者, 单片剂型方案患者所用的医疗卫生资源和成本显著较低 [41] 目前每日一次给药治疗包括 EFV TDF 3TC ATV 地瑞那韦 FTC EVG 和 DTG 需要谨慎选择一个简化的方案, 因为并不是所有的简化努力都能维持病毒抑制 关键是要选择的药物具有高耐药屏障以维持持续的病毒抑制, 尤其是在早已存在治疗耐药突变的患者中 临床医生可以从目前使用的一类药物, 或不同类药物中选择简化治疗 随机奈韦拉平 依非韦伦和阿巴卡韦耐药团队试验, 在 460 名应用含有蛋白酶抑制剂的抗逆转录病毒疗法成功治疗的 HIV-1 感染者中, 比较了作为蛋白酶抑制剂替代的奈韦拉平 依非韦伦或 ABC, 这些患者在过去的 6 个月病毒载量 <200 拷贝 /ml [42] 随访 36 个月, 转换到 ABC 的患者的病毒治疗失败发生率高于转换到 EFV 或奈韦拉平的患者 在以往用单个和两个 NRTIs 的治疗方案疗效不佳的个体中, 治疗失败的风险特别高 本研究和其他研究强调, 在简化前需要临床医生考虑耐药可能 仅当方案中剩余的 2 种 NRTIs( 或其它药物 ) 保证能发挥全效抗病毒活性的情况下, 增效的 PI 才能被转换到非增效的 (ATV) NNRTI 类药物或 RAL [5,8] 在 SWITCHMRK 试验中, 抑制病毒血症患者使用基于洛匹那韦 利托那韦的治疗方案, 他们被随机分配继续自己的方案或转换到 RAL, 作者得出结论, 在考虑潜在的风险和简化的好处时, 要保证 2 个 NRTI 类药物的抗病毒活性, 临床医生需要收集过去的耐药检测和治疗结果的所有可用的背景信息 [43] 用 INSTIs 简化 良好的耐受性, 并且比其他 ART 药物相互作用少, 使 INSTIs 简化疗法成为一个有吸引力的选择 服用 DTG RAL EVG 和 RPV/TDF/FTC 腹泻率低 [22,44-46] 该 SWITCHMRK-1 和 2 的双盲 随机试验包括 707 名符合条件的患者, 随机分配到从洛匹那韦 - 利托那韦转换到 RAL(N=353) 组, 或留在洛匹那韦 - 利托那韦 (N=354) 组, 两组同时继续至少 2 种 NRTI 或 NtRTIs 的基础疗法 [43] 纳入标准为患者正在授受基于洛匹那韦 - 利托那韦方案, 并已经证实病毒 RNA 浓度低于检测定量极限至少 3 个月 虽然转换到 RAL 与血清血脂浓度下降较多有关, 但 RAL 对于洛匹那韦 - 利托那韦的非劣效性的有效数据并没有确立 接受 RAL 患者没有出现中度至重度腹泻 服用 RAL 患者失败主要集中在之前有病毒治疗失败的患者, 研究者认为, 这些患者可能有部分活跃核苷 [43] STRATEGY-PI 的研究表明, 基于 PI 治疗方案 (PI + RTV + FTC/TDF) 的含 EVG 单片剂型简化方案可维持 HIV 抑制且耐受性良好 [47] TAF 是一种新颖的替诺福韦前药, 与含 TDF 方案相比, 具有更好的肾和骨安全性 一项 48 周的安全性和有效性三期试验检测了轻度至中度肾功能损害 HIV-1 感染的患者每日一次的单片剂型方案, 包括 EVG 150mg COBI 150mg FTC 200mg 以及 TAF 10mg(EVG/COBI/FTC/TAF) [48] 转换到 EVG/COBI/FTC/TAF 对肾小球滤过率影响很小, 而蛋白尿 白蛋白尿和骨密度显著改善 [48] 这些数据支持有轻度或中度肾功能损害的 HIV 阳性患者每日一次 EVG/COBI/FTC/TAF 是安全有效的, 无需调整剂量 最近 STRIIVING 研究表明, 从病毒抑制方案 (2 个 NRTI 类药物加 PI NNRTI 或 INSTI) 转换到每日一次 ABC/DTG/3TC 单片剂可维持病毒抑制, 在第 24 周时不劣于持续的基线 ART [49]

12 HIV 药物和 INSTIs 相关的耐药模式 ART 治疗可导致耐药性的发生, 这可能会导致治疗失败 使耐药病毒传播给伴侣的可能性增加 并减少治疗选择和存活率 临床医师应在使用多数种类药物治疗前检测患者的耐药性, 然后定期监测他们的耐药性迹象 [5,8,16] 耐药检测指南的建议 该 DHHS 提供耐药检测最全面的建议, 总结在表 7 中 表 7. DHHS 耐药检测测试建议 临床设置 / 建议 推荐检测耐药性 在急性 HIV 感染中 : 无论 ART 是否立即启动或延迟均推荐耐药检测 首选基因型检测 如果推迟 ART, 当治疗开始时应考虑重复耐药检测 首选基因型检测 原理 如果是立即开始 ART, 耐药检测能够确定是否感染耐药性病毒 检测结果将有助于初始方案的设计, 或者如果在开始治疗后得到结果, 可修正或改变治疗方案 因相对于表型检测, 基因型检测的成本较低 更快获得结果, 对野生型和耐药病毒的混合物的检测灵敏度更高, 所以首选基因型检测 如果推迟 ART, 仍然应该检测, 因为更有可能在 HIV 感染病情的早期检测到患者存在耐药性相关的突变 在慢性艾滋病病毒感染的 ART 初治患者中 : 建议在开始艾滋病治疗时即进行耐药性的检测, 不管治疗是否立即开始或推迟 首选基因型检测 如果治疗被延迟, 应该在 ART 开始之前考虑重复耐药检测 首选基因型检测 如果考虑对 ART 初治患者使用 INSTI, 且不排除存在 INSTI 耐药, 医务人员应使用特定 INSTI 基因型耐药测验, 以作为标准耐药检测的补充 如果考虑使用 CCR5 拮抗剂, 应进行辅助受体趋向性检测 病毒治疗失败患者 : 建议在联合 ART 且 HIV RNA 水平 > 1000 拷贝 /ml 患者中行耐药检测 患者的 HIV RNA 水平 > 500 拷贝 /ml, 但 <1000 拷贝 /ml, 检测可能不成功, 但仍应予以考虑 经历第一或第二个方案治疗病毒失败的患者通常首选考虑标准基因型耐药测定 基于 INSTI 治疗方案失败的患者, 应进行 INSTI 耐药基因型检测, 以确定是否在随后的治疗方案中包括这类药物 如果考虑使用 CCR5 拮抗剂, 应进行辅助受体趋向性分析 在开始治疗时, 耐药检测的结果可能是非常重要的 ART 开始时应考虑重复检测, 因为患者可能已经获得了耐药病毒 ( 即二重感染 ) 6% 到 16% 的患者感染了对至少 1 种药物有基线耐药的 HIV, 有基线耐药突变的患者的病毒治疗反应欠佳 未治疗的慢性感染患者可在数年里检测到某些耐药突变 ART 开始时应考虑重复检测, 因为患者可能已经获得了耐药病毒 ( 即二重感染 ) 因相对于表型检测, 基因型检测的成本较低 更快获得结果, 对野生型和耐药病毒的混合物的检测灵敏度更高, 所以首选基因型检测 标准基因型耐药检测试验仅用于 RT 和 PR 基因突变 检测可以帮助确定药物失效时耐药的作用, 最大限度地提高临床医师为新方案选择具有抗病毒活性药物的能力 患者正在服用处方抗逆转录病毒药物时应行耐药检测, 或至少停止治疗后 4 周内进行 因相对于表型检测, 基因型检测的成本较低 更快获得结果, 对野生型和耐药 HIV 的混合物的检测灵敏度更高, 所以首选基因型检测 标准基因型耐药检测试验仅用于 RT 和 PR 基因突变 表型的检测可以提供复杂耐药突变模式患者的额外有用信息, 特别是 PIs 已知或怀疑复杂的耐药模式患者除基因型检测, 一般还应加入表型检测, 特别是 PIs

13 临床设置 / 建议 病毒载量抑制欠佳的患者 : 建议对 ART 开始后病毒载量抑制欠佳的患者行耐药检测 原理 检测可以帮助确定耐药的作用, 从而帮助临床医生确定可用于新方案的具有抗病毒活性药物的数量 艾滋病病毒感染的孕妇 : 建议在 ART 开始前对所有孕妇 及对正在治疗且检出 HIV RNA 水平的孕妇进行基因型耐药检测 不常推荐耐药检测 治疗停止后 : 通常不推荐 ARV 药物停药后 4 周以上的耐药检测 低 HIV RNA 水平患者 : 通常不建议对血浆病毒载量 <500 拷贝 /ml 患者行耐药检测 HIV 感染孕妇的 ART 目标是实现最大的病毒抑制, 治疗孕产妇 HIV 感染和预防艾滋病病毒母婴传播 基因型耐药检测将帮助临床医生选择患者的最佳治疗方案 在不存在选择性药物压力时, 抗药性突变病毒可能成为次要毒株, 现有检测方法可能无法检测到次要的耐药毒株 如果检测是在此情况下进行, 耐药检测可能有价值 ; 然而, 不存在耐药不能排除次要耐药毒株的存在 低 HIV RNA 水平时不能保证耐药检测总能进行 ART= 抗病毒治疗 ;ARV= 抗逆转录病毒 ;DHHS= 美国卫生及公共服务部 ; HIV= 人类免疫缺陷病毒 ; INSTI= 整合酶链转移抑制剂 来源 :DHHS [8] 艾滋病病毒耐药性数据库, 由美国斯坦福大学维护, 提供耐药突变最新参考 [50] INSTIs 耐药 目前已报道任一个 ARV 药物都已检测出存在耐药病毒, 包括 INSTIs RAL EVG 和 DTG [51] 然而, 新 DTG 耐药变种只发现于经治患者, 未见于初治患者 [51] 这使得 DTG 成为独特的 ARV 药物 [52] DTG 似乎是所有抗逆转录病毒药物 ( 包括其他 INSTIs) 中独一无二的, 因为在既往的初治患者中没有报道对 DTG 自身或与之联合给药的 NRTIs 类药物的新耐药变异 [51,53] 这一观察是仅对初治患者 关于经治患者和针对 DTG 耐药的发生, 需要考虑两种方案 [51] 1) 在既往 RAL 或 EVG 治疗失败后, 许多以 DTG 作为第二线治疗成分的经治患者发生了新的 INSTI 相关耐药突变 [54] 甚至在既往 RAL 或 EVG 失败后 DTG 剂量翻番至 50mg 每天两次也是如此 在这种背景下, 基于 DTG 疗法治疗成功的可能性远远小于一线治疗, 因为已有的 INSTI 突变在每一种 DTG RAL 和 EVG 之间传递交叉耐药性 [54-56] 2) 在有多种药物治疗失败经验, 但以前从未用 INSTI 治疗的患者中,DTG 治疗成功的可能性比使用过 RAL 或 EVG 的患者高, 这可能是因为这些患者预计不具有任何 INSTI 相关基因突变 [51] 经治患者耐药 耐药性通过减少病毒对一种药物或一类药物的敏感性阻止 HIV 阳性者的成功治疗 除了感染耐药病毒, 初治患者可能也因新的变异要面对耐药问题 目前指南推荐确认病毒治疗失败时转换到新的治疗方案, [3,9] 但不同指南就管理难治性患者最佳方法有差异, 总结在表 8, 它们所认为的定义病毒治疗失败和转换抗逆转录病毒疗法的最佳阈值也不同 虽然世界卫生组织建议的病毒载量 > 1000 拷贝 /ml [16],EACS 定义病毒治疗失败为证实在坚持服用 ART 的人开始治疗 ( 初治或更换方案 )6 个月后 HIV-VL> 50 拷贝 /ml [5] 取决于对 HIV-VL 测定方法, 该阈值或高或低

14 表 8. 指南推荐的病毒治疗失败 / 耐药性患者的管理 组织 EACS 推荐 在证实耐药突变的情况下, 新的方案使用至少 2 种, 最好为 3 种具有抗病毒活性的药物 ( 包括来自先前使用过的药物类别中的有抗病毒活性药物 ) 任何方案应至少使用 1 种具有全效抗病毒活性的 PI/r( 例如 DRV/r) 加 1 种之前未使用的种类, 如融合 整合酶或 CCR5 拮抗剂 ( 如趋向性检测仅显示 R5 病毒 ), 或 1 种 NNRTI( 如 ETV), 由基因型检测评估 基于耐药数据, 如果可用的具有抗病毒活性的药物 <2 种, 则应推迟改变方案, 除非人群的 CD4 计数低 (<100 个细胞 / μl) 或临床恶化风险高, 且其目标是通过循环部分减少 HIV-VL(> 1 * log10 的降低 ) 以保持免疫功能 如果选择有限, 可以考虑实验药物和新药物, 有利于临床试验 ( 但要避免单一药物疗法 ) 不建议中断治疗 考虑在特定情况下延续 3TC 或 FTC, 即使有耐药突变记录 (M184V/I) 如果有许多选择, 首选的标准包括 : 治疗方案简单, 毒性风险的评估, 药物相互作用以及未来的抢救治疗 WHO 成人的二线 ART 应当由 2 种 NRTI + 一种利托那韦增效的 PI 二线 NRTI 选项遵循以下的顺序 : 在 TDF + 3TC( 或 FTC) 为基础的一线治疗方案失败后, 在二线治疗中使用 AZT + 3TC 作为的 NRTI 骨干 基于 AZT 或 d4t+ 3TC- 一线治疗方案失败后, 在二线治疗中使用 TDF + 3TC( 或 FTC) 作为 NRTI 主要药物 使用 NRTI 主要药物作为一个固定剂量组合被推荐为首选方法 ( 强烈推荐, 中等质量的证据 ) DHHS 热稳定的固定剂量组合 ATV/r 和 LPV/r 是二线 ART 首选的增效 PI 选项 ( 强烈推荐, 中等质量的证据 ) 一种新的治疗方案应包括至少两种, 最好三种具有全效抗病毒活性的药物 具有全效抗病毒活性药物是根据患者的治疗史和耐药检测结果和 / 或药物的新的作用机理预计的活性无损的药物 在一般情况下, 不推荐添加单个 ARV 药剂至病毒治疗失败的方案中, 因为这可能会有对方案中的所有药物产生耐药的风险 对于一些使用过很多 ART 的经治患者, 最大程度地抑制病毒是不可能的 在这种情况下,ART 应继续采用毒性最低 保持 CD4 细胞计数并延缓临床进展的方案 中止或短暂中断治疗可能导致 HIV RNA 迅速增加,CD4 细胞计数下降并增加临床进展的风险 因此, 在病毒治疗失败的情况下不建议使用此策略 当不可能为有多药耐药性的 HIV 的患者制定可行的抑制方案时, 临床医师应考虑招募患者入在研药物的临床试验或联系可能有研究性药物的制药公司 IAS 在 NRTI/NNRTI 失败的情况下, 转换到 PI 与 INSTI 或 CCR5 拮抗剂的联合方案 ( 如果趋向性检测仅显示 R5 病毒 ) 在 NRTI/bPI 失败的情况下, 因为突变 PIs 罕见, 替代方案可能包括用已批准的或研究中的 INSTI 替换 2 种 NRTI 在多药耐药的背景下, 推荐在新的方案中加入增效的 PI, 因为其耐药屏障较高 在大多数情况下, 如果没有地瑞那韦相关的突变, 该方案将是 800mg 地瑞那韦与 100mg 利托那韦 ( 每日一次 ), 或如果有主要的地瑞那韦相关突变, 方案则为 600mg 地瑞那韦与 100mg 的利托那韦 ( 每天两次 ) 3TC= 拉米夫定 ; ART= 抗逆转录病毒 ; ATV= 阿扎那韦 ; AZT= 齐多夫定 ; bpi= 增效的蛋白酶抑制剂 ; CCR5=C-C 趋化因子受体拮抗剂 ; d4t= 司他夫定 ; DRV= 地瑞那韦 ;DHHS= 美国卫生及公共服务部 ; EACS= 欧洲艾滋病临床学会 ; ETV= 依曲韦林 ; FTC= 恩曲他滨 ; HIV= 人类免疫缺陷病毒 ; IAS= 国际艾滋病协会 ; INSTI= 整合酶链转移抑制剂 ; LPV= 洛匹那韦 ; NRTI= 核苷逆转录酶抑制剂 ; NNRTI= 非核苷逆转录酶抑制剂 ; PI= 蛋白酶抑制剂 ;/r= 利托那韦增效的 ; TDF= 替诺福韦 ; VL= 病毒载量 ; WHO= 世界卫生组织 来源 :EACS [5] ; DHHS [8] ; Gunthard HF,Aberg JA,Eron JJ, 等 [9] ;WHO [16]

15 抢救治疗中的 INSTIs 据估计, 在接受抗逆转录病毒治疗的患者中, 多达四分之一无病毒抑制, 因此没有达到目标血浆 HIV RNA 水平 [57] 由于病毒治疗失败转换治疗方案时, 良好的耐受性和较少的药物相互作用使 INSTIs 成为一项有吸引力的选择 该 EACS 和 DHHS 指南推荐 INSTIs 用于抢救治疗 [5,8] 一些临床试验在 HIV 的抢救治疗中测试了 INSTIs 临床试验 RAL 作为二线疗法取得了积极成果 BENCHMARK 研究纳入了对三类药物耐药 且对治疗无反应的 INSTI 初治艾滋病患者 [58] 患者接受安慰剂 (n=237) 或 RAL(N=462) 在 240 周, 最初分配给 RAL 的患者中 42% 病毒载量 <50 拷贝 /ml 及 210 人 <400 拷贝 /ml (45%);RAL 患者 36% 在双盲阶段发生病毒治疗失败,6% 的患者在开放标签阶段发生 SECOND-LINE 研究 (N=558) 表明, 在对 HIV 疗法无反应的患者中, 洛匹那韦 / 利托那韦和 RAL 方案与含有洛匹那韦 / 利托那韦和 2 种或 3 种核苷或核苷酸类似物的二线方案相比, 同样有效 [59] 临床试验数据表明,DTG 可能是抢救治疗中最有效的 INSTI 3 期 SAILING 研究纳入的患者为 INSTI 初治 有 2 次连续的血浆 HIV-1 RNA 评估为 400 拷贝 /ml 或以上 ( 除外筛选时 > 1000 拷贝 /ml) 对 2 类或以上 ARV 药物耐药 及用 1-2 种具有全效抗病毒活性药物作为基础治疗 [60] 患者被随机分配接受每日一次 DTG 50mg(N=354) 或每日两次的 RAL 400mg(N=361), 同时接受研究者选择的基础治疗 48 周时, 接受 DTG 的患者相比接受 RAL 患者, 前者有更多人的病毒载量 <50 拷贝 /ml(71% 比 64%; 95%CI, ; P =.03) 在接受了 DTG 的患者中, 在治疗中出现整合酶抑制剂耐药的病毒治疗失败病例显著较少 (4 例对 17 例 ; P =0.003) 在单组 VIKING 试验中,DTG 每日两次给予对 RAL 和 / 或 EVG 以及多个其他种类药物耐药的患者 [54] 在 24 周, 接受 RAL 的 183 名患者中 69% 达到了病毒载量 <50 拷贝 /ml 在 48 周, 一共有 56% 的患者病毒载量 <50 拷贝 /ml 114 例患者在 48 周的结果评估显示, 有 56% 的人实现了病毒载量 <50 拷贝 /ml

16 PEP 和 PrEP 有越来越多的共识认为 ARV 药物对预防艾滋病病毒获得和传播发挥了重要作用 [61,62] 几个术语出现在关于生物医学 HIV 预防的讨论中, 总结在表 9 中 本节总结了 PrEP 和 PEP 的最新研究, 它们的证据基础是最强的 表 9. 相关术语词汇表 PrEP 没有感染艾滋病病毒的人群使用 ART, 以防止获得 HIV PEP 接触过 HIV 携带者的人使用 ART TasP 急性 / 早期 HIV 阶段诊断和开始 ART, 以降低病毒传播的风险 检测和治疗对于 HIV 例行检测, 并且在 HIV 阳性人群中即时开始 ART, 而不论他们的疾病阶段, 以减少他们的血浆病毒载量, 并减少传播感染的可能性 ART= 抗病毒治疗 ; HIV= 人类免疫缺陷病毒 ; PEP= 暴露后预防 ; PrEP 的 = 暴露前预防 ; TasP= 治疗预防 四种干预措施 : 在 HIV 单阳配偶中为被感染的伴侣立即进行 ART 暴露前预防 (PrEP) 预防母亲传染给孩子 ( 母婴阻断 ) 和暴露后预防 (PEP), 都作为世界卫生组织强烈推荐的有效预防艾滋病病毒感染途径 : [62] 对于未感染 HIV 的人,PrEP 和 PEP 越来越多地被看作是相关的干预措施, 并有令人信服的理由考虑提供 PEP 并进一步过渡到 PrEP [62] 这些干预措施的有效性取决于克服各种障碍以寻求服务, 社区的充分认识和参与, 获取和使用高级别的服务, 包括艾滋病病毒检测和咨询, 以及高度的依从性 [62] PEP: 概述和指南 目前 PEP 指南不区分艾滋病病毒的暴露来源, 为职业和非职业接触艾滋病病毒提供相同的建议 [5,63] 表 10 总结了 PEP 资格评估的最佳实践指导 表 10. 评估暴露后预防资格实践指导 资格评估应尽可能基于传染源的艾滋病病毒状况, 并包括考虑背景资料的患病率和当地的流行病学模式 * 需要 HIV PEP 的暴露包括 : 体液 : 血 含血的唾液 乳汁 生殖器分泌物 ; 脑脊液 羊水 腹腔 滑膜 心包或胸腔积液 粘膜 : 性接触 ; 溅到眼睛, 鼻子或口腔 非胃肠道接触 不需要 HIV PEP 的暴露包括 : 当暴露的人已经是 HIV 阳性 当接触源确定是 HIV 阴性或接触源 HIV 阳性但有记录的检测不到病毒载量 暴露于不构成显著风险的体液 ( 即眼泪 非血染唾液 尿液和汗液 ) 在不需要 PEP 的情况下, 暴露者应咨询有关防止未来的暴露风险 虽然 HIV 检测不是必需的, 如果暴露人要求可以提供 ART= 抗病毒治疗 ; EACS= 欧洲艾滋病临床学会 ; HIV= 人类免疫缺陷病毒 ; PEP= 暴露后预防 ; WHO= 世界卫生组织 * 在 HIV 感染率高的一些情况或接触源被认为有感染艾滋病的高风险, 所有暴露均可能会被认为需 PEP 而无需风险评估 来源 :EACS [5] ; WHO [63]

17 对于所有接触潜在艾滋病病毒传播源的个体, 应提供并尽早启动 HIV PEP, 最好是在暴露 <4 小时内, 不迟于 48/72 小时 [5,63] PEP 的标准时间为 4 周 指南更改为建议对所有人采用 3 种药物方案 [5,63] HIV PEP 中提供 3 种药物的方案与 ART 治疗一致, 其治疗标准是三联综合疗法 报道称比较 2 种和 3 种药物治疗方案,PEP 完成率是相似的 [64] 可能存在只有 2 种药物疗法可用于 PEP 的情况, 或存在其他毒性超过了益处的风险 在这些情况下, 应由临床判断引导 PEP 方案的选择 EACS 建议 TDF/FTC( 备选 :ZDV/3TC) 加 RAL 一天两次, 或加 DRV/r 每日一次或加 LPV/r 一天两次 [5] TDF/FTC 加 DTG 每日一次也可以视为一种替代治疗 [5] 表格 11 总结了世卫组织的 PEP 推荐 表 11. 世界卫生组织推荐用于暴露后预防治疗方案 ARV 药物数目 : 2 种药物 PEP 方案是有效的, 但最好是 3 种药物 ( 有条件的推荐, 证据低质量 ) 对于成人和青少年首选的抗逆转录病毒疗法 : TDF + 3TC( 或 FTC) 被推荐为成人和青少年 HIV PEP 首选主要方案 ( 强烈建议, 证据低到中等质量 ) LPV/r 或 ATV/r 被建议作为首选第三种药用于成人和青少年 HIV PEP 如果可用,RAL 或 DRV/r 可视为替代方案 * 处方频率 : 初步的风险评估后应提供完整 28 天的 ARV 处方用于 HIV PEP ( 强烈建议, 证据很低质量 ) 依丛性支持 : 开始 HIV PEP 后建议对所有人进行增强的依丛性咨询 ( 有条件的推荐, 证据中等质量 ) 3TC= 拉米夫定 ; ABC= 阿巴卡韦 ;ARV= 抗逆转录病毒 ; ATV= 阿扎那韦 ; DRV= 地瑞那韦 ; FTC= 恩曲他滨 ; HIV= 人类免疫缺陷病毒 ; LPV= 洛匹那韦 ; NVP= 奈韦拉平 ; PEP= 暴露后预防 ;/r= 利托那韦增效的 ; RAL= 拉替拉韦 ; TDF= 替诺福韦 ; ZDV= 齐多夫定 * 注意 EACS 指南建议 RAL 作为一线用药 来源 :WHO [62] 新的研究表明基于拉替拉韦的 3 种药物 PEP 方案在疗效和耐受性方面的好处 [65-67] 一项干预研究评估 RAL 作为三联用药 PEP 方案的成分, 包括了 FTC 和 TDF, 比较了 RAL 与 FTC 和 TDF [66] 结果表明,RAL 方案具有较高的完成率, 是有效的, 并且避免了潜在的药物相互作用 然而有急性肌肉毒性的低风险 [67] 基于地瑞那韦的 PEP 已由 PEPDar- 研究组研究 PEPDar 的目的是要比较 SOC-PEP 与基于 DRV/r 的 PEP 的安全性和耐受性, 并产生数据 DRV/r 与 SOC-PEP( 在所有 SOC 患者中 LPV/r [ 洛匹那韦 / 利托那韦 ] 加 2 种 NRTIs) 比较, 在主要终点 (% 受试者在第 28 天前停止 HIV-PEP> 连续 2 天 ) DRV/r 显示出非劣效性 未见报道血清转阳 [68] 基于 DRV/r PEP 与 SOC(LPV/r) 比较, 对工作 / 学校 社会和家庭生活影响较小 [68] PrEP 具有里程碑意义艾滋病病毒预防研究表明, 对于那些依从性好的患者,PrEP 减少了多达 90% 艾滋病病毒 ( 表 12) 基于这些发现, 疾病控制与预防中心 (CDC) 世界卫生组织 EACS 和国际抗病毒学会 - 美国 (IAS-USA) 发布使用替诺福韦和 TDF/FTC 预防艾滋病的指导, 并建议 PrEP 作为多个高危人群预防战略的一部分使用 [3,5,6,69]

18 表 12. PrEP 的疗效和安全性 研究名称研究类型干预有效性 ( 降低风险 ) 和评论 异性恋男性和女性 伴侣试验 在乌干达和肯尼亚进行的 4758 对 HIV 单阳异性恋配偶中, 为未受感染的伴侣预防艾滋病病毒感染的双盲随机对照 3 期试验 每日口服 TDF/FTC 或 TDF 女性 : 71% 服用 TDF 66% 服用 TDF/FTC 男性 : 63% 服用 TDF 84% 服用 TDF/FTC 总体 ( 男女合计 ): 67% 服用 TDF 75% 服用 TDF/FTC 入选后感染者中未检测到 TDF 或 FTC 耐药病毒 依从性子研究 : [71] 88% 服用 TDF TDF2 试验 2 期双盲随机对照试验 博茨瓦纳 1219 名异性恋男性和女性 91% 服用 FTC/TDF 每日口服 TDF/FTC 艾滋病发病率减少 62% 前臂 髋关节和腰椎骨矿物质密度有轻微但显著的下降 然而, 博茨瓦纳妇女骨密度基线异常百分比高 FEM-PrEP 试验 3 期双盲随机对照试验 每日 TDF/FTC 依从性低 在南非 肯尼亚和坦桑尼亚的 2120 名异性恋女性 由于检测到两个研究组之间的疗效统计学显著差异可能性小, 试验终止 在 TDF/FTC 组艾滋病发病率没有降低 西非 双盲随机对照试验 每日口服 TDF TDF 组 2 名 HIV 携带者对安慰剂组 6 名 VOICE 试验 西非 - 加纳 (N=200), 喀麦隆 (N=200) 和尼日利亚 (N=136) 异性恋女性 2b 期双盲随机对照试验 每日口服 在 3 或 4 级肝 肾事件或临床不良事件的报道方面, 没有显著差异 依从性低 在非洲东部和南部 5029 名异性恋女性参加 TDF/FTC (n=1003) 因无效终止试验 TDF (n=1007) 男男性接触者和吸毒者 iprex 3 期双盲随机对照试验 2499 名男男性接触者和变性人 秘鲁 厄瓜多尔 巴西 泰国 南非和美国女性 安慰剂 (n=1009) 口服 TDF/FTC 73% - 90% 的依从受试者 总体 44%

19 研究名称研究类型干预有效性 ( 降低风险 ) 和评论 美国男男性接触者安全性试验 2 期双盲随机对照试验 旧金山 波士顿和亚特兰大 400 名男男性接触者 立即或在 9 个月后每日口服 TDF 或安慰剂 受试者服用 TDF 时没有感染艾滋病病毒 服用安慰剂男性中有 3 名艾滋病病毒感染者 在延迟 TDF 组中, 没有开始接受 TDF 的男性中有 3 名 HIV 感染者 曼谷替诺福韦研究 3 期双盲随机对照试验 口服 TDF 74% 的依从受试者 PROUD IPERGAY 2413 名注射吸毒者 开放标签的随机试验, 旨在探讨 PrEP 在真实实践中的有效性 544 名男男性接触者 开放标签的随机试验, 旨在探讨 PrEP 在真实实践中的有效性 400 名男男性接触者 口服 TDF/FTC 86% 基于性活动口服 TDF/FTC 86% 总体 49% RCT= 随机对照试验 ; TDF= 替诺福韦 ; FTC= 恩曲他滨 ; MSM= 男男性接触者 来源 :Baeten JM,Donnell D,Ndase P, 等 [70] ; Murnane PM,Celum C,Mugo N, 等 [71] ; Donnell D,Baeten JM,Bumpus NN, 等 [72] ; Thigpen MC,Kebaabetswe PM,Paxton LA, 等 [73] ;Peterson L,Taylor D,Roddy R, 等 [74] ;Marrazzo JM,Ramjee G,Richardson BA, 等 [75] ; Grant RM,Lama JR,Anderson PL, 等 [76] ; Grohskopf LA,Chillag KL,Gvetadze R, 等 [77] ; Choopanya K,Martin M,Suntharasamai P, 等 [78] ; McCormack S,Dunn DT,Desai M, 等 [79] ; Sagaon-Teyssier L,Suzan-Monti M,Demoulin B, 等 [80] 在异性恋男人和女人的研究中, 尽管依从性低和操作问题妨碍了 3 项试验 (VOICE FEM-PrEP 和西非试验 ) 有关疗效的可靠结论, 但 2 项试验 ( 伴侣 PrEP 和 TDF2) 具有较高的 PrEP 依从性, 提供了异性恋男性和女性中有效性的充分证据 所有 5 个试验发现 PrEP 对这些人群是安全的 所有的男男性接触者研究显示, 在 PrEP 治疗的受试者中,HIV 感染显著下降, 并确认 PrEP 的安全性 PrEP 治疗指南 EACS 指南提供了最全面 PrEP 建议, 概述于表 13

20 表 13. EACS 关于 PrEP 的建议 [5] 1. PrEP 的可用于在感染艾滋病病毒高风险的成人中 推荐用于与临时伴侣或未治疗的 HIV 阳性伴侣之间不坚持使用避孕套的 HIV 阴性男男性接触者和变性者 最近有 STI 或使用暴露后预防可能是 HIV 感染风险增加的标志 可考虑用于不坚持使用安全套 并可能有 HIV 阳性且未治疗的伴侣的 HIV 阴性异性恋男性和女性 2. PrEP 是医疗干预, 可能无法提供完全保护以防止感染 HIV, 也不能预防其他性传播疾病, 应与其他预防性干预措施一起使用, 包括使用避孕套 PrEP 应该由在性健康和使用艾滋病病毒药物方面有经验的医生进行监督, 可能作为共同治疗安排的一部分 推荐以下程序 : 开始 PrEP 前有记录的阴性第四代 HIV 检测结果 在 PrEP 的过程中, 这个检测应该每 3 个月重复一次, 一旦有 HIV 血清转阳的早期临床症状或阳性 HIV 的诊断检测, 立即停止 PrEP, 并转诊到艾滋病病毒单位进行评估 开始 PrEP 前记录 HBV 血清学状态 告知 PrEP 并不预防其他类型的性病 ; 开始 PrEP 时及 PrEP 期间定期复查 STI( 包括 HCV) 告知 PrEP 可能影响肾脏和骨骼健康 根据 TDF 使用指南检查肾功能和骨密度 告知 PrEP 像其他预防方法一样, 只有应用时才能起效 建议依丛性辅导 告知 PrEP 可遵医嘱长期使用, 但每个连续的 PrEP 处方应该是最长 3 个月的周期 (90 片 ), 以确保适当的监测 3. PrEP 的方案 TDF/FTC 300 */200mg, 每日 1 片 对于有高危性行为的男男性接触者,PrEP 的可 按需 给予 ( 每次性交前 2-24 小时双倍剂量, 第一次药物摄入后 24 和 48 小时后是 2 次单次剂量 ) 如果是 按需 剂量, 每周的总剂量不应超过 7 片 EACS= 欧洲艾滋病临床学会 ; FTC= 恩曲他滨 ; HCV= 丙型肝炎病毒 ;MSM= 男男性接触者 ; PrEP 的 = 暴露前预防 ; STI= 性传播感染 ; TDF= 替诺福韦 * 在有些国家,TDF 标记为 245mg 而不是 300mg, 以反映前药 ( 替诺福韦酯 ) 的量, 而不是富马酸盐 ( 富马酸替诺福韦酯 ) 来源 :EACS [5] PrEP 可用性 目前, 美国是唯一已经批准 ( 于 2012 年 ) 日常使用 TDF/FTC 作为艾滋病病毒预防有效且耐受性良好的生物医学选择的国家 [81] PrEP 尚未通过欧洲药品管理局 (EMA) 批准, 但是, 其他国家也有积极的监管意见书提交 在允许非标签使用的国家,TDF 或 FTC/TDF 可以提供非标签使用 其他的途径可通过示范项目和临床试验 只要有国家指南, 通过这种机制购买不大可能需要特定的监管机构批准, 因为对于 PEP 它尚不是必须的 [82] 在美国使用 TDF/FTC 的 PrEP 迅速增加 在 2015 年, 开始 PrEP 的受试者数比 2010 年高出 5 倍 [83] 2014 年至 2015 年间有超过 3 倍增长的 PrEP 使用者 [83] 此使用者趋势与对 PrEP 的日益认识和关注一致 [84] 更快速采用 PrEP 的障碍包括风险人群和一些医疗服务提供者缺乏信息 [84] 担心依从性和风险增加 [85] 医务人员在艾滋病病毒风险评估中的安慰技巧和技能欠佳 [84] 犹豫 PrEP 应当由艾滋病病毒治疗专家还是全科医生提供 [86] 和毒性 [86] 间歇性的 PrEP 预防通过性接触获得艾滋病病毒取决于足够的依从性以达到生殖器 ( 或直肠 ) 组织 TDF 水平, 来防止病毒复制和传播 [87] 男男性接触者 (MSM) 和跨性别的女性直肠暴露是最大的艾滋病病毒危险, 他们通过仅每周四次的基于 TDF 的 PrEP, 获得反映在血液中的近乎完全的 HIV 保护 [88,89] 使用基于性活动的 PrEP 方案的男男性接触者获得直肠高浓度 TDF, 降低 86%HIV 感染风险 [90]

21 危险行为增加 与 PrEP 相关的一个问题是, 它可能增加危险行为 然而, 最近 2 个开放标签试验清楚地表明危险性行为并没有增加, 甚至还倾向于性伴侣数量减少 [79,80] 这些研究表明,PrEP 为抗击艾滋病病毒提供更好的保护, 这已经见于安慰剂对照试验, 且并没有增加其它性传播感染的证据 [79] 这进一步证明了无行为失控, 并驳斥了对 PrEP 在真实实践中的有效性可能减少的担心 艾滋病病毒阴性人群 PrEP 安全性 在使用安全性方面, 用于 HIV 感染 PrEP 的 FTC-TDF 毫不逊色于阿司匹林 虽然需要长期的研究, 医务人员应该比较放心短期和中期用 FTC-TDF 进行 PrEP 预防 HIV 感染的安全性 [91] 在群体水平和个人方面,PrEP 使得艾滋病病毒感染风险大幅减少, 这可以抵消肾小球滤过率和骨矿物质密度的无进展且可逆的小幅下降风险 [92] PrEP 中的耐药 虽然尚未在临床试验中看到难治性突变, 但有人担心, 低依从性水平使部分低依从性个体在他们成为 HIV 感染者 ( 并进一步传播毒株 ) 后产生某些种类的 ARV 的耐药 [93] 然而, 特别是最近的数据表明, 即使是间歇使用 PrEP 亦可以非常有效地预防感染 [89,90], 因此没有证据支持这一担忧 此外, 开放标签研究表明, 认识到自身需要求者, 依从性可能非常高 [79,80,94] 由于 PrEP 是给予未感染 HIV 的人, 不会造成耐药, 除非此人先获得艾滋病病毒, 然后继续采取 PrEP 这就是为什么开处方者一定要先检查那些想采取或继续采取 PrEP 个体的艾滋病病毒感染状况 考虑到 PrEP 的依从性超越临床试验, 已基本高到足以实现可靠的艾滋病病毒预防, [93] 通过使用 PrEP 防止新感染, 实际上可以减少耐药, 而不是加剧耐药

22 总结 所有最新版的主要 HIV 指南 EACS WHO DHHS 和 IAS 现在都推荐无论 CD4 细胞计数如何, 有无症状, 均应尽快开始抗逆转录病毒治疗 (ART) 方案的选择应在病毒学疗效 毒性 药物间相互作用的可能性 耐药检测结果和合并症的基础上进行个体化 由于坚持 ART 是治疗成功的关键, 也必须考虑到影响依从性的因素, 如药片数量 给药频率 目前的指南建议, 用基于 INSTI 的治疗方案作为初治 HIV 感染患者的一线治疗 强有力的证据证明所有 3 种 INSTIs 在治疗初治 HIV 患者 经治患者 以及那些对多种类药物耐药的患者的有效性 在抢救治疗中,DTG 是迄今支持证据最有力的 INSTI 这是唯一与在初治个体出现新的耐药突变无关的 ARV 药物, 并显示了在 EVG 和 RAL 耐药患者中的疗效 除了它们的有效性和耐药性特征,3 种 INSTIs 由于良好的耐受性和低药片数量, 是有吸引力的治疗选择 RAL 和 DTG 药物相互作用较少 EVG 可作为每日一次随食物服用的单片剂用于治疗 ART 治疗可导致耐药性的发生, 这可能会导致治疗失败 使耐药病毒传播给伴侣的可能性增加 并减少治疗选择和存活率 临床医师应在使用多数种类药物治疗前检测患者的耐药性, 然后定期监测他们的耐药迹象 有越来越多的共识认为 ART 药物对预防艾滋病病毒获得和传播发挥了重要作用 目前临床指南推荐 PEP 与 PrEP 用于有感染艾滋病病毒风险人群 值得注意的是, 对于依从性高者,PrEP 可以减少高达 90% 的艾滋病病毒感染 与医生中的普遍意见相反, 调查显示使用 PEP 或 PrEP 不会导致危险行为增加 当 PrEP 给予未感染 HIV 的人, 也不会有耐药性的发生 虽然目前美国是唯一一个批准将一种药品用于 PrEP 的国家, 但也有其他国家在积极递交监管意见书 在允许非标签处方的国家,TDF 或 FTC/TDF 可以供 PrEP 的非标签使用

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