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1 暏椆棽椂暏 斒斆旍旈旑斎斿旐斸旚旓旍棬斆旇旈旑斸棭 棽棸棻椀年棽椄卷棻棻期 骨髓增殖性肿瘤的治疗进展 斄斾旜斸旑斻斿旙旈旑旚旇斿旚旘斿斸旚旐斿旑旚旓旀旐旟斿旍旓旔旘旓旍旈旀斿旘斸旚旈旜斿旑斿旓旔旍斸旙旐旙 韩冰棻 王璐棽 椲关键词椵骨髓增殖性肿瘤椈治疗 斔斿旟旝旓旘斾旙旐旟斿旍旓旔旘旓旍旈旀斿旘斸旚旈旜斿旑斿旓旔旍斸旙旐旙椈旚旘斿斸旚旐斿旑旚 斾旓旈椇棻棸棶棻棾棽棸棻棷旉棶旈旙旙旑棶棻棸棸棿灢棽椄棸椂棶棽棸棻椀棶棻棻棶棸棸棽椲中图分类号椵斠椃棾棾棶棾椲文献标志码椵斆 专家简介椇韩冰棳博士棳北京协和医院血液内科主任医师棳教授棳博士生导师棳北京协和医院内科主任助理暎毕业于北京大学医学部棳棽棸棸棸年获得中国协和医科大学血液学博士学位暎曾在美国华盛顿大学做访问学者棽年棳并获得美国心脏病协会基金资助棳后又在英国利兹圣詹姆斯教学医院进修暎从医棽棸余年棳具有丰富的临床经验暎擅长各种血液学疾病的诊治棳尤其是各种血液系统恶性肿瘤暍各种血细胞减少暍骨髓衰竭疾病棬包括再生障碍性贫血棳骨髓增生异常综合征棳阵发性睡眠性血红蛋白尿症等棭暍骨髓增殖性疾病及各种罕见血液疾病的诊治暎多次在国内外大会发言并获奖棳获得国家自然科学基金暍省部级基金等多项基金资助血液病研究暎在暥斅旍旓旓斾暦棳暥斎斸斿旐斸旚旓旍旓旂旈斻斸暦棳暥斅旘旈旚旈旙旇斒旓旛旘旑斸旍旓旀斎斿旐斸旚旓旍旓旂旟暦等英文杂志发表文章棽棸余篇棳国内核心期刊文章椂棸余篇棳主编暥血液病的实验室诊断暦棳并参与多部专著的编写暎主持或参与多项国际及国内多中心临床实验暎现任中华医学会全国青年委员棳中华医学会红细胞学组委员棳中国医师协会检验分会红细胞疾病诊断副主任委员棳暥中华血液学杂志暦编委棳国家自然科学基金审查专家棳多个核心期刊审稿人暎棽棸棻棿年获暥中华医学科技奖暦暎 骨髓增殖性肿瘤棬旐旟斿旍旓旔旘旓旍旈旀斿旘斸旚旈旜斿旑斿旓灢旔旍斸旙旐旙棳斖斝斘棭系一组克隆性造血干细胞疾病棳其特征为髓系棬粒暍红暍巨核或肥大棭细胞一系或多系 增殖棳临床表现为外周血一种或多种血细胞增多棳 常伴有肝暍脾肿大暍出血倾向暍血栓形成及髓外造 暡棻暢血暎经典的斅斆斠棷斄斅斕棻阴性的斖斝斘包括真性 红细胞增多症棬旔旓旍旟斻旟旚旇斿旐旈斸旜斿旘斸棳斝斨棭暍原发性血 小板增多症棬斿旙旙斿旑旚旈斸旍旚旇旘旓旐斺旓斻旟旚旇斿旐旈斸棳斉斣棭及骨 髓纤维化棬旐旟斿旍旓旀旈斺旘旓旙旈旙棳斖斊棭暎斖斊又分为原发性 骨髓纤维化棬斝斖斊棭和继发于斝斨或斉斣的骨髓纤 暡棽暢维化棬旔旓旙旚灢斝斨灢斖斊和旔旓旙旚灢斉斣灢斖斊棭暎关于 斖斝斘的治疗指征存在许多争议棳临床上各地标准经常不统一棳需要规范椈近年来关于斖斝斘的治疗 进展较多棳为诊疗带来新的途径棳需要临床医生不 断了解暎就此目的棳本文对此进行综述棳主要针对 于斝斨暍斉斣和斖斊暎 棻斝斨 斝斨多见于椂棸岁以上老年人棳椆椀棩的斝斨患者 棻中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院血液内科棬北京棳棻棸棸棸棾棽棭棽解放军总医院血液科通信作者椇韩冰棳斉灢旐斸旈旍椇旇斸旑斺旈旑旂椷旍旈椑旙旈旑斸棶斻旓旐棶斻旑 均可检测出斒斄斔棽斨椂棻椃斊突变棳棽棩暙棿棩的患者存 在斒斄斔棽外显子棻棽突变棳且外显子棻棽突变被认为 是斝斨特异性的棳当患者斒斄斔棽基因突变检测阴性 暡棾暢时棳需警惕继发性红细胞增多症暎 棻棶棻 阿司匹林治疗 血栓事件是对斝斨患者的最大威胁棳特别是脑 卒中暍心肌梗死及外周动脉血栓暎年龄大于椂棸岁 及既往发生过血栓事件为高危因素棳提示预后不 暡棿暢良暎欧洲协作组棬斉斆斕斄斝棭研究证明斝斨患者使 用低剂量阿司匹林棬棻棸棸旐旂棻次棷斾棭治疗后棳其血 暡椀暢管并发症发生率降低暍出血风险无明显增加暎目 前认为棳无论斝斨患者的风险分层高或低棳只要无 绝对禁忌证棳阿司匹林是所有斝斨患者的一线治 疗暎 棻棶棽 静脉放血治疗斝斨 根据斉斕斘推荐指南棳对于斝斨患者应控制血 细胞比容低于棸棶棿椀棳并应使用低剂量阿司匹林预 暡椂暢防血管事件暎但斝斨患者血细胞比容的控制目 标一直存有争议暎斉斆斕斄斝研究通过时效多变量分 析发现棳斝斨患者血细胞比容在棸棶棿棸暙棸棶椀椀时棳血 细胞比容与血栓事件和死亡率无关棳也与血液学进

2 第棻棻期 韩冰棳等棶骨髓增殖性肿瘤的治疗进展 暏椆棽椃暏 暡椃暢展无关暎暟斆斮斣斚斝斨暠则对此问题进行了深入研 究棳发现将血细胞比容至少控制在棸棶棿椀棳可降低心 血管事件死亡率及浅静脉血栓发生率暎但该研究 除了静脉放血以外棳还使用了羟基脲控制血细胞比 容棳并且棽组白细胞计数不同棳这可能部分解释了 暡椃暢低血细胞比容组血栓发生率较低的原因暎总之棳 目前尚无充足证据支持血细胞比容控制目标应椉棸棶棿椀椈也无证据支持是否应该控制斒斄斔棽斨椂棻椃斊突变阳性暍血细胞比容椌棸棶棿椀但无相关症状斉斣患 者的血细胞比容暎 棻棶棾斝斨的降细胞治疗高危斝斨患者常需降细胞治疗以降低血栓和 出血风险暎虽然斉斕斘指南建议羟基脲棬椀棸棸旐旂棷斾起始棳并根据血细胞比容值调整剂量棭作为斝斨患 者的一线降细胞药物棳但临床上对哪种药物更适合 暡椂暢高危斝斨的一线治疗仍有争议暎 暡椄暢棻椆椄椄年斢旈旍旜斿旘首先报道了干扰素治疗斝斨的研究暎目前研究显示其无致白血病作用棳完全血 液学缓解率高棳可降低斒斄斔棽等位基因负荷棳因此 对斒斄斔棽斨椂棻椃斊突变阳性的患者棳可以优先考虑使 暡椆暢用暎关于哪种药物更适合作为斉斣和斝斨患者 的一线治疗棳目前正在进行的相关试验中暎 棻棶棿斒斄斔抑制剂治疗斝斨有数据显示斒斄斔抑制剂能够抑制斝斨和斉斣患者骨髓增殖棳但其是否有预防血栓暍影响疾病转 化为斖斊或白血病等作用并不清楚暎用鲁索替尼 棬旘旛旞旓旍旈旚旈旑旈斺棭治疗棾椆例斉斣及棾棿例斝斨的临床研 究显示棳该药可缩脾棳使症状积分减少椈所有患者白细胞计数椉棻棸暳棻棸椆棷斕棳棿棻棩患者血小板计数椉棿棸棸暳棻棸椆棷斕棳无血栓事件报告暎斝斨患者在接受中位时间为棻椀棽周的治疗后棳鲁索替尼对控制血细胞 比容暍缩脾及早期改善皮肤瘙痒暍盗汗暍骨痛等有显 暡棻棸暢著疗效暎 一项名为斠斉斢斝斚斘斢斉的栿期随机临床试验 评估比较羟基脲耐药或不能耐受的斝斨患者使用 鲁索替尼或现有最佳治疗棬斅斄斣棭的效果暎棾棽周时 鲁索替尼组分别有椃棻棶椄棩暍棽棾棶椂棩的患者脾脏缩 小和达到完全血液学缓解棳而斅斄斣组分别为 棾棾棩暍椄棶椆棩棳并且鲁索替尼治疗组血栓发生率较暎 暡棻棻暢低 棽斉斣 斉斣在斖斝斘中是相对进展缓慢暍长期生存较好的一类疾病棳其向斖斊及白血病转化的概率亦较 低暎如检测斒斄斔棽斨椂棻椃斊等位基因突变有助于明 确诊断棳但椀棸棩的斉斣患者斒斄斔棽突变阴性暎系统 性文献回顾分析显示棳斒斄斔棽斨椂棻椃斊突变阳性的患 者血栓发生率是阴性者的棽倍棳但各项研究的异质 暡棻棽暢性较大暎年龄大于椂棸岁及既往血栓事件为血 栓发生的主要危险因素棳白细胞升高也是血栓发生 暡棻棾暢的高危因素暎 对于斉斣患者棳低剂量阿司匹林的使用仍有争 议棳也从未进行过阿司匹林的对照试验暎来自西班 牙的一项纳入棾棸棸例低危斉斣患者的回顾性研究 显示棳单用抗血小板药棬主要是阿司匹林棭治疗组与 观察组棳动静脉血栓发生率差异无统计学意义棳亚 组分析提示椇斒斄斔棽斨椂棻椃斊阳性或有心血管风险的 暡棻棿暢低危斉斣患者棳抗血小板治疗可能获益暎该研 究还发现棳治疗组中明显出血并发症主要发生在血小板计数椌棻棸棸棸暳棻棸椆棷斕组的患者棬椊棸棶棸棸棿棭暎对于年龄小于椂棸岁暍既往无血栓事件的低危患者棳 目前不推荐应用阿司匹林及降细胞治疗棳仅观察及 随访暎 高危患者常常需降细胞治疗棳包括羟基脲暍干 扰素灢毩及阿那格雷棳斉斕斘指南推荐羟基脲作为一 线治疗暎羟基脲治疗对血栓发生率的降低已在多 项临床研究中得到证实棳且并未增加白血病转化风 暡棻椀暢险暎一项随机对照研究对比了羟基脲与阿那格 雷棳发现阿那格雷治疗组患者的动脉血栓发生率暍 出血及斖斊转化率均较羟基脲治疗组高棳仅静脉血 暡棻椂暢栓的发生率较低暎但要注意少数斉斣和斝斨患 者对羟基脲耐药或不能耐受棳这些患者预后不良棳 可能需要调整治疗策略如单用或联合使用阿那格 雷暍干扰素暍白消安或试用新药暎 干扰素灢毩在斉斣中的治疗作用是明确的棳研究 表明椆棸棩的患者治疗后血小板下降棳其不良反应 为乏力暍流感样症状暍体重下降及胃肠道反应棳约 棻棷棾患者无法耐受暎在一项椃椆例斝斨和斉斣患者的栻期临床研究中显示棳椄棸棩的斝斨患者和椄棻棩的 暡棻椃暢斉斣患者达到血液学缓解暎有研究表明斒斄斔抑制剂能够抑制斝斨和斉斣患者骨髓增殖棳但是否有 预防血栓暍影响疾病转化为斖斊或白血病的作用目 前尚无定论暎 棾斝斖斊 斝斖斊是以促纤维组织增生的细胞因子分泌过多引起骨髓纤维组织增生暍髓外造血及向急性白血 病转化为特征的干细胞克隆增生性疾病暎影响 斝斖斊预后的因素包括年龄暍白细胞数目暍血红蛋白含量暍外周血幼稚细胞比例暍全身症状暍染色体核型 和特定基因突变暎目前常用的斖斊预后积分系统 包括国际预后分期系统棬斏斝斢斢棭暍动态斏斝斢斢棬斈斏斝斢斢棭和斈斏斝斢斢旔旍旛旙棳未来评分系统可能会纳入 更多基因突变或者联合检测斆斄斕斠与斄斢斬斕棻暎 棾棶棻药物治疗贫血及脾大是斖斊患者最常见的临床表现暎 贫血治疗首先除外铁暍维生素斅棻棽或叶酸缺乏以及 溶血暎针对贫血可选择促红细胞生成素棬斉斝斚棭暍雄 激素暍免疫调节剂暍糖皮质激素暎斉斝斚水平减低的 患者可采用斉斝斚治疗棳棽棾棩暙椂棸棩的患者治疗后

3 暏椆棽椄暏 第棽椄卷 贫血可改善棳缓解持续时间可达棻棽个月棳如棾个月 暡棻椄暢未起效则应停药暎雄激素对女性患者暍脾切除 术后或脾脏不大者以及正常染色体核型者效果较 好暎达那唑棬椂棸棸旐旂棷斾棭的有效率达棿棸棩棳需棾暙暡棻椆暢椂个月起效暎对于中度或无症状的脾大患者棳部分医生选择 仅仅观察棳但一些医生认为应该此时尽早开始治 疗棳可考虑羟基脲暍干扰素灢毩等暎重度脾大及有症 状的患者均需要治疗暎羟基脲仍是使用频率最高 的药物棳根据斖斊研究治疗国际工作组棬斏斪斍灢斖斠斣棭的数据棳其有效率约为棿棸棩棳平均维持时间暡棽棸暢为棻棾棶棽个月暎近一半患者在羟基脲治疗后出 现粒细胞减少暍贫血加重棳因此可从小剂量用起棳逐 渐调整至合适的剂量并密切监测暎干扰素灢毩目前 在斖斊治疗中的地位较低暎 免疫调节剂包括沙利度胺暍雷那度胺等棳沙利 度胺通过抑制血管内皮细胞生长因子和纤维母细 胞生长因子发挥抗血管新生的作用暎沙利度胺改 善贫血的有效率约为棽椆棩棳但不良反应较大棳包括 乏力暍感觉异常暍血液学毒性等棳可采用小剂量沙利 度胺棬椀棸旐旂棷斾棭联合口服泼尼松棬棸棶椀旐旂棷旊旂棭以减 暡棽棻暢轻不良反应暎雷那度胺治疗可使棽棽棩的患者贫 暡棽棽暢血改善暍棿棽棩的患者脾脏缩小棳常用剂量为椀暙棻棸旐旂棷斾棳同样其主要不良反应为血液学毒性棳常联合小剂量泼尼松暎需注意对椀旕棴患者较适合选 暡棽棾暢择来那度胺治疗暎帕马度胺棬旔斸旐斸旍旈斾旓旐旈斾斿棭不 良反应较小棳在棽期临床试验中显示出了较好的疗 暡棽棿暢效棳但在棾期临床试验中疗效欠佳暎 随着斒斄斔激酶抑制剂鲁索替尼的问世棳药物 治疗打开了新的篇章暎斒斄斔抑制剂主要作用于 斒斄斔灢斢斣斄斣信号转导途径棳针对所有患者包括 斒斄斔棽阴性者暎斒斄斔抑制剂作用针对斒斄斔家族的所有成员棬斒斄斔棻暍斒斄斔棽暍斒斄斔棾及斣旟旊棽棭棳因此并非 暡棽椀暢特异性作用于斒斄斔棽基因突变者暎在棻暙棽期 临床试验中其安全性和耐受性均较好棳不良反应为 剂量依赖的血小板减低棳观察到明显的脾脏缩小及 暡棽椂暢症状改善棳炎症因子水平明显下降暎基于棽个 栿期临床研究斆斚斖斊斚斠斣灢栺及栻棬合称为斆斚斖灢斊斚斠斣斢棭的结果棳鲁索替尼治疗斖斊已在美国暍欧盟等众多国家获得批准棳临床研究证实鲁索替尼有 明显的缩脾棳斒斄斔棽斨椂棻椃斊基因拷贝数下降棳改善全 暡棽椃棴棽椄暢身症状甚至改善生存等作用暎斆斚斖斊斚斠斣灢栻为期棾棶椀年的随访数据显示棳与目前的斅斄斣相比棳鲁索替尼能够降低棿棽棩的死亡风险棬风险比率 棸棶椀椄椈椆椀棩棸棶棾椂暙棸棶棾椆棭暎目前认为鲁索替尼可以作为脾大或有全身症状的斖斊的最佳治疗方案暎 如果鲁索替尼所致的贫血暍血小板减少能耐受棳应 避免早期减量暎如果斒斄斔棽抑制剂引起的血细胞 减少比较严重棳可以考虑鲁索替尼联合第二种药物 棬如雄激素暍免疫调节剂暍去甲基化药物暍抗纤维化 药棭以改善贫血暎另外棳在斆斚斖斊斚斠斣研究中棳接 受鲁索替尼治疗的斖斊患者发生感染的概率略高棳 暡棽椃棴棽椄暢值得注意暎 其他斒斄斔抑制剂如斖旓旐斿旍旓旟旈旑旈斺棬斆旟旚棾椄椃棭暍 斝斸斻旘旈旚旈旑旈斺棬斢斅棻椀棻椄棭以及非斒斄斔棽靶向治疗和联合治疗棳如斝斏棾斔抑制剂暍哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 棬旐斣斚斠棭抑制剂暍组蛋白去乙酰化酶棬斎斈斄斆棭抑制 剂暍端粒酶抑制剂伊美司他棬旈旐斿旚斿旍旙旚斸旚棭等的临床 暡棽椆暢研究棳也正在进行中暎 棾棶棽异基因造血干细胞移植异基因造血干细胞移植主要用于预期寿命小 于椀年的患者棬包括斈斏斝斢斢中危棽和高危患者以 及携带预后不良细胞遗传学改变棳但无严重合并症 的年轻患者棭暎目前尚缺乏有关异基因造血干细胞 移植的最佳适应证的随机前瞻性研究数据暎在考 虑移植时棳临床医生需权衡各种因素如移植失败风 险暍移植物抗宿主病暍预处理相关毒性等暎非清髓 预处理方案在斖斊年龄较大的患者中的应用使移 植的耐受性提高棳并发症减少暎目前认为小于 椂棸岁的中高危斖斊患者可以从同胞全合异基因造暡棾棸暢血干细胞移植中获益暎 目前有棽项前瞻性临床试验正在观察鲁索替 尼联合异基因造血干细胞移植的效果暎斒斄斔斄斕灢斕斚的栻期研究主要评估鲁索替尼对接受造血干细胞移植的中高危斖斊的治疗作用暎这一研究虽 然由于肿瘤溶解综合征等不良反应而被叫停棳但是 暡棾棻暢中期数据分析显示患者有获益暎德国的一项类 似于上述研究的临床试验发现棳移植时使用鲁索替 尼的患者中棳椄椂棩的患者全身症状得以改善棳棿椀棩暡棾棽暢的患者脾脏缩小曒椀棸棩暎棾棶棾其他脾脏放疗棳剂量棸棶棿暙棻棶棸斍旟棷斾棳适用于斒斄斔棽抑制剂耐药难治及不适合行脾切除术的患者暎但 放疗给患者带来的获益有限棳并可出现严重的暍时 间较长的血细胞减少棳因此目前不推荐作为常规治 疗选择暎脾切除手术并发症及死亡率较高棳应严格 掌握手术指征暎一般只在以下情况才考虑行切脾 术椇栙巨脾有明显压迫症状或脾梗死引起的持续性 疼痛椈栚脾功能亢进导致的顽固性溶血性贫血或血 小板减少椈栛门静脉高压引起腹水或食道胃底静脉 曲张破裂出血暎血小板偏高患者一般不宜切脾暎 大约棻椀棩的患者切脾后出现肝脏进行性增大暎 参考文献 椲棻椵斖斸旙斸斠斄棳斨斿旘旙旚旓旜旙斿旊斢棳斆斿旘旜斸旑旚斿旙斊棳斿旚斸旍棶斝旘旈旐斸旘旟 旐旟斿旍旓旀旈斺旘旓旙旈旙棬斝斖斊棭棳旔旓旙旚旔旓旍旟斻旟旚旇斿旐旈斸旜斿旘斸旐旟斿旍旓灢 旀旈斺旘旓旙旈旙棬旔旓旙旚灢斝斨斖斊棭棳旔旓旙旚斿旙旙斿旑旚旈斸旍旚旇旘旓旐斺旓斻旟旚旇斿灢 旐旈斸旐旟斿旍旓旀旈斺旘旓旙旈旙棬旔旓旙旚灢斉斣斖斊棭棳斺旍斸旙旚旔旇斸旙斿斝斖斊棬斝斖斊灢斅斝棭椇斆旓旑旙斿旑旙旛旙旓旑旚斿旘旐旈旑旓旍旓旂旟斺旟旚旇斿旈旑旚斿旘旑斸灢

4 第棻棻期 韩冰棳等棶骨髓增殖性肿瘤的治疗进展 暏椆棽椆暏 旚旈旓旑斸旍旝旓旘旊旈旑旂旂旘旓旛旔旀旓旘旐旟斿旍旓旀旈斺旘旓旙旈旙旘斿旙斿斸旘斻旇斸旑斾旚旘斿斸旚旐斿旑旚棬斏斪斍灢斖斠斣棭椲斒椵棶斕斿旛旊斠斿旙棳棽棸棸椃棳棾棻椇 椃棾椃棴椃棿棸棶 椲棽椵斣斿旀斿旘旈斄棳斣旇旈斿旍斿斒棳斚旘斸旡旈斄棳斿旚斸旍棶斝旘旓旔旓旙斸旍旙斸旑斾旘斸旚旈灢 旓旑斸旍斿旀旓旘旘斿旜旈旙旈旓旑旓旀旚旇斿斪旓旘旍斾斎斿斸旍旚旇斚旘旂斸旑旈旡斸旚旈旓旑 斾旈斸旂旑旓旙旚旈斻斻旘旈旚斿旘旈斸旀旓旘旔旓旍旟斻旟旚旇斿旐旈斸旜斿旘斸棳斿旙旙斿旑旚旈斸旍 旚旇旘旓旐斺旓斻旟旚旇斿旐旈斸棳斸旑斾旔旘旈旐斸旘旟旐旟斿旍旓旀旈斺旘旓旙旈旙椇旘斿斻旓旐灢 旐斿旑斾斸旚旈旓旑旙旀旘旓旐斸旑斸斾旇旓斻旈旑旚斿旘旑斸旚旈旓旑斸旍斿旞旔斿旘旚旔斸旑斿旍椲斒椵棶斅旍旓旓斾棳棽棸棸椃棳棻棻棸椇棻棸椆棽棴棻棸椆椃棶 椲棾椵斢斻旓旚斕斖棶斣旇斿斒斄斔棽斿旞旓旑棻棽旐旛旚斸旚旈旓旑旙椇斸斻旓旐旔旘斿灢 旇斿旑旙旈旜斿旘斿旜旈斿旝椲斒椵棶斄旐斒斎斿旐斸旚旓旍棳棽棸棻棻棳椄椂椇椂椂椄棴 椂椃椂棶椲棿椵斣斿旀斿旘旈斄棳斅斸旘斺旛旈斣棶斝旓旍旟斻旟旚旇斿旐旈斸旜斿旘斸斸旑斾斿旙旙斿旑旚旈斸旍 旚旇旘旓旐斺旓斻旟旚旇斿旐旈斸椇棽棸棻椀旛旔斾斸旚斿旓旑斾旈斸旂旑旓旙旈旙棳旘旈旙旊灢旙旚旘斸旚旈旀旈斻斸旚旈旓旑斸旑斾旐斸旑斸旂斿旐斿旑旚椲斒椵棶斄旐斒斎斿旐斸旚旓旍棳 棽棸棻椀棳椆棸椇棻椂棽棴棻椃棾棶椲椀椵斖斸旘斻旇旈旓旍旈斠棳斊旈旑斸旡旡旈斍棳斕斸旑斾旓旍旀旈斠棳斿旚斸旍棶斨斸旙斻旛旍斸旘斸旑斾 旑斿旓旔旍斸旙旚旈斻旘旈旙旊旈旑斸旍斸旘旂斿斻旓旇旓旘旚旓旀旔斸旚旈斿旑旚旙旝旈旚旇旔旓旍旟灢 斻旟旚旇斿旐旈斸旜斿旘斸椲斒椵棶斒斆旍旈旑斚旑斻旓旍棳棽棸棸椀棳棽棾椇棽棽棽棿棴 棽棽棾棽棶椲椂椵斅斸旘斺旛旍斣棳斅斸旘旓旙旍斍棳斅旈旘旂斿旂斸旘斾斍棳斿旚斸旍棶斝旇旈旍斸斾斿旍旔旇旈斸灢 旑斿旂斸旚旈旜斿斻旍斸旙旙旈斻斸旍旐旟斿旍旓旔旘旓旍旈旀斿旘斸旚旈旜斿旑斿旓旔旍斸旙旐旙椇斻旘旈旚旈灢 斻斸旍斻旓旑斻斿旔旚旙斸旑斾旐斸旑斸旂斿旐斿旑旚旘斿斻旓旐旐斿旑斾斸旚旈旓旑旙旀旘旓旐斉旛旘旓旔斿斸旑斕斿旛旊斿旐旈斸斘斿旚椲斒椵棶斒斆旍旈旑斚旑斻旓旍棳棽棸棻棻棳棽椆椇 椃椂棻棴椃椃棸棶椲椃椵斅斸旘斺旛旈斣棳斊旈旑斸旡旡旈斖斆棳斊旈旑斸旡旡旈斍棳斿旚斸旍棶斊旘旓旑旚灢旍旈旑斿旚旇斿旘灢 斸旔旟旈旑旔旓旍旟斻旟旚旇斿旐旈斸旜斿旘斸斸旑斾斿旙旙斿旑旚旈斸旍旚旇旘旓斺旓斻旟旚旇斿灢 旐旈斸椲斒椵棶斅旍旓旓斾棳棽棸棻棽棳棽椂椇棽棸椀棴棽棻棻棶椲椄椵斢旈旍旜斿旘斠斣棶斠斿斻旓旐斺旈旑斸旑旚旈旑旚斿旘旀斿旘旓旑灢斸旍旔旇斸旀旓旘旚旘斿斸旚灢旐斿旑旚旓旀旔旓旍旟斻旟旚旇斸斿旐旈斸旜斿旘斸椲斒椵棶斕斸斻斿旑旚棳棻椆椄椄棳棾棾棽椇 棿棸棾棴棿棻棾棶椲椆椵斍旘旈斿旙旙旇斸旐旐斿旘斖棳斍旍旈旙旙旍旈旑旂斿旘斎棳斖斿旙斸斠棶斆旛旘旘斿旑旚斸旑斾 旀旛旚旛旘斿旚旘斿斸旚旐斿旑旚旓旔旚旈旓旑旙旀旓旘旔旓旍旟斻旟旚旇斿旐旈斸旜斿旘斸椲斒椵棶 斄旑旑斎斿旐斸旚旓旍棳棽棸棻椀棳椆棿椇椆棸棻棴椆棻棸棶椲棻棸椵斝斸旙旙斸旐旓旑旚旈斊棳斠旛旐旈斉棳斈斿旍斸斝旓旘旚斸斖斍棳斿旚斸旍棶斏斘灢斆斅棸棻椄棿棽棿棳斸旙斿旍斿斻旚旈旜斿旈旑旇旈斺旈旚旓旘旓旀斒斄斔棻斸旑斾斒斄斔棽棳 斾旓旝旑旘斿旂旛旍斸旚斿旙旚旇斿斿旞旔旘斿旙旙旈旓旑旓旀旍斿旛旊旓斻旟旚斿斸旍旊斸旍旈旑斿 旔旇旓旙旔旇斸旚斸旙斿棬斕斄斝棭旓旑斻旈旘斻旛旍斸旚旈旑旂旂旘斸旑旛旍旓斻旟旚斿旙旈旑旔斸灢 旚旈斿旑旚旙旝旈旚旇旔旓旍旟斻旟旚旇斿旐旈斸旜斿旘斸斸旑斾斿旙旙斿旑旚旈斸旍旚旇旘旓旐斺旓灢 斻旟旚旇斿旐旈斸椲斸斺旙旚旘斸斻旚椵棶斅旍旓旓斾棬斄斢斎斄旑旑旛斸旍斖斿斿旚旈旑旂 斄斺旙旚旘斸斻旚旙棭棳棽棸棸椆棳棻棻棿椇棽椆棸椀棶 椲棻棻椵斨斿旘旙旚旓旜斿旊斢棳斝斸旙旙斸旐旓旑旚旈斊棳斠斸旐斺斸旍斾旈斄棳斿旚斸旍棶斄 旔旇斸旙斿棽旙旚旛斾旟旓旀旘旛旞旓旍旈旚旈旑旈斺棳斸旑旓旘斸旍斒斄斔棻斸旑斾斒斄斔棽 旈旑旇旈斺旈旚旓旘棳旈旑旔斸旚旈斿旑旚旙旝旈旚旇斸斾旜斸旑斻斿斾旔旓旍旟斻旟旚旇斿旐旈斸旜斿旘斸 旝旇旓斸旘斿旘斿旀旘斸斻旚旓旘旟旓旘旈旑旚旓旍斿旘斸旑旚旚旓旇旟斾旘旓旞旟旛旘斿斸椲斒椵棶 斆斸旑斻斿旘棳棽棸棻棿棳棻棽棸椇椀棻棾棴椀棽棸棶 椲棻棽椵斕旛旙旙斸旑斸斊棳斆斸斺斿旘旍旓旑斢棳斝斸旂斸旑旈斆棳斿旚斸旍棶斄旙旙旓斻旈斸旚旈旓旑旓旀 斨椂棻椃斊斒斸旊棽旐旛旚斸旚旈旓旑旝旈旚旇旚旇斿旘旈旙旊旓旀旚旇旘旓旐斺旓旙旈旙斸灢 旐旓旑旂旔斸旚旈斿旑旚旙旝旈旚旇斿旙旙斿旑旚旈斸旍旚旇旘旓旐斺旓斻旟旚旇斿旐旈斸旓旘旈斾旈灢 旓旔斸旚旇旈斻旐旟斿旍旓旀旈斺旘旓旙旈旙椇斸旙旟旙旚斿旐斸旚旈斻旘斿旜旈斿旝椲斒椵棶 斣旇旘旓旐斺斠斿旙棳棽棸棸椆棳棻棽棿椇棿棸椆棴棿棻椃棶 椲棻棾椵斆斸旘旓斺斺旈旓斄棳斊旈旑斸旡旡旈斍棳斍旛斿旘旈旑旈斨棳斿旚斸旍棶斕斿旛旊旓斻旟旚旓旙旈旙 旈旙斸旘旈旙旊旀斸斻旚旓旘旀旓旘旚旇旘旓旐斺旓旙旈旙旈旑斿旙旙斿旑旚旈斸旍旚旇旘旓旐斺旓斻旟灢 旚旇斿旐旈斸椇旈旑旚斿旘斸斻旚旈旓旑旝旈旚旇旚旘斿斸旚旐斿旑旚棳旙旚斸旑斾斸旘斾旘旈旙旊旀斸斻灢 旚旓旘旙斸旑斾斒斄斔棽旐旛旚斸旚旈旓旑旙旚斸旚旛旙椲斒椵棶斅旍旓旓斾棳棽棸棸椃棳棻棸椆椇 棽棾棻棸棴棽棾棻棾棶椲棻棿椵斄旍旜斸旘斿旡灢斕斸旘旘斸旑斄棳斆斿旘旜斸旑旚斿旙斊棳斝斿旘斿旈旘斸斄棳斿旚斸旍棶斚斺灢 旙斿旘旜斸旚旈旓旑旜斿旘旙旛旙斸旑旚旈旔旍斸旚斿旍斿旚旚旇斿旘斸旔旟斸旙旔旘旈旐斸旘旟 旔旘旓旔旇旟旍斸旞旈旙旀旓旘旚旇旘旓旐斺旓旙旈旙旈旑旍旓旝灢旘旈旙旊斿旙旙斿旑旚旈斸旍 旚旇旘旓旐斺旓斻旟旚旇斿旐旈斸椲斒椵棶斅旍旓旓斾棳棽棸棻棸棳棻棻椂椇棻棽棸椀棴棻棽棻棸棶椲棻椀椵斅旉旓旘旊旇旓旍旐斒棳斈斿旘旓旍旀斄斠棳斉旊旙旚旘斸旑斾斆棳斿旚斸旍棶斣旘斿斸旚旐斿旑旚灢 旘斿旍斸旚斿斾旘旈旙旊旀斸斻旚旓旘旙旀旓旘旚旘斸旑旙旀旓旘旐斸旚旈旓旑旚旓斸斻旛旚斿旐旟斿灢 旍旓旈斾旍斿旛旊斿旐旈斸斸旑斾旐旟斿旍旓斾旟旙旔旍斸旙旚旈斻旙旟旑斾旘旓旐斿旙旈旑旐旟灢斿旍旓旔旘旓旍旈旀斿旘斸旚旈旜斿旑斿旓旔旍斸旙旐旙椲斒椵棶斒斆旍旈旑斚旑斻旓旍棳棽棸棻棻棳棽椆椇 棽棿棻棸棴棽棿棻椀棶 椲棻椂椵斎斸旘旘旈旙旓旑斆斘棳斆斸旐旔斺斿旍斝斒棳斅旛斻旊 斍棳斿旚斸旍棶 斎旟斾旘旓旞旟旛旘斿斸斻旓旐旔斸旘斿斾旝旈旚旇斸旑斸旂旘斿旍旈斾斿旈旑旇旈旂旇灢旘旈旙旊斿旙旙斿旑旚旈斸旍旚旇旘旓旐斺旓斻旟旚旇斿旐旈斸椲斒椵棶斘斉旑旂旍斒斖斿斾棳棽棸棸椀棳 棾椀棾椇棾棾棴棿椀棶椲棻椃椵斞旛旈旑旚斸旙灢斆斸旘斾斸旐斸斄棳斔斸旑旚斸旘旉旈斸旑斎棳斖斸旑旙旇旓旛旘旈斣棳斿旚 斸旍棶斝斿旂旟旍斸旚斿斾旈旑旚斿旘旀斿旘旓旑斸旍旔旇斸灢棽斸旟旈斿旍斾旙旇旈旂旇旘斸旚斿旙旓旀 旇斿旐斸旚旓旍旓旂旈斻斸旑斾旐旓旍斿斻旛旍斸旘旘斿旙旔旓旑旙斿旈旑旔斸旚旈斿旑旚旙旝旈旚旇 斸斾旜斸旑斻斿斾斿旙旙斿旑旚旈斸旍旚旇旘旓旐斺旓斻旟旚旇斿旐旈斸斸旑斾旔旓旍旟斻旟旚旇斿旐旈灢 斸旜斿旘斸椲斒椵棶斒斆旍旈旑斚旑斻旓旍棳棽棸棸椆棳棽椃椇椀棿棻椄棴椀棿棽棿棶椲棻椄椵斆斿旘旜斸旑旚斿旙斊棳斄旍旜斸旘斿旡灢斕斸旘旘斸旑斄棳斎斿旘旑斸旑斾斿旡灢斅旓旍旛斾斸棳斿旚 斸旍棶斉旘旟旚旇旘旓旔旓旈斿旚旈旑旚旘斿斸旚旐斿旑旚旓旀旚旇斿斸旑斸斿旐旈斸旓旀旐旟斿旍旓灢 旀旈斺旘旓旙旈旙旝旈旚旇旐旟斿旍旓旈斾旐斿旚斸旔旍斸旙旈斸椇旘斿旙旛旍旚旙旈旑棽棸旔斸旚旈斿旑旚旙斸旑斾旘斿旜旈斿旝旓旀旚旇斿旍旈旚斿旘斸旚旛旘斿椲斒椵棶斅旘斒斎斸斿旐斸旚旓旍棳棽棸棸棿棳 棻棽椃椇棾椆椆棴棿棸棾棶椲棻椆椵斆斿旘旜斸旑旚斿旙斊棳斄旍旜斸旘斿旡灢斕斸旘旘斸旑斄棳斈旓旐旈旑旂旓斄棳斿旚斸旍棶斉旀灢 旀旈斻斸斻旟斸旑斾旚旓旍斿旘斸斺旈旍旈旚旟旓旀斾斸旑斸旡旓旍斸旙斸旚旘斿斸旚旐斿旑旚旀旓旘 旚旇斿斸旑斸斿旐旈斸旓旀旐旟斿旍旓旀旈斺旘旓旙旈旙旝旈旚旇旐旟斿旍旓旈斾旐斿旚斸旔旍斸灢 旙旈斸椇旍旓旑旂灢旚斿旘旐旘斿旙旛旍旚旙旈旑棾棸旔斸旚旈斿旑旚旙椲斒椵棶斅旘斒斎斸斿旐斸灢 旚旓旍棳棽棸棸椀棳棻棽椆椇椃椃棻棴椃椃椀棶 椲棽棸椵斖斸旘旚湭旑斿旡灢斣旘旈旍旓旙斄棳斍斸旟斸斄棳斖斸旀旈旓旍旈斖棳斿旚斸旍棶斉旀旈斻斸斻旟 斸旑斾旚旓旍斿旘斸斺旈旍旈旚旟旓旀旇旟斾旘旓旞旟旛旘斿斸旈旑旚旇斿旚旘斿斸旚旐斿旑旚旓旀旚旇斿 旇旟旔斿旘旔旘旓旍旈旀斿旘斸旚旈旜斿旐斸旑旈旀斿旙旚斸旚旈旓旑旙旓旀旐旟斿旍旓旀旈斺旘旓旙旈旙椇旘斿灢旙旛旍旚旙旈旑棿棸旔斸旚旈斿旑旚旙椲斒椵棶斄旑旑斎斿旐斸旚旓旍棳棽棸棻棸棳椄椆椇 棻棽棾棾棴棻棽棾椃棶椲棽棻椵斖斿旙斸斠斄棳斢旚斿斿旑旙旐斸斈斝棳斝斸旘斾斸旑斸旑旈斄棳斿旚斸旍棶斄旔旇斸旙斿棽 旚旘旈斸旍旓旀斻旓旐斺旈旑斸旚旈旓旑旍旓旝灢斾旓旙斿旚旇斸旍旈斾旓旐旈斾斿斸旑斾旔旘斿斾旑旈灢 旙旓旑斿旀旓旘旚旇斿旚旘斿斸旚旐斿旑旚旓旀旐旟斿旍旓旀旈斺旘旓旙旈旙旝旈旚旇旐旟斿旍旓旈斾 旐斿旚斸旔旍斸旙旈斸椲斒椵棶斅旍旓旓斾棳棽棸棸棾棳棻棸棻椇棽椀棾棿棴棽椀棿棻棶椲棽棽椵斣斿旀斿旘旈斄棳斆旓旘旚斿旙斒棳斨斿旘旙旚旓旜旙斿旊斢棳斿旚斸旍棶斕斿旑斸旍旈斾旓旐旈斾斿 旚旇斿旘斸旔旟旈旑旐旟斿旍旓旀旈斺旘旓旙旈旙旝旈旚旇旐旟斿旍旓旈斾旐斿旚斸旔旍斸旙旈斸椲斒椵棶 斅旍旓旓斾棳棽棸棸椂棳棻棸椄椇棻棻椀椄棴棻棻椂棿棶椲棽棾椵斣斿旀斿旘旈斄棳斕斸旙旇旓斣斕棳斖斿旙斸斠斄棳斿旚斸旍棶斕斿旑斸旍旈斾旓旐旈斾斿 旚旇斿旘斸旔旟旈旑斾斿旍棬椀棭棬旕棾棻棭灢斸旙旙旓斻旈斸旚斿斾旐旟斿旍旓旀旈斺旘旓旙旈旙椇斻旟灢 旚旓旂斿旑斿旚旈斻斸旑斾斒斄斔棽斨椂棻椃斊旐旓旍斿斻旛旍斸旘旘斿旐旈旙旙旈旓旑旙椲斒椵棶 斕斿旛旊斿旐旈斸棳棽棸棸椃棳棽棻椇棻椄棽椃棴棻椄棽椄棶 椲棽棿椵斣斿旀斿旘旈斄棳斨斿旘旙旚旓旜旙斿旊斢棳斅斸旘旓旙旈斍棳斿旚斸旍棶斝旓旐斸旍旈斾旓旐旈斾斿 旈旙斸斻旚旈旜斿旈旑旚旇斿旚旘斿斸旚旐斿旑旚旓旀斸旑斿旐旈斸斸旙旙旓斻旈斸旚斿斾旝旈旚旇 旐旟斿旍旓旀旈斺旘旓旙旈旙椲斒椵棶斒斆旍旈旑斚旑斻旓旍棳棽棸棸椆棳棽椃椇棿椀椂棾棴棿椀椂椆棶 椲棽椀椵斨斿旘旙旚旓旜旙斿旊斢棳斔斸旑旚斸旘旉旈斸旑斎棳斖斿旙斸斠斄棳斿旚斸旍棶斢斸旀斿旚旟 斸旑斾斿旀旈斻斸斻旟旓旀斏斘斆斅棸棻椄棿棽棿棳斸斒斄斔棻斸旑斾斒斄斔棽旈旑旇旈斺灢旈旚旓旘棳旈旑旐旟斿旍旓旀旈斺旘旓旙旈旙椲斒椵棶斘斉旑旂旍斒斖斿斾棳棽棸棻棸棳棾椂棾椇 棻棻棻椃棴棻棻棽椃棶 棬下转第椆棾棽页棭

5 暏椆棾棽暏 第棽椄卷 暎通过分析 图棻斆斘斕的治疗选择 突变棳对斆斘斕的诊断 和治疗策略具有重大影响暎而斒斄斔抑制剂的应用 为斆斘斕的治疗提供了新的靶点棳其疗效则需要进 一步评价暎 参考文献 椲棻椵斈旓旑旂斊棳斅旘旟旑斿旙斠斔棳斣旈斾旓旝斘棳斿旚斸旍棶斖旛旚斸旚旈旓旑旙旈旑旚旇斿旂斿旑斿旀旓旘旚旇斿旂旘斸旑旛旍旓斻旟旚斿斻旓旍旓旑旟灢旙旚旈旐旛旍斸旚旈旑旂灢旀斸斻旚旓旘旘斿灢斻斿旔旚旓旘旈旑旔斸旚旈斿旑旚旙旝旈旚旇斸斻旛旚斿旐旟斿旍旓旈斾旍斿旛旊斿旐旈斸旔旘斿斻斿灢斾斿斾斺旟旙斿旜斿旘斿斻旓旑旂斿旑旈旚斸旍旑斿旛旚旘旓旔斿旑旈斸椲斒椵棶斘斉旑旂旍斒斖斿斾棳棻椆椆椀棳棾棾棾椇棿椄椃棴棿椆棾棶椲棽椵斈旓旑旂斊棳斎旓斿旀旙旍旓旓旚斕斎棳斢斻旇斿旍斿旑斄斖棳斿旚斸旍棶斏斾斿旑旚旈旀旈斻斸灢旚旈旓旑旓旀斸旑旓旑旙斿旑旙斿旐旛旚斸旚旈旓旑旈旑旚旇斿旂旘斸旑旛旍旓斻旟旚斿灢斻旓旍旓旑旟灢旙旚旈旐旛旍斸旚旈旑旂旀斸斻旚旓旘旘斿斻斿旔旚旓旘旈旑旙斿旜斿旘斿斻旓旑旂斿旑旈旚斸旍旑斿旛旚旘旓灢旔斿旑旈斸椲斒椵棶斝旘旓斻斘斸旚旍斄斻斸斾斢斻旈斦斢斄棳棻椆椆棿棳椆棻椇棿棿椄棸棴棿棿椄棿棶椲棾椵斨斸旑斾斿旑斺斿旘旂旇斿斝棳斅斿斿旍斔棶斢斿旜斿旘斿斻旓旑旂斿旑旈旚斸旍旑斿旛旚旘旓旔斿灢旑旈斸棳斸旂斿旑斿旚旈斻斸旍旟旇斿旚斿旘旓旂斿旑斿旓旛旙斾旈旙斿斸旙斿旂旘旓旛旔旝旈旚旇斸旑旈旑斻旘斿斸旙斿斾旘旈旙旊旓旀斄斖斕棷斖斈斢椲斒椵棶斝斿斾旈斸旚旘斠斿旔棳棽棸棻棻棳棾棬斢旛旔旔旍棽棭椇斿椆棶椲棿椵斣旘旈旓旚斄棳斒斸旘旜旈旑斿旑斝斖棳斄旘旓旙旚斿旂旛旈斒斏棳斿旚斸旍棶斏旑旇斿旘旈旚斿斾斺旈灢 斸旍斿旍旈斻斆斢斊棾斠旐旛旚斸旚旈旓旑旙旈旑旙斿旜斿旘斿斻旓旑旂斿旑旈旚斸旍旑斿旛旚旘旓旔斿灢旑旈斸椲斒椵棶斅旍旓旓斾棳棽棸棻棿棳棻棽棾椇棾椄棻棻棴棾椄棻椃棶椲椀椵斖斸旞旙旓旑斒斉棳斍旓旚旍旈斺斒棳斝旓旍旟斿斸斈斄棳斿旚斸旍棶斚旑斻旓旂斿旑旈斻斆斢斊棾斠旐旛旚斸旚旈旓旑旙旈旑斻旇旘旓旑旈斻旑斿旛旚旘旓旔旇旈旍旈斻旍斿旛旊斿旐旈斸斸旑斾斸旚旟旔旈斻斸旍斆斖斕椲斒椵棶斘斉旑旂旍斒斖斿斾棳棽棸棻棾棳棾椂椄椇棻椃椄棻棴棻椃椆棸棶椲椂椵斝斸旘斾斸旑斸旑旈斄棳斕斸旙旇旓斣斕棳斕斸斺旓旘斾斿斠斠棳斿旚斸旍棶斆斢斊棾斠斣椂棻椄斏旈旙斸旇旈旂旇旍旟旔旘斿旜斸旍斿旑旚斸旑斾旙旔斿斻旈旀旈斻旐旛旚斸旚旈旓旑旈旑斻旇旘旓旑旈斻旑斿旛旚旘旓旔旇旈旍旈斻旍斿旛旊斿旐旈斸椲斒椵棶斕斿旛旊斿旐旈斸棳棽棸棻棾棳棽椃椇棻椄椃棸棴棻椄椃棾棶椲椃椵斪斸旑旂斢斄棳斎斸旙旙斿旘旉旈斸旑斠斝棳斊旓旞斝斢棳斿旚斸旍棶斄旚旟旔旈斻斸旍斻旇旘旓灢旑旈斻旐旟斿旍旓旈斾旍斿旛旊斿旐旈斸旈旙斻旍旈旑旈斻斸旍旟斾旈旙旚旈旑斻旚旀旘旓旐旛旑斻旍斸旙灢旙旈旀旈斸斺旍斿旐旟斿旍旓斾旟旙旔旍斸旙旚旈斻棷旐旟斿旍旓旔旘旓旍旈旀斿旘斸旚旈旜斿旑斿旓旔旍斸旙旐旙椲斒椵棶斅旍旓旓斾棳棽棸棻棿棳棻棽棾椇棽椂棿椀棴棽椂椀棻棶椲椄椵斆旛旈斮棳斕旈斅棳斍斸旍斿斠斝棳斿旚斸旍棶斆斢斊棾斠棳斢斉斣斅斝棻斸旑斾斆斄斕斠旐旛旚斸旚旈旓旑旙旈旑斻旇旘旓旑旈斻旑斿旛旚旘旓旔旇旈旍旈斻旍斿旛旊斿旐旈斸椲斒椵棶斒斎斿旐斸旚旓旍斚旑斻旓旍棳棽棸棻棿棳椃椇椃椃棶椲椆椵斝旈斸旡旡斸斠棳斨斸旍斿旚斸斢棳斪旈旑旊斿旍旐斸旑旑斘棳斿旚斸旍棶斠斿斻旛旘旘斿旑旚斢斉斣斅斝棻旐旛旚斸旚旈旓旑旙旈旑斸旚旟旔旈斻斸旍斻旇旘旓旑旈斻旐旟斿旍旓旈斾旍斿旛旊斿灢旐旈斸椲斒椵棶斘斸旚斍斿旑斿旚棳棽棸棻棾棳棿椀椇棻椄棴棽棿棶椲棻棸椵斖斸旊旈旙旇旈旐斸斎棳斮旓旙旇旈斾斸斔棳斘旂旛旟斿旑斘棳斿旚斸旍棶斢旓旐斸旚旈斻斢斉斣斅斝棻旐旛旚斸旚旈旓旑旙旈旑旐旟斿旍旓旈斾旐斸旍旈旂旑斸旑斻旈斿旙椲斒椵棶斘斸旚斍斿旑斿旚棳棽棸棻棾棳棿椀椇椆棿棽棴椆棿椂棶椲棻棻椵斕斸旙旇旓斣斕棳斉旍旈旓旚斖斄棳斝斸旘斾斸旑斸旑旈斄棳斿旚斸旍棶斆斄斕斠旐旛灢旚斸旚旈旓旑旙旚旛斾旈斿旙旈旑斻旇旘旓旑旈斻旑斿旛旚旘旓旔旇旈旍旈斻旍斿旛旊斿旐旈斸椲斒椵棶斄旐斒斎斿旐斸旚旓旍棳棽棸棻棿棳椄椆椇棿椀棸棶椲棻棽椵斖斿旑斿旡斿旙斒棳斖斸旊旈旙旇旈旐斸斎棳斍旓旐斿旡斏棳斿旚斸旍棶斆斢斊棾斠斣椂棻椄斏斻旓灢旓斻斻旛旘旙旝旈旚旇旐旛旚斸旚旈旓旑旙旓旀旙旔旍旈斻旈旑旂斸旑斾斿旔旈旂斿灢旑斿旚旈斻旂斿旑斿旙斸旑斾旝旈旚旇斸旑斿旝斝斏斖棾旚旘旛旑斻斸旚斿斾旀旛旙旈旓旑旂斿旑斿旈旑斻旇旘旓旑旈斻旑斿旛旚旘旓旔旇旈旍旈斻旍斿旛旊斿旐旈斸椲斒椵棶斅旍旓旓斾斆斸旑斻斿旘斒棳棽棸棻棾棳棾椇斿棻椀椄棶椲棻棾椵斣斿旀斿旘旈斄棳斣旇旈斿旍斿斒棳斨斸旑旑旛斻斻旇旈斄斖棳斿旚斸旍棶斄旑旓旜斿旘旜旈斿旝旓旑斆斄斕斠斸旑斾斆斢斊棾斠旐旛旚斸旚旈旓旑旙斸旑斾斸旔旘旓旔旓旙斸旍旀旓旘旘斿灢旜旈旙旈旓旑旓旀斪斎斚斾旈斸旂旑旓旙旚旈斻斻旘旈旚斿旘旈斸旀旓旘旐旟斿旍旓旔旘旓旍旈旀斿旘斸灢旚旈旜斿旑斿旓旔旍斸旙旐旙椲斒椵棶斕斿旛旊斿旐旈斸棳棽棸棻棿棳棽椄椇棻棿棸椃棴棻棿棻棾棶椲棻棿椵斖斿旑斿旡斿旙斒棳斆旈旂旛斾旓旙斸斒斆棶斆旇旘旓旑旈斻旑斿旛旚旘旓旔旇旈旍旈斻旍斿旛旊斿旐旈灢斸椇斸斻旍旈旑旈斻斸旍旔斿旘旙旔斿斻旚旈旜斿椲斒椵棶斚旑斻旓斣斸旘旂斿旚旙斣旇斿旘棳棽棸棻椀棳椄椇棽棾椄棾棴棽棾椆棸棶棬收稿日期椇棽棸棻椀灢棻棸灢棻椀棭 棬上接第椆棽椆页棭 椲棽椂椵斨斿旘旙旚旓旜旙斿旊斢棳斖斿旙斸斠斄棳斍旓旚旍旈斺斒棳斿旚斸旍棶斄斾旓旛斺旍斿灢 斺旍旈旑斾棳旔旍斸斻斿斺旓灢斻旓旑旚旘旓旍斿斾旚旘旈斸旍旓旀旘旛旞旓旍旈旚旈旑旈斺旀旓旘旐旟斿旍旓灢 旀旈斺旘旓旙旈旙椲斒椵棶斘斉旑旂旍斒斖斿斾棳棽棸棻棽棳棾椂椂椇椃椆椆棴椄棸椃棶椲棽椃椵斎斸旘旘旈旙旓旑斆棳斔旈旍斸斾旉旈斸旑斒斒棳斄旍灢斄旍旈斎斔棳斿旚斸旍棶斒斄斔旈旑旇旈斺旈灢 旚旈旓旑旝旈旚旇旘旛旞旓旍旈旚旈旑旈斺旜斿旘旙旛旙斺斿旙旚斸旜斸旈旍斸斺旍斿旚旇斿旘斸旔旟旀旓旘 旐旟斿旍旓旀旈斺旘旓旙旈旙椲斒椵棶斘斉旑旂旍斒斖斿斾棳棽棸棻棽棳棾椂椂椇椃椄椃棴椃椆椄棶 椲棽椄椵斝斸旘斾斸旑斸旑旈斄斈棳斆斸旘斸旐斸旡旡斸斈棳斍斿旓旘旂斿斍棳斿旚斸旍棶斢斸旀斿旚旟 斸旑斾斿旀旈斻斸斻旟旓旀斆斮斣棾椄椃棳斸斒斄斔棻棷棽旈旑旇旈斺旈旚旓旘棳旀旓旘旚旇斿旚旘斿斸旚旐斿旑旚旓旀旐旟斿旍旓旀旈斺旘旓旙旈旙椲斒椵棶斒斆旍旈旑斚旑斻旓旍棳棽棸棻棾棳棽椃椇 棻棾棽棽棴棻棾棽椃棶椲棽椆椵斝斸旘斾斸旑斸旑旈斄棳斕斸斺旓旘斾斿斠斠棳斕斸旙旇旓斣斕棳斿旚斸旍棶斢斸旀斿旚旟斸旑斾 斿旀旈斻斸斻旟旓旀斆斮斣棾椄椃棳斸斒斄斔棻斸旑斾斒斄斔棽旈旑旇旈斺旈旚旓旘棳旈旑 旐旟斿旍旓旀旈斺旘旓旙旈旙椲斒椵棶斕斿旛旊斿旐旈斸棳棽棸棻棾棳棽椃椇棻棾棽棽棴棻棾棽椃棶 椲棾棸椵斢斻旓旚斅斕棳斍旓旓旍斿旟斣斄棳斢旓旘旘旓旘斖斕棳斿旚斸旍棶斣旇斿斾旟旑斸旐旈斻 旈旑旚斿旘旑斸旚旈旓旑斸旍旔旘旓旂旑旓旙旚旈斻旙斻旓旘旈旑旂旙旟旙旚斿旐旀旓旘旐旟斿旍旓旀旈斺旘旓灢 旙旈旙旔旘斿斾旈斻旚旙旓旛旚斻旓旐斿旙斸旀旚斿旘旇斿旐斸旚旓旔旓旈斿旚旈斻斻斿旍旚旘斸旑旙灢 旔旍斸旑旚斸旚旈旓旑椲斒椵棶斅旍旓旓斾棳棽棸棻棽棳棻棻椆椇棽椂椀椃棴棽椂椂棿棶椲棾棻椵斢旚旛斺旈旂斣棳斄旍斻旇斸旍斺旟斎棳斈旈旚旙斻旇旊旓旝旙旊旈斖棳斿旚斸旍棶斒斄斔旈旑灢 旇旈斺旈旚旈旓旑旝旈旚旇旘旛旞旓旍旈旚旈旑旈斺斸旙旔旘斿旚旘斿斸旚旐斿旑旚旀旓旘斸旍旓旂斿旑斿旈斻 旙旚斿旐斻斿旍旚旘斸旑旙旔旍斸旑旚斸旚旈旓旑旈旑旔旘旈旐斸旘旟旓旘旔旓旙旚灢斉斣棷斝斨 旐旟斿旍旓旀旈斺旘旓旙旈旙椲斒椵棶斕斿旛旊斿旐旈斸棳棽棸棻棿棳棽椄椇棻椃棾椂棴棻椃棾椄棶椲棾棽椵斒斸斿旊斿旍斘棳斅斿旇旘斿斍棳斅斿旇旑旈旑旂斄棳斿旚斸旍棶斄旍旓旂斿旑斿旈斻旇斿旐斸灢 旚旓旔旓旈斿旚旈斻斻斿旍旚旘斸旑旙旔旍斸旑旚斸旚旈旓旑旀旓旘旐旟斿旍旓旀旈斺旘旓旙旈旙旈旑旔斸灢 旚旈斿旑旚旙旔旘斿旚旘斿斸旚斿斾旝旈旚旇旚旇斿斒斄斔棻斸旑斾斒斄斔棽旈旑旇旈斺旈旚旓旘旘旛旞旓旍旈旚旈旑旈斺椲斒椵棶斅旓旑斿斖斸旘旘旓旝斣旘斸旑旙旔旍斸旑旚棳棽棸棻棿棳棿椆椇 棻椃椆棴棻椄棿棶 棬收稿日期椇棽棸棻椀灢棸椀灢棻棽棭