2 中国肺癌杂志 年 1 月第 1 9 卷第 1 期 Chin J Lung Cancer, Januar y 2016, Vol.19, No.1 China; 20 Xinqiao Hospital of The Third Military Medical University

Transcription

1 中国肺癌杂志 年 1 月第 1 9 卷第 1 期 Chin J Lung Cancer, Januar y 2016, Vol.19, No.1 DOI: /j.issn 中国晚期原发性肺癌诊治专家共识 (2016 年版 ) 专家共识 石远凯孙燕于金明丁翠敏王子平王长利王东王存德王征王孟昭支修益卢铀冯继锋刘云鹏刘晓晴刘巍伍钢李小梅李凯李恩孝李薇陈公琰陈正堂余萍吴宁吴密璐肖文华张力张沂平张树才杨树军宋霞林冬梅罗荣城单莉周彩存周宗玫赵琼胡成平胡毅郭其森常建华黄诚曾瑄韩宝惠韩晓红郏博韩颖黄昱 China Experts Consensus on the Diagnosis and Treatment of Advanced Stage Primary Lung Cancer (2016 Version) Yuankai SHI 1, Yan SUN 1, Jinming YU 2, Cuimin DING 3, Ziping WANG 4, Changli WANG 5, Dong WANG 6, Cunde WANG 7, Zheng WANG 8, Mengzhao WANG 9, Xiuyi ZHI 10, You LU 11, Jifeng FENG 12, Yunpeng LIU 13, Xiaoqing LIU 14, Wei LIU 4, Gang WU 15, Xiaomei LI 16, Kai LI 5, Enxiao LI 17, Wei LI 18, Gongyan CHEN 19, Zhengtang CHEN 20, Ping YU 21, Ning WU 22, Milu WU 23, Wenhua XIAO 24, Li ZHANG 9, Yiping ZHANG 25, Shucai ZHANG 26, Shujun YANG 27, Xia SONG 28, Dongmei LIN 4, Rongcheng LUO 29, Li SHAN 30, Caicun ZHOU 31, Zongmei ZHOU 22, Qiong ZHAO 32, Chengping HU 33, Yi HU 16, Qisen GUO 2, Jianhua CHANG 34, Cheng HUANG 35, Xuan ZENG 9, Baohui HAN 36, Xiaohong HAN 1, Bo JIA 1, Ying HAN 1, Yu HUANG 1 1 Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing Key Laboratory of Clinical Study on Anticancer Molecular Targeted Drugs, Beijing , China; 2 Shandong Province Cancer Hospital, Ji nan , China; 3 The Fourth Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang , China; 4 Beijing Cancer Hospital, Beijing , China; 5 Tianjin Medical University Cancer Institute & Hospital, Tianjin , China; 6 Daping Hospital, Third Military Medical University, Chongqing , China; 7 Yunnan Province Cancer Hospital, Kunming , China; 8 Beijing Hospital, Beijing , China; 9 Peking Union Medical College Hospital, Beijing , China; 10 Beijing Xuanwu Hospital, Capital Medical University, Beijing , China; 11 West China Hospital of Sichuan University, Chengdu , China; 12 Jiangsu Cancer Hospital, Nanjing , China; 13 The First Hospital of China Medical University, Shenyang , China; 14 The 307 th Hospital of Chinese People s Liberation Army, Beijing , China; 15 Huazhong University of Science and Technology Union Hospital, Wuhan , China; 16 Chinese People s Liberation Army General Hospital, Beijing , China; 17 The First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University, Xi an , China; 18 The First Hospital of Jilin University, Changchun , China; 19 Harbin Medical University Cancer Hospital, Harbin , 作者单位 : 北京, 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院, 抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室 ( 石远凯, 孙燕, 韩晓红, 郏博, 韩颖, 黄昱 ); 济南, 山东省肿瘤医院 ( 于金明, 郭其森 ); 石家庄, 河北医科大学第四医院 ( 丁翠敏 ); 北京, 北京大学肿瘤医院 ( 王子平, 刘巍, 林冬梅 ); 天津, 天津医科大学肿瘤医院 ( 王长利, 李凯 ); 重庆, 第三军医大学大坪医院 ( 王东 ); 昆明, 云南省肿瘤医院 ( 王存德 ); 北京, 卫生部北京医院 ( 王征 ); 北京, 北京协和医院 ( 王孟昭, 张力, 曾瑄 ); 北京, 首都医科大学宣武医院 ( 支修益 ); 成都, 四川大学华西医院 ( 卢铀 ); 南京, 江苏省肿瘤医院 ( 冯继锋 ); 沈阳, 中国医科大学附属第一医院 ( 刘云鹏 ); 北京, 中国人民解放军第 307 医院 ( 刘晓晴 ); 武汉, 华中科技大学协和医院肿 ( 伍钢 ); 北京, 中国人民解放军总医院 ( 李小梅, 胡毅 ); 西安, 西安交通大学第一附属医院 ( 李恩孝 ); 长春, 吉林大学第一医院 ( 李薇 ); 哈尔滨, 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 ( 陈公琰 ); 重庆, 第三军医大学新桥医院 ( 陈正堂 ); 成都, 四川省肿瘤医院 ( 余萍 ); 北京, 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院 ( 吴宁, 周宗玫 ); 西宁, 青海大学附属医院 ( 吴密璐 ); 北京, 中国人民解放军总医院第一附属医院 ( 肖文华 ); 杭州, 浙江省肿瘤医院 ( 张沂平 ); 北京, 首都医科大学附属北京胸科医院 ( 张树才 ); 郑州, 河南省肿瘤医院 ( 杨树军 ); 太原, 山西省肿瘤医院 ( 宋霞 ); 广州, 南方医科大学南方医院 ( 罗荣城 ); 乌鲁木齐, 新疆医科大学肿瘤医院 ( 单莉 ); 上海, 同济大学附属上海市肺科医院 ( 周彩存 ); 杭州, 浙江大学附属第一医院 ( 赵琼 ); 长沙, 中南大学湘雅医院 ( 胡成平 ); 上海, 复旦大学附属肿瘤医院 ( 常建华 ); 福州, 福建省肿瘤医院 ( 黄诚 ); 上海, 上海交通大学附属胸科医院 ( 韩宝惠 )( 通讯作者 : 石远凯, syuankai@cicams.ac.cn)

2 2 中国肺癌杂志 年 1 月第 1 9 卷第 1 期 Chin J Lung Cancer, Januar y 2016, Vol.19, No.1 China; 20 Xinqiao Hospital of The Third Military Medical University, Chongqing , China; 21 Sichuan Cancer Hospital, Chengdu , China; 22 Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing , China; 23 Qinghai University Affiliated Hospital, Xining , China; 24 The First Affiliated Hospital of Chinese People s Liberation Army General Hospital, Beijing , China; 25 Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou , China; 26 Beijing Chest Hospital, Capital Medical University, Beijing , China; 27 Henan Province Cancer Hospital, Zhengzhou , China; 28 Shanxi Province Cancer Hospital, Taiyuan , China; 29 Nanfang Hospital, Nanfang Medical University, Guangzhou , China; 30 Cancer Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi , China; 31 Shanghai Pulmonary Hospital, Tongji University, Shanghai , China; 32 The First Affiliated Hospital, Zhejiang University, Hangzhou , China; 33 Xiangya Hospital, Central South University, Changsha , China; 34 Cancer Hospital, Fudan Universitay, Shanghai , China; 35 Fujian Cancer Hospital, Fuzhou , China; 36 Shanghai Chest Hospital, Shanghai Jiaotong University, Shanghai , China Corresponding author: Yuankai SHI, syuankai@cicams.ac.cn 一 概述原发性肺癌 ( 以下简称肺癌 ) 是我国最常见的恶性肿瘤之一 国家癌症中心 2015 年发布的数据显示,2006 年 年我国肺癌 5 年患病率是 130.2(1/10 万 ) 其中男性 84.6(1/10 万 ), 居恶性肿瘤第 2 位 女性 45.6(1/10 [1] 万 ), 居恶性肿瘤第 4 位 国际肺癌研究协会 (International Association for the Study of Lung Cancer, I ASLC)2015 年制定了第八版肺癌肿瘤 - 淋巴结 - 转移 (tumor-node-metastasis, TNM) 分期 美国医疗保险监督 流行病学和最终结果 (Sur veillance, Epidemiology, and End Results, SEER) 数据库显示, 在初诊 [2] 时 57% 的肺癌患者已经发生了远处转移, 所以晚期患者的治疗是肺癌治疗体系的重要组成部分, 也是近年来进展最多的部分 病理诊断是肺癌诊断的金标准, 与此同时, 近年来肺癌的分子遗传学研究取得了显著进展, 基于遗传特征的分子分型使晚期肺癌的治疗步入了个体化分子靶向治疗时代 正是在这样的背景下,2015 年世界卫生组织 (World Health Organization, WHO) 发表了肺肿 [3] 瘤组织学的新分类 与 2004 年分类相比, 其中一项最主要的变化就是在晚期肺癌患者的个体化治疗策略中强调了分子遗传学的作用 国家卫生和计划生育委员会医政医管局委托中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会制定了 中国原发性肺癌诊疗规范 (2015 年版 ) [4], 但是近些年晚期肺癌的治疗进展迅速, 治疗选择显著增多, 为进一步提高我国晚期肺癌的诊疗水平, 改善晚期肺癌患者的预后, 中国医师协会肿瘤医师分会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会组织全国专家, 结合近年来肺癌病理 分子遗传学及诊断和治疗的最新研究成果, 制定了 中国晚期原发性肺癌诊疗专家共识 (2016 年版 ) 二 临床表现 晚期肺癌患者可出现刺激性干咳 咯血 胸痛 发热 气促等症状 当肿瘤在胸内蔓延侵及周围组织时, 可导致声音嘶哑 上腔静脉阻塞综合征 (superior vena caval obstruction syndrome) 霍纳氏综合征(Horner syndrome) 胸腔积液及心包积液等 远处转移至脑 骨 肝 肾上腺及其他器官时, 可引起相应器官转移的临床表现 另外, 部分患者可出现副肿瘤综合征 (paraneoplastic syndromes), 包括库欣综合征 (Cushing syndrome) 抗利尿激素分泌异常综合征(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone, SIADH) 高钙血症 类癌综合征 (carcinoid syndrome) 及继发增殖性骨关节病等 三 体格检查部分晚期肺癌患者可出现杵状指 ( 趾 ) 男性乳腺增生 皮肤黝黑或皮肌炎和共济失调等征象 体检发现声带麻痹 上腔静脉阻塞综合征 霍纳氏综合征等表现时, 需警惕肺癌局部侵犯及转移 出现皮下结节 锁骨上淋巴结肿大等需除外远处转移 四 辅助检查 ( 一 ) 实验室检查 1 一般检查患者在治疗前, 应行血常规 肝肾功能和病毒指标等实验室检查, 以了解患者的一般状况及是否适于采取相应的治疗措施 进行有创检查或手术治疗的患者, 还需进行凝血功能检测 2 肿瘤标志物(tumor markers, TMs) 肺癌相关的血清肿瘤标志物包括癌胚抗原 ( c a rc i n o e m b r y o n i c a n t i gen, CE A) 糖类抗原 (carbohydrate antigen 125, CA125) 糖类抗原 153 (carbohydrate antigen 153, CA153) 细胞角蛋白片段 19 (cytokeratin fragment, CYFRA21-1) 鳞状上皮细胞癌

3 中国肺癌杂志 年 1 月第 1 9 卷第 1 期 Chin J Lung Cancer, Januar y 2016, Vol.19, No.1 抗原 (squamous cell carcinoma antigen, SCCA) 等, 小细胞肺癌 (small cell lung cancer, SCLC) 具有神经内分泌特点, 与促胃泌素释放肽前体 (progastrin-releasing peptide, ProGRP) 神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase, NSE) 肌酸激酶 BB(creatine kinase BB isoenzyme, CK-BB) 以及嗜铬蛋白 A(CgA) 等相关, 可作为监测治疗反应和早期复发的辅助指标, 联合使用可提高其在临床应用中的敏感度和特异度 3 血清表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR) 基因突变检测与肿瘤组织相比, 循环肿瘤 DNA(circulating tumor DNA, ctdna) 中 EGFR 基因突变检测具有高度特异性 [5-7] (IPA SS IFUM 和 IGNITE 研究中的特异性分别为 100% 99.8% 和 97.2%), 但敏感度相对较低 ( 分别为 43.1% 65.7% 和 49.6%); 这可能与肿瘤分期 血液标本的处理 检测方法差异等相关 欧洲药品管理局 2014 年 9 月 25 日批准当难以获取肿瘤组织样本时, 可采用外周血 ctdna 作为补充标本评估 EGFR 基因突变状态, 以明确可能从吉非替尼治疗中获益的非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 患者 中国食品与药品监督管理局 (Chinese Food and Drug Administration, CFDA) 于 2015 年 2 月 13 日批准吉非替尼说明书进行更新, 在推荐所有 NSCLC 患者的肿瘤组织都应进行 EGFR 基因突变检测基础上, 补充了如果肿瘤标本不可评估, 可使用从血液 ( 血浆 ) 标本中获得的 ctdna 进行评估, 以尽可能明确最可能从吉非替尼治疗中受益的 NSCLC 患者 因此, 血液 ( 血浆 ) 标本检测 ctdna 评估 EGFR 基因突变状态是选择 EGFR- 酪氨酸激酶抑制剂 (tyrosine kinase inhibitors, TKIs) 治疗的补充手段 ( 二 ) 影像学检查肺癌的影像检查方法主要包括 :X 线胸片 计算机断层扫描 (computed tomography, CT) 磁共振成像 (magnetic resonance imaging, MRI) 超声 核素显像 正电子发射计算机断层扫描 (positron emission computed tomography, PET)-CT 等 主要用于晚期肺癌诊断 分期 再分期 疗效监测及预后评估等 1 胸部 X 线检查 :X 线胸片是发现晚期肺癌的重要手段, 也是晚期肺癌治疗前后基本的影像学检查方法 2 胸部 CT 检查 : 胸部 CT 对于晚期肺癌诊断 分期 疗效评价及治疗后随诊具有重要意义, 是肺癌最重要和最常用的影像学检查方法 建议用螺旋 CT 以 10 mm 的层厚扫描, 无禁忌症的患者一般应予静脉对比增强, 以区别肿瘤病灶与邻近的血管和软组织 如用于疗效评估, 原则上要求最小病灶不应小于 2 倍层厚扫描 ; 且每次必须在相同的窗位测量病灶 3 MRI 检查 :MRI 特别适用于判定脑 脊髓有无转移 另外,MRI 检查可用于判定胸壁或纵隔是否受侵 ; 显示肺上沟瘤与臂丛神经及血管的关系 对于禁忌注射碘造影剂的患者,MRI 是观察纵隔 肺门大血管受侵情况及淋巴结肿大的首选检查方法 扫描要求与 CT 检查相同 4 超声检查: 主要用于发现腹部实性重要器官以及腹腔 腹膜后淋巴结有无转移, 也用于双侧锁骨上淋巴结的检查 ; 超声还常用于胸腔积液及心包积液抽取时的定位 5 放射性核素骨扫描检查: 是用于判断肺癌骨转移的常规检查 当骨扫描检查提示骨可疑转移时, 对可疑部位进行 MRI CT 或 PET-CT 等检查验证 6 PET-CT 检查 : 是肺癌诊断 分期与再分期 疗效评价和预后评估的最佳方法 ( 三 ) 内窥镜检查内窥镜检查可获取细胞学和组织学诊断, 主要包括支气管镜检查 经支气管针吸活检术 (transbronchial needle aspiration, TBNA) 超声支气管镜引导的 TBNA (endobronchial ultrasound-guided TBNA, EBUS-TBNA) 经支气管肺活检术 (transbronchial lung biopsy, TBLB) 纵隔镜检查及胸腔镜检查 ( 四 ) 其他检查技术痰细胞学检查 经胸壁肺内肿物穿刺针吸活检术 (transthoracic needle aspiration, TTNA) 胸腔穿刺术 胸膜活检术 浅表淋巴结及皮下转移结节活检术都是晚期肺癌诊断的重要方法 五 病理诊断 ( 一 ) 标本固定标准使用 10% 中性缓冲福尔马林固定液, 避免使用含有重金属的固定液, 固定液量应为所固定标本体积 10 倍, 常温固定 标本从离体到固定时间不宜超过 30 min 活检标本直接放入固定液, 支气管镜活检标本的固定时间为 6 h-24 h, 手术切除标本的固定时间为 12 h-48 h 获取的不同类型细胞学标本制片固定应采用 95% 乙醇固定液, 时间不宜少于 15 min, 或采用非妇科液基细胞学固定液, 固定时间和方法可按说明书进行操作 ; 所有细胞学标本应尽量制作福尔马林固定石蜡包埋 (formalin-fixed and parrffin-enbedded, FFPE) 细胞学蜡块

4 4 中国肺癌杂志 年 1 月第 1 9 卷第 1 期 Chin J Lung Cancer, Januar y 2016, Vol.19, No.1 将细胞学标本离心沉淀置于包埋盒中, 后续操作同组织学标本制作蜡块流程 ( 二 ) 标本大体描述及取材要求活检标本核对无误后将送检组织全部取材 ( 三 ) 取材后标本处理原则和保留时限取材剩余组织保存在标准固定液中, 并始终保持充分的固定液量和福尔马林浓度, 以备在病理诊断报告签发后接到临床反馈信息时复查大体标本或补充取材 剩余标本处理的时限建议在病理诊断报告签发 1 个月后, 未接到临床反馈信息, 未发生因外院会诊意见分歧而要求复审等情形后, 由医院自行处理 ( 四 ) 组织病理诊断小活检组织标本肺癌病理诊断主要解决有无肿瘤及肿瘤类型, 对于形态学不典型的病例或晚期不能手术的患者病理诊断需结合免疫组化 (immunohistochemistry, IHC) 染色尽可能进行亚型分类, 尽量避免使用非特殊类型 (NSCLC-NOS) 的诊断 ( 五 ) 病理报告内容临床信息包括姓名 性别 年龄 病历号 送检科室和医生 病变部位 活检方式或手术方式 相关肿瘤史和治疗史 大体描述内容包括标本类型 肿瘤大小 与支气管或胸膜的关系 其他伴随病变或多发病变 切缘 诊断内容包括肿瘤部位 组织学亚型 ( 六 ) IHC 和特殊染色腺癌与鳞状细胞癌鉴别的 IHC 标记物宜选用 TTF-1 Napsin-A p63 P40 和 CK5/CK6; 神经内分泌肿瘤标记物宜选用 CD56 Syn CgA Ki-67 和 TTF-1, 在具有神经内分泌形态学特征基础上, 至少有一种神经内分泌标记物明确阳性, 阳性细胞数应 >10% 肿瘤细胞量才可诊断神经内分泌肿瘤 ; 细胞内粘液物质的鉴别宜进行粘卡 AB-PAS 特殊染色 ; 可疑累及胸膜时应进行弹力纤维特殊染色确认 [8] ( 七 ) 分子病理检测对于晚期 NSCLC 腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌, 应在诊断的同时常规进行 EGFR 基因突变和间变性淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphoma kinase, ALK) 融合基因检测 如有必要可进行 c-ros 原癌基因 1 酪氨酸激酶 (c-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase, ROS1) 基因及 RET 基因融合,K-RAS 基因和 BRAF 基因 V600E 突变 人类表皮生长因子受体 2(human epidermal growth factor receptor -2, HER2) 基因扩增 MET 基因高水平扩增及 MET 基因 14 号外显子跳跃缺失突变检测 1 EGFR 基因突变检测 推荐所有病理诊断为肺腺癌 含有腺癌成分和具有腺癌分化的 NSCLC 患者进行 EGFR 基因突变检测, 建议对于小活检标本诊断的或不吸烟的鳞癌患者也进行检测 EGFR 基因突变检测的标本和处理方法 : 手术切除和活检的组织标本是最常见的用于 EGFR 基因突变检测的标本类型, 建议优先选择组织标本进行检测, 规范处理的组织标本可以满足检测要求 原发灶和转移灶的组织标本均可用于 EGFR 基因突变检测, 细胞学标本也可以用于检测 应规范不同标本的处理方法, 组织标本的固定应使用 4% 中性缓冲甲醛固定液或 10% 中性缓冲福尔马林固定液, 避免使用酸性及含有重金属离子的固定液 活检组织标本一般固定 6 h-12 h, 手术切除标本需固定 6 h-48 h 肿瘤组织切片应由病理医师审阅复核, 评估肿瘤细胞含量, 必要时在显微镜下定位标出肿瘤组织区域进行人工切割刮取组织, 以保证有足量的肿瘤细胞提取 DNA 对于肿瘤细胞数量不达标的样本应重新采集 EGFR 基因突变检测方法 : 目前, 检测 EGFR 基因突变最常用的方法是直接测序法和扩增阻遏突变系统 (Amplification Refractory Mutation System, ARMS) 建议使用权威机构批准上市的 EGFR 基因突变检测试剂盒 检测信息应包括患者的基本个人信息 病历号 病理诊断 标本类型 肿瘤细胞含量 ( 如肿瘤细胞数量或百分比 ) 检测方法 检测结果, 同时标明标本接收日期和报告日期, 由检测员和另一位有经验的医师审核并出具报告 检测结果中 EGFR 基因突变类型应用国际通用的人类基因组变异协会 (Human Genome Variation Society, HGVS) 命名法则命名 2 ALK 融合基因检测推荐所有病理诊断为肺腺癌 含有腺癌成分和具有腺癌分化的 NSCLC 患者进行 ALK 融合基因检测 ALK 融合基因检测的标本类型 : 肿瘤原发或转移部位的组织或细胞学标本均可进行 ALK 融合基因检测, 标本处理的要求与 EGFR 基因突变检测相同 无论采用哪种标本类型, 均应保证足够的肿瘤细胞, 尽量剔除非肿瘤组织和细胞 石蜡组织切片厚度一般为 (5±1)μm A L K 融合基因检测方法 : 目前用于 A L K 融合基因的检测方法主要有荧光原位杂交 ( f l u o rescence i n situ hybridization, FISH) IHC 和逆转录聚合酶链反应 (reverse transcriptase-polymerase chain reaction, RT-PCR) 等 FISH 能特异和灵敏地检测出 ALK 融合基因, 是目前

5 中国肺癌杂志 年 1 月第 1 9 卷第 1 期 Chin J Lung Cancer, Januar y 2016, Vol.19, No.1 检测 ALK 融合基因的经典方法, 在克唑替尼上市时被美国食品药品管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 批准为 EML4-ALK 阳性 NSCLC 的伴随诊断方法 FISH 探针包括分离探针和融合探针, 分离探针与克唑替尼疗效显示较好的相关性 RT-PCR 能够灵敏地检测出已知类型的融合基因 CFDA 批准的 IHC 技术平台与 FISH 具有高度的检测一致性 分离探针标记的 FISH 技术 经权威机构批准的 RT- PCR 及 IHC 技术平台均可用于 ALK 融合基因的检测, 其他 IHC 检测平台可作为 ALK 融合基因的初筛手段, 建议以 FISH 或 RT-PCR 方法确认 在检测报告中需要注明检测方法 检测平台,FISH 法需要注明肿瘤细胞数及阳性细胞比例 对患者和标本等基本信息的要求同 EGFR 基因检测部分 EGFR 基因突变和 ALK 融合基因检测时标本的处理和质量控制均应由有经验的病理科医师负责, 所有标本均应在尽量短的时间内进行检测, 在进行切片时应有措施避免不同病例病理组织间的交叉污染 3 EGFR-TKI 耐药后的分子病理检测 EGFR-TKI 治疗失败的患者在条件允许的情况下应再取肿瘤组织活检, 明确病变组织类型, 如果为 NSCLC, 建议进行 T790M 突变 MET 基因扩增 HER2 基因扩增 PIK3CA 突变 BRAF 基因 V600E 突变 ERK 扩增等检测 六 分期 ( 一 ) NSCLC 目前晚期 NSCLC 的分期采用 IASLC2009 年第七版分期标准或 2015 年第八版分期标准 第七版分期标准中 M1a 包括胸腔 / 心包积液 对侧或双侧肺结节或胸膜结 [9] 节 ;M1b 指远处转移 第八版分期标准中 M1a 包括胸腔 / 心包积液 对侧或双侧肺结节或胸膜结节 ;M1b 包括单个器官的孤立转移 ;M1c 包括单个器官的多处转移或多 [10] 个器官的多处转移 ( 二 ) SCLC 目前广泛期 SCLC 的分期可采用美国退伍军人肺癌协会 (Veterans Administration Lung Study Group, VALG) 提出的局限期 (limited disease, LD) 和广泛期 (extensive disease, ED) 分期方法 广泛期为病变超出同一侧胸腔, [11] 包括恶性胸腔积液 心包积液及远处转移 近年来 IASLC 建议 SCLC 同时采用 NSCLC 的 TNM 分期, 广泛期患者均为 IV 期 (T any,n any,m1a/m1b; 包括 T3 T4 多发肺结节 ) 七 治疗 ( 一 ) 治疗原则晚期肺癌应采用以全身治疗为主的综合治疗, 根据患者的病理类型 分子遗传学特征以及患者的机体状态制定个体化的治疗策略, 以期最大程度地延长患者生存时间 控制疾病进展程度 提高生活质量 1 晚期 NSCLC 的治疗晚期 NSCLC 的治疗原则是以全身治疗为主的综合治疗 在一线治疗前应首先获取肿瘤组织, 明确病理分型和分子遗传学特征, 根据检测结果决定治疗方案 晚期 NSCLC 患者的全身治疗 : (1) EGFR 基因敏感突变并且不存在耐药基因的晚期 NSCLC 患者推荐 EGFR-TKIs 一线治疗,ALK 融合基因阳性患者推荐克唑替尼一线治疗 (2) EGFR 基因敏感突变和 ALK 融合基因阴性或突变状况未知的晚期 NSCLC 患者, 如果美国东部肿瘤协作组 (Eastern Cooperative Oncology Group, EOCG) 体力状况 (performance status, PS) 评分为 0 分 -1 分, 应当尽早开始含铂两药方案的全身化疗 ( 推荐化疗方案见表 1) 对不适合铂类药物治疗的患者, 可考虑非铂类两药联合方案化疗 对于合适的患者, 可以考虑联合血管生成抑制剂治疗 (3) ECOG PS 评分为 2 分的晚期 NSCLC 患者应给予单药化疗,ECOG PS 评分 3 分的患者不建议使用细胞毒类药物化疗, 建议采用最佳支持治疗 (4) 二线治疗可选择的药物包括多西紫杉醇 培美曲塞和 EGFR-TKIs EGFR 基因敏感突变且不合并耐药突变的患者, 如果一线和维持治疗时没有应用 EGFR- TKIs, 二线治疗时应优先应用 EGFR-TKIs; 对于 EGFR 基因敏感突变阴性的患者, 应优先考虑化疗 在全身治疗基础上针对具体的局部情况, 可以选择恰当的局部治疗方法以求改善症状 提高生活质量 2 广泛期 SCLC 的治疗广泛期 SCLC 应采用化疗为主的综合治疗 一线治疗推荐 EP 方案 ( 依托泊苷联合顺铂 ) EC 方案 ( 依托泊苷联合卡铂 ) IP 方案 ( 伊立替康联合顺铂 ) IC 方案 ( 伊立替康联合卡铂 ) 化疗有效患者可考虑行预防性全脑照射 (prophylactic cranial irradiation, PCI) 治疗 如果化疗有效者, 且远处转移病灶控制, 一般情况尚好者可行胸部病变放疗 ( 二 ) 内科治疗 1 晚期 NSCLC 的化疗 (1) 一线化疗

6 6 中国肺癌杂志 年 1 月第 1 9 卷第 1 期 Chin J Lung Cancer, Januar y 2016, Vol.19, No.1 在我国, 长春瑞滨 吉西他滨 多西他赛 紫杉醇 [12] 联合铂类是最常见的含铂两药联合化疗方案 对于非鳞癌 NSCLC, 培美曲塞联合顺铂方案疗效明显优于吉西他滨联合顺铂方案, 并且耐受性更好 2014 年 5 月 4 日, CFDA 批准培美曲塞联合顺铂应用于局部晚期或转移性非鳞癌 NSCLC 患者的治疗 替吉奥 (S-1) 联合顺铂或卡铂是一个新的一线治疗晚期 NSCLC 的化疗方案 我国进行的 SC-103 试验结果显示,S-1 联合顺铂 (SP) 组一线治疗晚期 NSCLC 的无进展生存期 (progression-free survival, PFS) 和总生存期 (overall survival, OS) 非劣效于多西他赛联合顺铂 (DP) 组 SP 组 3 度 /4 度中性粒细胞减少性发热及中性粒细胞减 [13] 少的发生率明显低于 DP 组, 但目前我国 CFDA 尚未批准该药应用于晚期 NSCLC 患者的治疗 紫杉醇 ( 白蛋白结合型 )(paclitaxel, Abraxane) 联合卡铂是另一个新的一线治疗晚期 NSCLC 的有效方案 III 期临床试验结果显示, 对于晚期肺鳞癌患者紫杉醇 ( 白蛋白结合型 ) 联合卡铂方案的总有效率明显高于紫杉醇联合卡铂方案, 而对于非鳞 NSCLC 患者两方案的总有效率相似 亚组分析显示, 对于年龄大于 70 岁的老年患者, 与紫杉醇联合卡铂方案相比, 紫杉醇 ( 白蛋白结合型 ) 联合卡铂方案显著提高了 OS 除此之外, 紫杉醇 ( 白蛋白结合型 ) 严重周围神经毒性及中性粒细胞减少 [14] 的发生率明显低于紫杉醇组 因此,2012 年 10 月 11 日美国 FDA 批准紫杉醇 ( 白蛋白结合型 ) 与卡铂联合应用于晚期 NSCLC 患者的治疗, 但目前我国 CFDA 尚未批准该药用于晚期 NSCLC 的治疗 目前可用于晚期 NSCLC 一线化疗的药物见表 1 (2) 维持治疗对一线化疗达到疾病控制 [ 完全缓解 ( complete remission, CR)+ 部分缓解 (partial remission, PR)+ 稳定 (stable disease, SD)] 的晚期 NSCLC 患者, 可选择维持治疗 按照是否沿用一线化疗方案中的药物, 将维持治疗分为同药维持治疗和换药维持治疗两种方式 培美曲塞可以用于非鳞癌 NSCLC 的同药维持治疗, 另外, 吉西他滨也可以用于 NSCLC 的同药维持治疗, 换药维持治疗的药物有多西他赛和用于非鳞癌 NSCLC 的培美曲塞 培美曲塞用于晚期 NSCLC 换药维持治疗的研究显示, 一线含铂方案化疗后培美曲塞维持治疗可延长 PFS 及 OS, 晚期非鳞癌 NSCLC 患者培美曲塞联合顺铂化疗后培美曲塞同药维持治疗较安慰剂明显延长 OS [15] 多西他赛用于维持 [16] 治疗的研究仅显示 PFS 获益, 并未获得 OS 的延长 (3) 二线/ 三线化疗二线化疗可选择的化疗药物包括多西他赛和用于非鳞癌 NSCLC 的培美曲塞 三线治疗可参加临床试验或给予最佳支持治疗 2 广泛期 SCLC 的化疗由于 SCLC 的生物学特性与其他组织学类型不同, 诊断时广泛期占 2/3 化疗是广泛期 SCLC 最主要的治疗手段, 是广泛期 SCLC 患者的一线标准治疗 对于 ECOG PS 评分 0 分 -2 分者, 推荐的一线化疗方案有 EP 方案 EC 方案 IP 方案或 IC 方案 临床试验已证实对于未经治疗 [17] 的广泛期 SCLC 患者,IP 方案在疗效上不劣于 EP 方案 广泛期 SCLC ECOG PS 评分 3 分 -4 分者, 可在最佳支持治疗的基础上, 根据患者的肿瘤情况 机体状况 患者及家属的意愿等进行综合分析, 权衡利弊, 谨慎地选择治疗方案, 可能的选择包括单药化疗 减少剂量的联合化疗 必要时联合局部放疗等 一线化疗后如果全身播散病灶少 治疗后疾病控制良好 ECOG PS 评分为 0 分 -2 分者, 经选择的患者可进行胸部放疗 ; 一线治疗达 CR ECOG PS 评分为 0 分 -2 分者, 可考虑 PCI 目前常用的 SCLC 化疗方案见表 2 一线化疗后或化疗期间出现疾病进展的广泛期 SCLC 患者, 选择二线化疗或参加临床试验 临床上将复发患者分为 3 类 :1 难治性复发 : 一线化疗过程中疾病进展 ;2 耐药复发 : 一线化疗结束后 3 个月内疾病进展 ;3 敏感复发 : 一线化疗结束 3 个月以后疾病进展 二线化疗的疗效与患者对一线化疗的反应及从一线化疗到疾病复发的时间有关 总体上, 二线化疗的有效率和缓解期均不如一线化疗, 一线化疗有效者病情进展后再次化疗更可能获益, 难治或耐药复发患者对大多数药物的疗效差, 有效率 10%, 敏感复发者的预期有效率约为 25% 3 个月内疾病复发进展的患者推荐参加临床试验 3 个月 -6 个月内复发者推荐拓扑替康 伊立替康 吉西他滨或紫杉醇治疗 6 个月后疾病进展者可选择初始治疗的化疗方案 3 抗血管生成药物治疗 (1) 重组人血管内皮抑制素(rh-endostatin, 恩度 ):III 期临床试验的结果显示, 在长春瑞滨联合顺铂方案一线化疗的基础上联合恩度, 能显著延长晚期 N S CLC 患者的有效率和中位至疾病进展时间 ( time to progression, TTP), 两组之间毒副反应无显著差异 2006 年 7 月 24 日 CFDA 批准恩度与化疗联合用于治疗 [18] III 期 /IV 期 NSCLC 患者

7 中国肺癌杂志 年 1 月第 1 9 卷第 1 期 Chin J Lung Cancer, Januar y 2016, Vol.19, No.1 表 1 常用的非小细胞肺癌一线化疗方案 化疗方案 剂量 (mg/m 2 ) 用药时间 时间及周期 NP: 长春瑞滨 25 d1 d8 q21d 4-6 顺铂 80 d1 TP: 紫杉醇 d1 q21d 4-6 顺铂 75 d1 或卡铂 曲线下面积 =5-6 d1 GP: 吉西他滨 1,250 d1 d8 q21d 4-6 顺铂 75 d1 或卡铂 曲线下面积 =5-6 d1 DP: 多西他赛 75 d1 q21d 4-6 顺铂 75 d1 或卡铂 曲线下面积 =5-6 d1 PC: 培美曲塞 500 d1 q21d 4-6 顺铂 75 d1 或卡铂 曲线下面积 =5-6 d1 SP: 替吉奥 40 mg/m 2 po bid d1-d21 q35d 6 顺铂 60 d8 表 1 化疗方案中药物的推荐剂量仅供参考, 由于每位患者存在个体差异, 具体药物剂量和用药时间可根据患者体质及药物不良反应进行调整 表 2 常用的小细胞肺癌一线化疗方案化疗方案 剂量 (mg/m 2 ) 用药时间 时间及周期 EP: 依托泊苷 100 d1-d3 q21d 4-6 顺铂 80 d1 或卡铂 曲线下面积 =5-6 d1 或依托泊苷 120 d1-d3 q21d 4-6 顺铂 60 d1 IP: 伊立替康 60 d1 d8 d15 q28d 4-6 顺铂 60 d1 或伊立替康 65 d1 d8 q21d 4-6 顺铂 30 d1 d8 或伊立替康 50 d1 d8 d15 q28d 4-6 卡铂 曲线下面积 =5-6 d1 表 2 化疗方案中药物的推荐剂量仅供参考, 由于每位患者存在个体差异, 具体药物剂量和用药时间可根据患者体质及药物不良反应进行调整 (2) 贝伐珠单抗(Bevacizumab):ECOG 4599 [19] [20] 研究和 BEYOND 研究的结果均显示, 在紫杉醇联合卡铂方案一线化疗的基础上, 联合贝伐珠单抗化疗之后再用贝伐珠单抗进行维持治疗, 能显著延长晚期非鳞癌 [21] NSCLC 的 OS 和 PFS AVAPERL 研究结果显示, 培美曲塞联合顺铂和贝伐珠单抗化疗 4 个周期后用培美曲塞联合贝伐珠单抗两药维持较贝伐珠单抗单药维持更能明显延长 PFS 2015 年 7 月 9 日 CFDA 批准贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇用于不可切除的晚期 转移性或复发性非鳞癌 NSCLC 患者的一线治疗 4 EGFR-TKIs EGFR 是目前肺癌研究最充分的分子靶点 肺腺癌患者 EGFR 基因突变率在白种人群约为 17% [22],PIONEER 研究显示在亚裔和我国人群分别为 51.4% [23] 和 50.2% [24] (1) 一线治疗 IPASS First-SIGNAL WJTOG 3405 NEJGSG002 [25-32] OPTIMAL EURTAC LUX-Lung 3 LUX-Lung 6 研究均显示, 对于 EGFR 基因敏感突变的晚期 NSCLC 患者,

8 8 中国肺癌杂志 年 1 月第 1 9 卷第 1 期 Chin J Lung Cancer, Januar y 2016, Vol.19, No.1 与标准的一线化疗方案相比,EGFR-TKIs( 吉非替尼 厄洛替尼 阿法替尼 ) 在 PFS 生活质量以及耐受性方面都具有显著的优势 一项全部纳入中国患者的 IV 期临 [33] 床研究显示, 埃克替尼一线治疗 EGFR 敏感突变晚期 NSCLC 患者的 ORR 为 56.3% 因此 EGFR-TKIs 是 EGFR 基因敏感突变晚期 NSCLC 患者一线治疗的标准选择 吉非替尼和埃克替尼分别于 2011 年 2 月 22 日和 2014 年 11 月 13 日获得 CFDA 批准用于一线治疗 EGFR 基因敏感突变的晚期 NSCLC 患者 (2) 维持治疗 SATURN INFORM EORTC08021 研究比较了 EGFR-TKIs( 吉非替尼 厄洛替尼 ) 与安慰剂对一线含铂两药方案化疗后疾病控制患者维持治疗的疗效, 结果显示 EGFR-TKIs 组中位 PFS 优于对照组 EGFR 基因突变状态与临床疗效关系的回顾性研究也进一步证实 EGFR 基 [34] 因突变患者 EGFR-TKIs 维持治疗后 PFS 延长 因此对于 EGFR 基因敏感突变的晚期 NSCLC 患者, 如果一线化疗后病情没有进展, 即疗效评价为 CR+PR+SD 者, 可以选择 EGFR-TKIs 进行维持治疗 (3) 二线/ 三线治疗 [35,36] BR21 和 INTEREST 的研究结果确立了 EGFR-TKIs 厄洛替尼和吉非替尼在晚期 NSCLC 二线 / 三线治疗中的地位 ICOGEN 研究将埃克替尼与吉非替尼进行头对头比较, 结果显示埃克替尼组患者 PFS 及 OS 均非劣效于吉非替尼组, 但是埃克替尼的毒副反应更低 亚组分析结果显示, 埃克替尼或吉非替尼对于 EGFR 基因敏感突变患 [37] 者的 PFS 和 OS 显著优于野生型患者 因此 EGFR 基因敏感突变的患者, 如果一线和维持治疗时没有应用 EGFR- TKIs, 二线治疗时应优先应用 EGFR-TKIs 对于 EGFR 基 [38] 因敏感突变阴性的患者, 则应优先考虑化疗 三线药物治疗可选择 EGFR-TKIs 或参加临床试验 其他潜在的治疗靶点, 包括 ROS1 HER2 BRAF V600E cmet 等, 目前临床研究正在进行当中, 鼓励患者参加相应的临床试验 (4) 耐药后治疗 EGFR-TKIs 获得性耐药的机制复杂, 包括 EGFR 基因 T790M 点突变 MET 基因扩增 磷脂酰肌醇 -3- 激酶 ( phosphatidylinositol-3-kinase, PI3K) 基因突变 EGFR 基因扩增以及转变为 SCLC 等, 其中约 50% 是由于 T790M 突变 [39] 引起的 但仍有部分患者的耐药机制尚不清楚, 因此有条件的患者在疾病进展时应再次进行肿瘤组织活检, 并进行病理和相关的基因检测以明确耐药的性质 第三 代 EGFR-TKI Osimertinib(AZD9291) 是一种强效口服不可逆的 EGFR-TKI, 可抑制 EGFR 敏感突变和 T790M 耐药突变 Osimertinib 针对既往接受过 EGFR-TKI 治疗并进展的亚裔和西方晚期 NSCLC 患者的 I 期临床试验显示了其良好 [40] 的疗效和安全性 2015 年 11 月 13 日美国 FDA 有条件批准 Osimertinib 上市, 治疗既往 EGFR-TKIs 治疗后疾病进展的 T790M 突变肺癌患者 针对其他耐药机制治疗的研究正在进行中 5 ALK-TKIs ALK 融合基因是肺癌领域发现的另一个重要的治疗靶点 在 NSCLC 患者中,ALK 融合基因阳性的发生率约为 5% [41] 中国 NSCLC 患者 ALK 融合基因的阳性率为 3%-11% [42,43] 克唑替尼是一种口服的 ALK-TKIs PROFILE1001 P R O F I L E P R O F I L E P R O F I L E 和 [44-47] PROFILE1029 研究结果均显示了克唑替尼对于 ALK 融合基因阳性晚期 NSCLC 患者良好的疗效和安全性 2013 年 1 月 22 日 CFDA 批准克唑替尼用于 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者的治疗 克唑替尼耐药后的治疗 : 对于克唑替尼治疗后进展的患者, 可选择的新型 A L K - T K I s 包括色瑞替尼 (Ceritinib, LDK378) 和 Alecensa(Alectinib) I 期临床研究结果显示, 色瑞替尼对于无论既往是否接受过克唑替尼治疗的 ALK 融合基因阳性晚期 NSCLC 患者都具有很 [48] 好的疗效和安全性 2014 年 4 月 29 日美国 FDA 批准色瑞替尼上市, 用于克唑替尼耐药的 ALK 阳性晚期 NSCLC 的治疗 II 期临床研究提示,Alecensa 对于接受过克唑替尼治疗的 ALK 融合基因阳性的晚期 NSCLC 患者同样具有很好的疗效 尤其对于脑转移病灶, 局部控制率 (disease control rate, DCR) 可高达 83% [49] 2015 年 12 月 12 日美国 FDA 批准 Alecensa 上市, 用于克唑替尼耐药的 ALK 阳性晚期 NSCLC 的治疗 在 NSCLC 患者中检测 EGFR 和 ALK 基因状态具有重要的临床意义, 美国 欧洲的权威学术机构均已制订出各自的检测和治疗指南 为了提高我国在该领域诊断和治疗的规范化水平, 中国医师协会肿瘤医师分会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会 2013 年组织专家制订了 中国 EGFR 基因突变和 ALK 融合基因阳性 NSCLC 诊断治疗指南, 并于 2014 年和 2015 年分别予以更新 6 针对其他靶点的治疗一项克唑替尼治疗 ROS1 基因重排阳性晚期 NSCLC 患者的研究结果显示, 应用克唑替尼治疗的患者 ORR 可达

9 中国肺癌杂志 年 1 月第 1 9 卷第 1 期 Chin J Lung Cancer, Januar y 2016, Vol.19, No.1 72% [50] 针对 MET 基因的扩增或 14 号外显子跳跃性突变 RET 基因的重排 HER2 基因扩增和 BRAF 基因 V600E 突变等靶向治疗的研究正在进行中 7 免疫治疗程序性死亡因子 -1(programmed death-1, PD-1) 是一种负性共刺激分子, 与程序性死亡因子配体 (programmed death-legand 1, PD-L1) 结合后诱导 T 细胞凋亡, 抑制 T 细胞活化和增殖 抗 PD-1 抗体 Nivolumab (OPDIVO) 和 Pembrolizumab(Key tr uda) 与 T 细胞的 PD-1 受体结合可以阻断 PD-1 对 T 细胞的抑制作用, [51] 从而激活杀瘤效应 CheckMate017 研究结果显示, Nivolumab 在既往治疗过的晚期肺鳞癌患者中与多西他赛相比可取得生存获益, 获益与 PD -L1 表达无关 [52] CheckMate057 研究结果显示,Nivolumab 在既往治疗过的晚期肺非鳞癌患者中与多西他赛相比同样可取得生存获益,PD-L1 的表达能预测 Nivolumab 的疗效 Nivolumab 于 2015 年 3 月 4 日被美国 FDA 批准用于既往治疗 [53] 失败的晚期肺鳞癌的治疗 在 KEYNOTE-001 研究中, Pembrolizumab 单药治疗既往治疗失败的晚期 NSCLC 患者显示出很好的疗效,PD-L1 的表达能预测 Pembrolizumab 的疗效 2015 年 10 月 2 日, 美国 FDA 加速批准 Pembrolizumab 用于治疗既往治疗失败且 PD -L1 蛋白表达阳性的晚期 NSCLC 患者 Pembrolizumab 被批准与伴随诊断检测 PD-L1 IHC 22C3 试剂盒一起使用, 这是首个旨在检测 NSCLC PD-L1 表达的检测方法 ( 三 ) 外科治疗晚期 NSCLC 化疗或靶向治疗效果好的患者, 残存病灶可考虑手术切除 对于孤立性转移的晚期 NSCLC 患者, 应采取适当的有针对性的治疗措施 部分有单发对侧肺转移 单发脑或肾上腺转移的晚期 NSCLC 患者也可行手术治疗 单发性脑转移患者可能会从手术治疗中获益, 术后可行全脑放疗 (whole brain radiotherapy, WBRT) 或立体定向放射外科 (stereotactic radiosurgery, SRS) 治疗 对于有孤立性肾上腺转移而肺部病变又可切除的 NSCLC 患者, 肾上腺病变也可以考虑切除 ( 四 ) 放射治疗晚期肺癌放射治疗主要包括姑息放疗和预防性放疗等 姑息性放疗适用于对晚期肺癌原发灶和转移灶的减症治疗, 以减轻局部压迫症状 骨转移导致的疼痛以及脑转移导致的神经症状等 PCI 适用于全身治疗有效的 SCLC 患者行 PCI 可降低广泛期 SCLC 脑转移发生的风险 对于有广泛转移的晚期 NSCLC 患者, 当患者全身治疗获 益明显时, 可以考虑采用立体定向放射治疗 (stereotactic body radiation therapy, SBRT) 治疗残存的原发灶和 ( 或 ) 寡转移灶, 争取获得潜在的根治效果 对于广泛期 SCLC 患者, 远处转移灶经化疗控制后加用胸部放疗可以提高肿瘤控制率, 延长生存期 ( 五 ) 支持和姑息治疗支持和姑息治疗目的在于缓解症状 减轻痛苦 改善生活质量 提高抗肿瘤治疗的依从性 所有晚期肺癌患者都应全程接受姑息医学的症状筛查 评估和治疗 筛查的症状既包括疼痛 呼吸困难 乏力等常见躯体症状, 也应包括睡眠障碍 焦虑抑郁等心理问题 生活质量评价应纳入晚期肺癌患者的整体评价体系和姑息治疗的疗效评价中 推荐采用欧洲癌症研究与治疗组织生活质量测定量表 (European Organzation for Research and Treatment of Cancer quality of life-c30, EORTC QLQ-C30)(V3.0) 中文版进行整体评估, 还可采用生命质量测定量表 EORTC QLQ-LC13 筛查和评估晚期肺癌患者的常见症状 疼痛和呼吸困难是影响晚期肺癌患者生活质量的最常见症状 1 疼痛 (1) 评估患者的主诉是疼痛评估的金标准, 镇痛治疗前必须评估患者的疼痛强度 疼痛评估首选数字疼痛分级法, 有认知障碍的老年人可用脸谱法 疼痛强度分为 3 度, 即轻度 中度和重度 ; 不仅要记录患者评估当时的疼痛强度, 还要了解过去 24 h 以内的最重 最轻和平均疼痛强度, 了解静息和活动状态下的疼痛强度变化 评估内容包括疼痛的病因 特点 性质 加重或缓解因素 疼痛对患者日常生活的影响 镇痛治疗的疗效和副作用等 推荐采用简明疼痛量表进行评估 评估时还要明确患者是否存在肿瘤急症所致的疼痛, 以便立即进行有关治疗 常见的肿瘤急症包括 : 病理性骨折或承重骨的先兆骨折 ; 脑实质 硬脑膜或软脑膜转移癌 ; 与感染相关的疼痛 ; 内脏梗阻或穿孔等 (2) 治疗疼痛治疗的目标是使疼痛强度降至轻度以下, 甚至无痛, 同时要尽可能实现镇痛效果和副作用间的最佳平衡 WHO 按阶梯镇痛原则仍是临床镇痛治疗应遵循的最基本原则, 阿片类药物是癌痛治疗的基石, 对乙酰氨基酚和非甾体类抗炎镇痛药物是重要的辅助镇痛药物 80% 以上的癌痛可通过药物治疗得以缓解, 少数患者需

10 10 中国肺癌杂志 年 1 月第 1 9 卷第 1 期 Chin J Lung Cancer, Januar y 2016, Vol.19, No.1 非药物镇痛手段, 包括外科手术 放疗止痛 微创介入治疗等, 应动态评估镇痛效果, 积极开展学科间的协作 (3) 患者及其亲属的宣教应告诉患者及亲属镇痛治疗是肿瘤整体治疗的重要内容, 忍痛对患者百害无益 吗啡及其同类药物是癌痛治疗的常用药物, 罕见成瘾 ; 要在医务人员指导下进行镇痛治疗, 患者不能自行调整治疗方案和药物剂量 ; 要密切观察疗效和药物的副作用, 随时与医务人员沟通, 定期复诊 2 呼吸困难呼吸困难是晚期肺癌患者最常见的症状之一 晚期肺癌患者中 70% 可伴有呼吸困难, 肺癌患者死亡前 90% 存在呼吸困难 呼吸困难是主观的呼吸不适感, 患者的主诉是诊断的金标准 呼吸困难的临床表现为呼吸频率 节律和幅度的改变, 严重者还有濒死感, 恐惧和焦虑均会加重呼吸困难 应充分认识到晚期肺癌患者呼吸困难的复杂性, 尽可能祛除可逆病因 可有针对性地给予抗肿瘤 抗感染治疗 ; 慢性阻塞性肺部疾病给予支气管扩张剂 糖皮质激素 ; 上腔静脉和支气管阻塞者应用糖皮质激素 放疗或置人支架等 ; 胸腔积液时给予胸腔穿刺引流术等 阿片类药物是治疗癌症患者呼吸困难的最常用药物 及早给予阿片类药物, 能减少患者的生理和心理负担, 延长生存期 吗啡是首选药物, 治疗呼吸困难时的使用方法与镇痛治疗一致 建议小剂量起始, 按时给药, 缓慢增量, 严密观察和防治副作用 老年患者的增量更应谨慎 镇静剂是阿片以外的有效药物, 有助于缓解急性或重度呼吸困难 ( 六 ) 主要特殊转移部位的治疗 1 脑转移的治疗肺癌最常见的远处转移部位之一是脑部,20%-65% 的肺癌患者会发生脑部转移, 是脑转移性肿瘤中最常 [54-56] 见的类型 肺癌脑转移患者预后差, 自然平均生存 [57] 时间仅 1 个月 -2 个月 目前的治疗方式主要有手术 WBRT SRS 化疗以及分子靶向治疗 (1) 手术治疗手术切除肿瘤可解除肿瘤对脑组织压迫, 降低颅内压, 从而缓解患者症状, 提高生活质量, 为放化疗创造条件, 延长生存期 尤其是占位效应明显 引起颅内压增高或梗阻性脑积水的单发 NSCLC 脑转移患者可以从手 术中获益 手术治疗适用于下列患者 : 颅内为孤立性病灶或相互靠近的多个病灶 ; 病灶位置较表浅 位于非重要功能区 ; 患者的全身状态良好 ; 肺部病灶控制良好, 无其他远处转移灶 (2) 放射治疗 WBRT 可以缓解晚期肺癌脑转移患者的神经系统症状, 改善肿瘤局部控制情况 WBRT 用于单发病灶的术后放疗 不宜手术的单个病灶的放疗 多发病灶的放疗的患者等 虽然 WBRT 在一定程度上提高了 DCR, 治疗总有效率为 60%-80%, 但患者中位生存期仅为 3 个月 -6 个 [58] 月 SRS 具有定位精确 剂量集中 损伤相对较小等优点, 能够很好地保护周围正常组织, 控制局部肿瘤进展, 缓解神经系统症状, 逐渐成为脑转移瘤的重要治疗手段 SRS 适用于转移瘤直径 <3 cm 数目较少 位置较深及全身情况差不适合手术的患者, 可与 WBRT 联合应用 (3) 化疗化疗是 NSCLC 脑转移不可或缺的治疗手段 以铂类药物为基础, 联合培美曲塞 长春瑞滨等药物可给 [59-62] NSCLC 脑转移患者带来生存获益 (4) 分子靶向治疗分子靶向药物为 N S CLC 脑转移提供了新的治疗选择 对于 EGFR 基因敏感突变的 NSCLC 脑转移患者, [63-67] EGFR-TKIs 治疗的客观缓解率较高 EGFR-TKIs 联合 [68,69] WBRT 治疗 NSCLC 脑转移患者具有一定疗效,EGFR 基因敏感突变的 NSCLC 患者出现脑转移时可使用 EGFR- TKIs 治疗 2 骨转移的治疗肺癌骨转移可引起骨痛 骨痛加剧或出现新的骨痛 病理性骨折 椎体压缩或变形 脊髓压迫 因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫进行的骨放疗 骨转移病灶进展及高钙血症等骨相关事件 (skeletal related events, SRE) 的发生, 严重影响患者的生活质量, 预示患者生存期缩短, 肺癌骨转移后患者的中位生存时间仅 6 个月 [70] -10 个月 肺癌骨转移应采用以全身治疗为主的综合治疗, 包括化疗 分子靶向治疗 手术 放疗和双膦酸盐治疗 在控制原发疾病的同时, 积极预防和治疗 SRE 尤为重要 合理的局部治疗可以更好地控制 SRE, 双膦酸盐可以预防和延缓 SRE 的发生 (1) 放射治疗放射治疗能够减轻或消除骨痛症状 预防病理性

11 中国肺癌杂志 年 1 月第 1 9 卷第 1 期 Chin J Lung Cancer, Januar y 2016, Vol.19, No.1 11 骨折和脊髓压迫的发生 缓解脊髓压迫症状并改善患者生活质量 放射治疗适用于有疼痛症状的全身各处骨转移灶, 以缓解疼痛并恢复功能, 出现椎体转移有脊髓压迫时首选放疗 姑息性放疗可用于脊柱或股骨等负重部 [71] 位发生的骨转移的治疗, 治疗剂量通常为 Dt 30 Gy/10 次 每次 3 Gy (2) 外科治疗手术可缓解肺癌骨转移患者痛 防止或固定骨折 恢复或维持肢体的运动功能 减少或避免运动系统功能受损或脊髓压迫症所引发的并发症并提高生活质量 对于诊断不明患者亦可通过手术获得骨转移病灶的组织学诊断 (3) 双膦酸盐治疗双膦酸盐是治疗肺癌骨转移的基础用药, 可以和化疗 靶向治疗 放疗和外科治疗联合使用 肺癌患者明确诊断骨转移后, 如无双膦酸盐应用禁忌症, 均推荐应用双膦酸盐治疗 第一代双膦酸盐药物 ( 羟乙膦酸 氯膦酸 ) 第二代双膦酸盐药物( 帕米膦酸 ) 及第三代双膦酸盐药物 ( 伊班膦酸钠 唑来磷酸 ) 均能改善肺癌骨转移患者的疼痛 控制病情 预防和延缓 SRE 的发生并提高患者生活质量 八 晚期肺癌患者的随访新发晚期肺癌患者诊治后应定期随访并进行相应的检查 检查方法包括病史 体检 血液肿瘤标志物检查 影像学检查和内镜检查等, 随访频率为治疗后每 3 个月随访 1 次, 根据病情变化采取相应的治疗措施 中国晚期原发性肺癌诊治专家共识 (2016 年版 ) [5,9,72-77] 的制订参考了国际和国内权威的肺癌诊疗指南以及国内外最新研究进展 临床工作中每位患者的病情和身体状态存在较大差异, 医生需根据患者的具体情况制定个体化的治疗方案, 本共识仅作参考 参考文献 1 Zheng R, Zeng H, Zhang S, et al. National estimates of cancer prevalence in China, Cancer Lett, 2016, 370(1): Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al (eds). SEER Cancer Statistics Review, , National Cancer Institute. Bethesda, MD, seer.cancer.gov/csr/1975_2012/, based on November 2014 SEER data submission, posted to the SEER web site, April Travis WD, Brambilla E, Nicholson AG, et al. The 2015 World Health Organization classification of lung tumors: impact of genetic, clinical and radiologic advances since the 2004 Classification. J Thorac Oncol, 2015, 10(9): Zhi XY, Shi YK, Yu JM, et al. Standards for the diagnosis and treatment of primary lung cancer (2015 version) in China. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi, 2015, 37(1): [ 支修益, 石远凯, 于金明, 等. 中国原发性肺癌诊疗规范 (2015 年版 ). 中华肿瘤杂志, 2015, 37(1): ] 5 Han BH, Tjulandin S, Hagiwan K, et al. Determining the prevalence of EGFR mutations in Asian and Russian patients (pts) with advanced non-small-cell lung cancer (ansclc) of adenocarcinoma (ADC) and non-adc histology: IGNITE study. Ann Oncol, 2015, 26(suppl 1): Goto K, Ichinose Y, Ohe Y, et al. Epidermal growth factor receptor mutation status in circulating free DNA in serum: from IPASS, a phase III study of gefitinib or carboplatin/paclitaxel in non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol, 2012, 7(1): Douillard JY, Ostoros G, Cobo M, et al. Gefitinib treatment in EGFR mutated Caucasian NSCLC circulating-free tumor DNA as a surrogate for determination of EGFR status. J Thorac Oncol, 2014, 9(9): Chinese Association for Clinical Oncologists, The Council of Cancer Chemotherapy of Chinese Anti-Cancer Association. The diagnosis and treatment guideline of Chinese patients with EGFR gene active mutation and ALK fusion gene-positive non-small cell lung cancer (2015 version). Zhonghua Zhong Liu Za Zhi, 2015, 37(10): [ 中国医师协会肿瘤医师分会中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会. 中国表皮生长因子受体基因敏感性突变和间变淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断治疗指南 (2015 版 ). 中华肿瘤杂志, 2015, 37(10): ] 9 Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, et al. The IASLC lung cancer staging project: proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification of malignant tumours. J Thorac Oncol, 2007, 2(8): Eberhardt WE, Mitchell A, Crowley J, et al. The IASLC lung cancer staging project: proposals for the revision of the M descriptors in the forthcoming eighth edition of the TNM classification of lung cancer. J Thorac Oncol, 2015, 10(11): Argiris A, Murren JR. Staging and clinical prognostic factors for small-cell lung cancer. Cancer J, 2001, 7(5): Xue C, Hu Z, Jiang W, et al. National survey of the medical treatment status for non-small cell lung cancer (NSCLC) in China. Lung Cancer, 2012, 77(2): Shi YK, Wang MZ, He JX, et al. S-1 plus cisplatin versus doctaxel plus cisplatin in patients with untreated advanced NSCLC: a randomized, multicenter, phase 3 trial. 16 th world conference on lung cancer, Socinski MA, Bondarenko I, Karaseva NA, et al. Weekly nab-paclitaxel in combination with carboplatin versus solvent-based paclitaxel plus carboplatin as first-line therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer: final results of a phase III trial. J Clin Oncol, 2012, 30(17): Ciuleau T, Brodowicz T, Zielinski C, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-smallcell lung cancer: a randomized, doubleblind, phase 3 study. Lancet, 2009, 374(9699): Fidias PM, Dakhil SR, Lyss AP, et al. Phase III study of immediate compared

12 12 中国肺癌杂志 年 1 月第 1 9 卷第 1 期 Chin J Lung Cancer, Januar y 2016, Vol.19, No.1 with delayed docetaxel after front-line therapy with gemcitabine plus carboplatin in advanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol, 2009, 27(4): Shi YK, Hu Y, Hu XS, et al. Cisplatin combined with irinotecan or etoposide for untreated extensive-stage small cell lung cancer: a multicenter randomized controlled clinical trial. Thoracic Cancer, 2015, 6(6): Wang JW, Sun Y, Liu YY, et al. Phase III double-blind randomized controlled multicenter clinical study of human recombinant vascular endothelial inhibition combined NP treatment of advanced non-small cell lung cancer. Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 2005, 8(5): [ 王金万, 孙燕, 刘永煜, 等. 重组人血管内皮抑制素联合 NP 方案治疗晚期 NSCLC 随机 双盲 对照 多中心 III 期临床研究. 中国肺癌杂志, 2005, 8(5): ] 19 Lopez-Chacez A, Young T, Fages S, et al. Bevacizumab maintenance in patients with advanced non-small-cell lung cancer, clinical patterns, and outcomes in the Eastern Cooperative Oncology Group 4599 Study: results of an exploratory analysis. J Thorac Oncol, 2012, 7(11): Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. BEYOND: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, phase III study of first-line carboplatin/ paclitaxel plus bevacizumab or placebo in Chinese patients with advanced or recurrent nonsquamous non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 2015, 33(19): Barlesi F, Scherpereel A, Rittmeyer A, et al. Randomized phase III trial of maintenance bevacizumab with or without pemetrexed after firstline induction with bevacizumab, cisplatin, and pemetrexed in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAPERL (MO22089). J Clin Oncol, 2013, 31(24): D'Angelo SP, Pietanza MC, Johnson ML, et al. Incidence of EGFR exon 19 deletions and L858R in tumor specimens from men and cigarette smokers with lung adenocarcinomas. J Clin Oncol, 2011, 29(15): Shi YK, Au JS, Thongprasert S, et al. A prospective, molecular epidemiology study of EGFR mutations in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology (PIONEER). J Thorac Oncol, 2014, 9(2): Shi YK, Li J, Zhang S, et al. Molecular Epidemiology of EGFR mutations in asian patients with advanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology - Mainland China subset analysis of the PIONEER study. PLoS One, 2015, 10(11): e Han JY, Park K, KimSW, et al. First-SIGNAL: first-line single-agent iressa versus gemcitabine and cisplatin trial in never-smokers with adenocarcinoma of the lung. J Clin Oncol, 2012, 30(10): Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med, 2009, 361(10): Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-smallcell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): amulticentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol, 2011, 12(8): Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol, 2013, 31(27): Rosell R, Carcereny E, Ger vais R, et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol, 2012, 13(3): Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med, 2010, 362(25): Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol, 2010, 11(2): Wu YL, Zhou C, Hu CP, et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol, 2014, 15(2): Hu X, Han B, Gu A, et al. A single-arm, multicenter, afety-monitoring, phase IV study of icotinib in treating advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Lung Cancer, 2014, 86(2): Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L, et al. Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol, 2010, 11(6): Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2005, 353(2): Kim ES, Hirsh V, Mok T, et al. Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial. Lancet, 2008, 372(9652): Shi YK, Zhang L, Liu X, et al. Icotinib versus gefitinib in previously treated advanced non-small-cell lung cancer (ICOGEN): a randomised, doubleblind phase 3 non-inferiority trial. Lancet Oncol, 2013, 14(10): Zhou Q, Zhou Q, Cheng Y, Yang JJ, et al. Pemetrexed versus gefitinib as a second-line treatment in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer patients harboring wild-type EGFR (CTONG0806): a multicenter randomized trial. Ann Oncol, 2014, 25(12): Sequist LV, Waltman BA, Dias-Santagata D, et al. Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors. Sci Transl Med, 2011, 3(75): 75ra Jänne PA, Yang JC, Kim DW, et al. AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2015, 372(18): Shaw AT, Yeap BY, Mino-Kenudson M, et al. Clinical features and outcome of patients with non-small-cell lung cancer who harbor EML4-ALK. J Clin Oncol, 2009, 27(26): Li H, Pan Y, Li Y, et al. Frequency of well-identified oncogenic driver mutations in lung adenocarcinoma of smokers varies with histological subtypes and graduated smoking dose. Lung Cancer, 2013, 79(1): Wong DW, Leung EL, So KK, et al. The EML4-ALK fusion gene is involved in various histologic types of lung cancers from nonsmokers with wild-type EGFR and KRAS. Cancer, 2009, 115(8): Camidge DR, Bang YJ, Kwak EL, et al. Activity and safety of crizotinib in

13 中国肺癌杂志 年 1 月第 1 9 卷第 1 期 Chin J Lung Cancer, Januar y 2016, Vol.19, No.1 13 patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated results from a phase 1 study. Lancet Oncol, 2012, 13(10): Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med, 2013, 368(25): Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med, 2014, 371(23): Crinò L, Kim D, Riely GJ, et al. Initial phase II results with crizotinib in advanced ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC): PROFILE J Clin Oncol, 2011, 29(Suppl 15): abstr Shaw AT, Kim DW, Mehra R, et al. Ceritinib in ALK-rearranged non-smallcell lung cancer. N Engl J Med, 2014, 370(13): Ou SI, Ahn JS, De Petris L, et al. Alectinib in Crizotinib-refractory ALKrearranged non-small-cell lung cancer: a phase II global study. J Clin Oncol, 2015, pii: JCO Shaw AT, Ou SH, Bang YJ, et al. Crizotinib in ROS1-rearranged non-smallcell lung cancer. N Engl J Med, 2014, 371(21): Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2015, 371(2): Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2015, 373(17): Garon EB, Rizvi NA, Hui R, et al. Pembrolizumab for the treatment of nonsmall-cell lung cancer. N Engl J Med, 2015, 372(21): Olmez I. Clinical outcomes in extracranial tumor sites and unusual toxieities with concurrent whole brain radiation (WBRT) and Erlotinib treatment in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) with brain metastasis. Lung Cancer, 2010, 70(2): Preusser M, Capper D, Ilhan-Mutlu A, et al. Brain metastases: pathobiology and emerging targeted therapies. Acta Neuropathol, 2012, 123(2): Barnholtz-Sloan JS, Sloan AE, Davis FG, et al. Incidence proportions of brain metastases in patients diagnosed (1973 to 2001) in the Metropolitan Detroit Cancer Surveillance System. J Clin Oncol, 2004, 22(14): Sajama C, Lorenzoni J, Tagle P. Diagnosis and treatment of brain metastasis. Rev Med Chil, 2008, 136(10): Mahmood U, Kwok Y, Regine WF, et al. Whole-brain irradiation for patients with brain metastases: still the standard of care. Lancet Oncol, 2010, 11(3): Barlesi F, Gervais R, Lena H, et al. Pemetrexed and cisplatin as first-line chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) with asymptomatic inoperable brain metastases: a multicenter phase II trial (GFPC 07-01). Ann Oncol, 2011, 22(11): Bailon O, Chouahnia K, Augier A, et al. Upfront association of carboplatin plus pemetrexed in patients with brain metastases of lung adenocarcinoma. Neuro Oncol, 2012, 14(4): Dinglin XX, Huang Y, Liu H, et al. Pemetrexed and cisplatin combination with concurrent whole brain radiotherapy in patients with brain metastases of lung adenocarcinoma: a single-arm phase II clinical trial. J Neurooncol, 2013, 112(3): Mehta MP, Paleologos NA, T Mikkelsen, et al. The role of chemotherapy in the management of newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol, 2010, 96(1): Porta R, Sanchez-Torres JM, Paz-Ares L, et al. Brain metastases from lung cancer responding to erlotinib: the importance of EGFR mutation. Eur Respir J, 2011, 37(3): Park SJ, Kim HT, Lee DH, et al. Efficacy of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for brain metastasis in non-small cell lung cancer patients harboring either exon 19 or 21 mutation. Lung Cancer, 2012, 77(3): Iuchi T, Shingyoji M, Sakaida T, et al. Phase II trial of gefitinib alone without radiation therapy for Japanese patients with brain metastases from EGFRmutant lung adenocarcinoma. Lung Cancer, 2013, 82(2): Heon S, Yeap BY, Britt GJ, et al. Development of central nervous system metastases in patients with advanced non-small cell lung cancer and somatic EGFR mutations treated with gefitinib or erlotinib. Clin Cancer Res, 2010, 16(23): Zhang BB, Lin BC, He CX, et al. A retrospective study of icotillib for patients with brain metastases from non-small cell lung cancer. Lin Chuang Zhong Liu Xue Za Zhi, 2013, 18(9): [ 张贝贝, 林宝钗, 何春晓, 等. 埃克替尼治疗非小细胞肺癌脑转移的回顾性研究. 临床肿瘤学杂志, 2013, 18(9): ] 68 Fan Y, Huang Z, Fang L, et al. A phase II study of icotinib and whole-brain radiotherapy in Chinese patients with brain metastases from non-small cell lung cancer. Cancer Chemother Pharmacol, 2015, 76(3): Welsh JW, Komaki R, Amini A, et al. Phase II trial of erlotinib plus concurrent whole-brain radiation therapy for patients with brain metastases from non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 2013, 31(7): Tsuya A, Kurata T, Tamura K, et al. Skeletal metastases in non-small cell lung cancer: a retrospective study. Lung Cancer, 2007, 57(2): Lutz S, Berk L, Chang E, et al. Palliative radiotherapy for bone metastases: an ASTRO evidence-based guideline. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011, 79(4): Chinese Association for Clinical Oncologists, The Council of Cancer Chemotherapy of Chinese Anti-Cancer Association. The diagnosis and treatment guideline of Chinese patients with EGFR gene active mutation and ALK fusion gene-positive non-small cell lung cancer (2013 version). Zhonghua Zhong Liu Za Zhi, 2013, 35(6): [ 中国医师协会肿瘤医师分会, 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会. 中国表皮生长因子受体基因突变和间变淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断治疗指南 (2013 版 ). 中华肿瘤杂志, 2013, 35(6): ] 73 Chinese Association for Clinical Oncologists, The Council of Cancer Chemotherapy of Chinese Anti-Cancer Association. The diagnosis and treatment guideline of Chinese patients with EGFR gene active mutation and ALK fusion gene-positive non-small cell lung cancer (2014 version). Zhonghua Zhong Liu Za Zhi, 2014, 36(7): [ 中国医师协会肿瘤医师分会, 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会. 中国表皮生长

14 14 中国肺癌杂志 年 1 月第 1 9 卷第 1 期 Chin J Lung Cancer, Januar y 2016, Vol.19, No.1 因子受体基因敏感突变和间变淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断治疗指南 (2014 版 ). 中华肿瘤杂志, 2014, 36(7): ] 74 Reck M, Popat S, Reinmuth N, et al. Metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 2014, 25 Suppl 3: iii27-iii Masters GA, Temin S, Azzoli CG, et al. Systemic therapy for stage IV nonsmall-cell lung cancer: American society of clinical oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol, 2015, 33(30): Leighl NB, Rekhtman N, Biermann WA, et al. Molecular testing for selection of patients with lung cancer for epidermal growth factor receptor and anaplastic lymphoma kinase tyrosine kinase inhibitors: American Society of Clinical Oncology endorsement of the College of American Pathologists/ International Association for the study of lung cancer/association for molecular pathology guideline. J Clin Oncol, 2014, 32(32): NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines), Nonsmall Cell Lung Cancer, Version 专家组成员 顾问孙燕于金明 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院, 抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室 山东省肿瘤医院 专家组组长石远凯 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院, 抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室 委员 ( 排名不分先后, 按姓氏笔画为序 ) 丁翠敏 河北医科大学第四医院 王子平 北京大学肿瘤医院 王长利 天津医科大学附属肿瘤医院 王东 第三军医大学大坪医院 王存德 云南省肿瘤医院 王征 卫生部北京医院 王孟昭 北京协和医院 支修益 首都医科大学宣武医院 石远凯 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院, 抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室 卢铀 四川大学华西医院 冯继锋 江苏省肿瘤医院 刘云鹏 中国医科大学附属第一医院 刘晓晴 中国人民解放军第 307 医院 刘巍 北京大学肿瘤医院 伍钢 华中科技大学协和医院 李小梅 解放军总医院 李凯 天津医科大学附属肿瘤医院 李恩孝 西安交通大学第一附属医院 李薇 吉林大学第一医院 陈公琰 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 陈正堂 第三军医大学新桥医院 余萍 四川省肿瘤医院 吴宁 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院 吴密璐 青海大学附属医院 肖文华 中国人民解放军总医院第一附属医院 张力 北京协和医院 张沂平 浙江省肿瘤医院 张树才 首都医科大学附属北京胸科医院