中国卒中杂志 2013 年 2 月第 8 卷第 2 期 125 受到环境因素的影响一些亚组, 其脂蛋白酯酶 (lipoprotein lipase,lpl) 活性仅为正常时的 1/2, 似乎高甘油三酯血症的脂蛋白表型更为稳定, 而高胆固醇血症的表型稳定性较差家族性联合高脂血症患者常可见到甘油三酯

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训较戈
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124 Chin J Stroke, Feb 2013, Vol 8, No.2 指南与解读高甘油三酯血症的评估与治疗内分泌学会临床实践指南节选第二部分吴佳1 沈东超1 石玉芝1 侯小芳1 罗洋2 作者单位 100050 北京首都医科大学附属北京天坛医院神经内科 2 首都医科大学附属北京天坛医院肾内科通信作者罗洋 luoyang96@163.

Development and Evaluation GRADE 系统来描述推荐的强度和证据质量共识过程共识是通过对证据的系统回顾电子邮件讨论电话会议和面对面的会议为指导本指南依次由内分泌学会CGS 临床事务核心委员会和内分泌学会理事会审议并批准在每个阶段工作小组根据书面意见做出修订结论工作小组建议高甘油三酯血症的诊断主要基于空腹水平轻度和中度的高甘油三酯血症

1 124 Chin J Stroke, Feb 2013, Vol 8, No.2 指南与解读高甘油三酯血症的评估与治疗内分泌学会临床实践指南节选第二部分吴佳1 沈东超1 石玉芝1 侯小芳1 罗洋2 作者单位北京首都医科大学附属北京天坛医院神经内科 2 首都医科大学附属北京天坛医院肾内科通信作者罗洋 luoyang96@163.com 1 摘要目的形成高甘油三酯血症的临床实践指南参与者工作小组包括由内分泌学会临床指南小组委员会 Clinical Guidelines Subcommittee CGS 选定的主席及另外五位此领域的专家和一位方法学家作者没有接受任何企业的资助或报酬证据指南采用的推荐评估制订与评价的分级 the Grading of Recommendations Assessment Development and Evaluation GRADE 系统来描述推荐的强度和证据质量共识过程共识是通过对证据的系统回顾电子邮件讨论电话会议和面对面的会议为指导本指南依次由内分泌学会CGS 临床事务核心委员会和内分泌学会理事会审议并批准在每个阶段工作小组根据书面意见做出修订结论工作小组建议高甘油三酯血症的诊断主要基于空腹水平轻度和中度的高甘油三酯血症甘油三酯为 mg/dl 可以用于心血管疾病风险因素的评估且重度和极重度高甘油三酯血症甘油三酯>1000 mg/dl 被认为是胰腺炎的危险因素之一工作小组同时建议高甘油三酯血症患者评估继发性高脂血症原发性高甘油三酯血症患者评估血脂异常和心血管疾病的家族史工作小组建议中度高甘油三酯血症患者的治疗目标是非高密度脂蛋白胆固醇水平与国家胆固醇教育计划成人治疗小组指南一致初始治疗应是生活方式治疗也可考虑饮食改变和药物联合治疗重度或极重度高甘油三酯血症患者贝特类药物应作为一线用药关键词高甘油三酯血症治疗评估证据制订循证医学推荐的方法心性肥胖高血压葡萄糖代谢异常及肝功能工作小组遵循GRADE小组推荐的方法障碍 1 此分级制度的详细描述已经出版简单地说 2.2 证据其他脂质或脂蛋白紊乱存在与否均强烈推荐使用短语我们推荐编号为1 较可发生甘油三酯升高血清总胆固醇及甘油三弱推荐使用短语我们建议编号为2 工作酯均升高的患者可被分为三类第一类见于极小组自信地认为一般来说根据推荐接受低密度脂蛋白 very low density lipoprotein 治疗的患者的获益将大于伤害而建议时 VLDL 和或低密度脂蛋白 low-density 需要更仔细地考虑患者的具体情况价值观 lipoprotein LDL 胆固醇水平升高如家族性和意愿十字填充的圆圈表示证据质量联合高脂血症第二类VLDL和乳糜微粒残粒表示非常低质量低质量胆固醇升高如家族性异常β脂蛋白血症第三中等质量高质量证据质类包括重度和极重度高甘油三酯血症患者其量反映了小组的信心即与其他处理相比推血清胆固醇升高主要由VLDL及乳糜微粒胆固荐处理相关的预期风险和获益更佳而且几乎醇升高引起不会随着新的研究结果而发生明显改变家族性联合高脂血症家族性联合高脂血症的脂质表型差异很 2.2 建议本指南推荐原发性高甘油三酯血症大包括家族性和散发单纯高甘油三酯血症患者应进行其他心血管危险因素的评估如向及单纯高胆固醇血症表明脂质表型的变异

2 中国卒中杂志 2013 年 2 月第 8 卷第 2 期 125 受到环境因素的影响一些亚组, 其脂蛋白酯酶 (lipoprotein lipase,lpl) 活性仅为正常时的 1/2, 似乎高甘油三酯血症的脂蛋白表型更为稳定, 而高胆固醇血症的表型稳定性较差家族性联合高脂血症患者常可见到甘油三酯及 LDL 胆固醇升高, 且大多数患者均存在载脂蛋白 B(apolipoprotein B,apoB) 及小而密的 LDL 颗粒水平升高有人建议除检测 LDL 和高密度脂蛋白 (high-density lipoprotein, HDL) 胆固醇水平外, 还可测定 apob 和非 HDL 胆固醇水平, 以作为辨别具有早发心血管疾病 (cardiovascular disease,cvd) 风险的家族性联合高脂血症个体的依据此外, 家族性联合高脂血症患者常会存在非脂质性心血管危险因素 ( 例如向心性肥胖高血压胰岛素抵抗及糖耐量受损 ) 人群中的家族性联合高脂血症患病率估计为 1%~2%, 而在 CVD 人群中至少为 10% 需要强调的是, 无论何种病因, 高甘油三酯血症合并 LDL 胆固醇及小而密的 LDL 颗粒升高, 似乎即可增加 LDL 胆固醇升高相关风险家族性高甘油三酯血症家族性高甘油三酯血症是一种常见的遗传性疾病, 为常染色体显性遗传, 影响约 1% 的人口它以甘油三酯合成增加为特征, 可导致产生非常大的富含甘油三酯的极低密度脂蛋白 (very low density lipoprotein,vldl) 颗粒这类人群的 VLDL 水平升高, 而 LDL 和 HDL 胆固醇水平降低, 并且一般情况下并无症状, 除非发生非常严重的高甘油三酯血症家族性高甘油三酯血症似乎与早发 CVD 风险增加并无相关性然而, 当存在继发性高甘油三酯血症如未加治疗的糖尿病或使用升高甘油三酯的药物时, 这些患者发生乳糜微粒血症综合征及胰腺炎的风险增加通过询问家族史并检查患者及其亲属的空腹脂蛋白谱可作出诊断患者的一级亲属中约有 50% 甘油三酯水平为 250~1000 mg/dl 通常缺乏明确的早发 CVD 家族史, 也并无 LDL 胆固醇水平升高鉴别家族性高甘油三酯血症与家族性联合高脂血症十分重要, 前者似乎并无早发 CVD 风险而后者风险较高当家族性联合高脂血症伴有高甘油三酯血症时, 鉴别常十分困难伴有 apob 或 LDL 胆固醇浓度升高时提示家族性联合高脂血症高甘油三酯血症伴有早发动脉粥样硬化个人或家族史高度提示家族性联合高脂血症乳糜微粒血症综合征乳糜微粒血症与胰腺炎相关, 但其机制未明胰腺炎可能因乳糜微粒释放过量脂肪酸和溶血卵磷脂超过了胰腺毛细血管中白蛋白的结合力而引起乳糜微粒血症综合征有时发生在 LpL 相关性甘油三酯清除系统存在遗传缺陷时更多的情况下, 乳糜微粒血症发生在一种常见的遗传性高甘油三酯血症与一种获得性血清甘油三酯代谢紊乱 ( 通常为未加治疗的糖尿病 ) 并存时需要提及的另一种情况为使用可升高甘油三酯水平的药物乳糜微粒血症综合征与腹痛臀部和上肢伸肌表面的发疹性黄瘤病短暂性全面遗忘症及实验室分析时发生的人为误差有关如果未加纠正, 乳糜微粒血症综合征可能会导致急性复发性胰腺炎当甘油三酯水平极度升高至超过 2000 mg/dl 时, 发生胰腺炎的风险显著增加如果保持甘油三酯水平低于 1000 mg/dl, 可以预防胰腺炎发生的风险 LpL 缺陷所致的严重高甘油三酯血症可在儿童期发病, 或者在极罕见的情况下, 可由载脂蛋白 C(apolipoprotein C,apoC)-Ⅱ 载脂蛋白 (apolipoprotein,apo) A-V 或糖基化磷脂酰肌醇 - 锚定高密度脂蛋白结合蛋白 1 发生缺陷而引起这些患者具有在重度高甘油三酯血症时罹患急性复发性胰腺炎的风险, 他们必须接受适度或严格的饮食脂肪摄入以降低血清甘油三酯水平对于甘油三酯水平重度或极重度升高的患者, 其血清总胆

3 126 Chin J Stroke, Feb 2013, Vol 8, No.2 固醇升高是 VLDL 和乳糜微粒胆固醇增高的结果家族性低 α 脂蛋白血症伴甘油三酯升高 1992 年 Genest 等提出家族性低 α 脂蛋白血症 (familial hypoalphalipoproteinemia, FHA) 是一种常见的遗传性脂代谢紊乱, 并与早发 CVD 相关, 表现为甘油三酯水平升高而 HDL 胆固醇水平降低如果不是大部分患者, 至少也有许多患者存在高甘油三酯血症同时伴有 HDL 胆固醇水平降低至今尚不清楚家族性低 α 脂蛋白血症是否为一种散发性遗传疾病 HDL 胆固醇低水平常会伴随早发 CVD, 且可能部分与 HDL 代谢相关性蛋白变异有关但这些候选基因发生变异较为罕见且仅能解释极少的家族性低 α 脂蛋白血症病例家族性低 α 脂蛋白血症常与家族性高甘油三酯血症相混淆, 需要更多的研究为两者的鉴别提供依据几乎所有形式的重度遗传性 HDL 缺陷均与轻中度高甘油三酯血症相关这些疾病包括 Tangier 病 apoa-Ⅰ 缺陷以及卵磷脂胆固醇酰基转移酶缺陷异常 β 脂蛋白血症异常 β 脂蛋白血症也被称为 Ⅲ 型高脂蛋白血症或残粒清除障碍病, 部分由于 APOE 基因变异导致肝脏对包含载脂蛋白 E (apolipoprotein E,apoE) 的脂蛋白的摄取受损及 VLDL 和中间密度脂蛋白 (intermediatedensity lipoprotein,idl) 向 LDL 颗粒转化减少如果没有其他基因激素或环境因素的影响, 残粒并不会蓄积至可引起空腹血高脂血症的程度当 apoe 发生缺陷 ( 几乎总为 E2/ E2 基因型 ), 且同时合并可导致 VLDL 产生过量 ( 如家族性联合高脂血症 ) 或 LDL 受体活性下降 [ 如杂合家族性高胆固醇血症 (familial hypercholesterolemia,fh) 或甲状腺功能低下 ] 的遗传性或获得性缺陷时, 即会发生异常 β 脂蛋白血症其他罕见的 apoe 变异, 例如 apoe3-leiden 和 apoe2( 赖氨酸 146 谷氨酰胺 ) 也可引起异常 β 脂蛋白血症患异常 β 脂蛋白血症的患者的胆固醇及甘油三酯水平均会升高他们有可能会过早发生 CVD 且罹患外周血管疾病的风险升高男性在成年之前或女性在停经之前通常不会产生临床脂代谢紊乱掌纹处的橘黄色脂质沉积为掌黄瘤病的特征性表现, 但其并非总出现隆起的发疹性黄瘤病有时可在受压部位发现, 如肘部臀部及膝部若患者的总胆固醇及甘油三酯水平升高, 在 300~1000 mg/dl 之间, 且这两者大致相等, 应怀疑其患有异常 β 脂蛋白血症 VLDL 颗粒富含胆固醇, 可通过超速离心分离 VLDL 加以判定证实 E2/E2 基因型的存在有助于确诊代谢综合征高甘油三酯血症是代谢综合征的组成之一, 后者由一系列代谢危险因素组成, 包括中心性肥胖或内脏性肥胖胰岛素抵抗糖耐量受损高血压及高甘油三酯和 ( 或 ) 低 HDL-C, 并可导致致动脉粥样硬化促凝促炎的状态尽管各健康组织对代谢综合征定义的标准不同, 近日已有一种定义得到了包括国家心肺血液研究所国际糖尿病联盟及美国心脏病协会等在内的主流心血管及糖尿病组织的认可组成代谢综合征定义标准的五个部分为甘油三酯超过 150 mg/dl;hdl-c 男性低于 40 mg/dl 或女性低于 50 mg/dl; 血糖超过 100 mg/dl; 收缩期血压超过 130 mmhg 或舒张期血压超过 85 mmhg; 腰围男性超过 102 cm 或女性超过 88 cm 推荐亚洲人群应用更低的腰围标准做出代谢综合征的诊断需要满足 5 条标准中的 3 条这些变量在正常个体及患有代谢综合征个体中的分布似乎均会受到遗传和环境因素的影响对于一些代谢综合征群体,2 型糖尿病多囊卵巢综合征和家族性联合高脂血症可至少解释其 40%~50% 的早发冠脉疾病, 在评估代谢综合征患者的 CVD 风险时需要考虑到这些因素

4 中国卒中杂志 2013 年 2 月第 8 卷第 2 期 127 尽管向心性肥胖胰岛素抵抗与脂代谢异常间的相关性已得到证实, 但其可能机制仍未明确门静脉长链非酯化脂肪酸 (nonesterified fatty acids,nefa) 水平升高被认为是一个潜在因素内脏脂肪增多与胰岛素抵抗高胰岛素血症血清脂联素低水平及血清 NEFA 水平升高等因素相关门静脉 NEFA 增加可抑制 apob-100 在肝蛋白酶体中的降解并增加包含甘油三酯脂蛋白的分泌, 从而促进胰岛素抵抗患者的甘油三酯水平升高及 VLDL 和 LDL 颗粒数量增加重要的是, 在随机选择的健康群体中, 单纯内脏性肥胖和胰岛素抵抗仅与甘油三酯水平轻微升高 HDL 胆固醇水平轻微降低相关联这些患者同时存在腰围增加及血清甘油三酯水平升高时, 其 CVD 风险增加脂肪异位沉积组织中过量甘油三酯蓄积来源于循环甘油三酯摄取增加 ( 如 LpL 缺陷 ) 碳水化合物或游离脂肪酸产生甘油三酯增多 ( 如 2 型糖尿病 ), 或甘油三酯利用或分泌减少 ( 如家族性低 β 脂蛋白血症 ) 患有非酒精性脂肪肝的患者, 可在其肝脏内发现过量的甘油三酯蓄积肝脂肪变常与腹内脂肪增加及脂肪沉积于骨骼肌心脏可能还有胰腺等其他组织有关, 并可导致与 2 型糖尿病及代谢综合征相关的胰岛素抵抗细胞及动物实验提示, 脂质信号而非甘油三酯, 例如神经酰胺或甘油二酯, 可能具有致病性因为高甘油三酯血症腹内脂肪增加以及非酒精性脂肪肝与胰岛素抵抗及热量摄入过量同时发生, 因此难以对其因果关系作出结论近期的人类基因研究已经发现多个易感因子, 可能为我们带来崭新的视角目前尚不适用于高甘油三酯血症患者的肝内脂肪含量或腹内脂肪含量的常规评估肝内脂肪含量增加与转氨酶活性增加有关, 尤其是谷丙转氨酶 2.3 建议指南推荐临床医师对原发性高甘油三酯血症患者进行脂代谢紊乱和心血管疾病家族病史的评价, 以评估其遗传性病因和未来的心血管病风险 (1 ) 2.3 证据血清甘油三酯是否与动脉粥样硬化具有因果关系, 以及它们促进血管疾病的具体机制均仍需加以阐明造成这种不确定性的因素包括富含甘油三酯脂蛋白的代谢过程复杂, 甘油三酯浓度异常常见于与 CVD 风险升高相关的情况, 如 2 型糖尿病代谢综合征家族性高甘油三酯血症及存在 HDL- 胆固醇低水平和小而密的 LDL 颗粒的情况在某些病例中, 血清甘油三酯水平升高可能是 CVD 的一种标志而非起因多项源自基于一般人群研究的荟萃分析已经显示, 甘油三酯对 CVD 具有中度但独立的效应一项对西方基于人群的前瞻性研究的荟萃分析入组例男性和例女性, 该分析显示甘油三酯每升高 1 mmol/l(88.5 mg/ dl),cvd 的总体相对危险男性为 1.32, 女性为 1.76 对 HDL 胆固醇和其他心血管危险因素进行校正可削弱归因于甘油三酯的相对危险度, 但其仍十分显著 ( 分别为 1.14 和 1.37) 近期的一份报告对两项基于人群队列的巢式病例对照研究 [ 雷克雅未克研究和欧洲诺福克地区癌症前瞻性队列研究 (European Prospective Investigation of Cancer,EPIC)-Norfolk study] 进行了比较, 该队列由例主要由欧洲血统的西方中年男女性患者组成, 共有 3582 例冠状动脉性心脏病患者雷克雅未克研究中, 病例组与对照组的空腹甘油三酯水平分别为 (105±70)mg/dl[(1.19±0.79)mmol/ L],(91±55)mg/d l[(1.03±0.62)mmol/ L] EPIC-Norfolk 研究中的相应指标分别为 (195±107)mg/dl[(2.20±1.21)mmol/ L],(168±104)mg/dl[(1.90±1.17)mmol/ L] 对最高三分位与最低三分位的个体进行比较, 校正后的 CVD 比值比雷克雅未克研究为 1.76,95% 置信区间 (confidence interval,

5 128 Chin J Stroke, Feb 2013, Vol 8, No.2 CI) 为 1.39~2.21,EPIC-Norfolk 研究为 1.57 (95%CI 1.10~2.24) EPIC-Norfolk 研究对 HDL 胆固醇进行校正后可产生削弱效应使比值比降至 1.31(95%CI 1.06~1.62) 此外, 一项更新的对西方人群前瞻性研究的荟萃分析包含有超过名受试者, 提供了共计超过例冠状动脉心脏病病例, 该分析报告甘油三酯水平最高三分位与最低三分位的校正比值比为 1.72(95%CI 1.56~1.90) 这些结果与另一项基于亚洲和太平洋地区人群非重叠性荟萃分析的结果相似, 尽管这些人群的绝对风险要低得多后一份荟萃分析校正了多项已知危险因素后, 对甘油三酯水平最高四分位与最低四分位患者进行比较, 计算所得的冠状动脉性心脏病相对危险度为 1.80(95%CI 1.49~2.19) 第三项大型前瞻性队列研究代谢生活方式和营养对年轻成人的影响研究 (Metabolic,Lifestyle and Nutrition 脏病风险比为 1.37(95%CI 1.31~1.42), 但经 HDL 胆固醇和非 HDL 胆固醇校正后降至 0.99 (95%CI 0.94~1.05) 甘油三酯水平与 CVD 间可能存在非线性关系 ( 存在乳糜微粒血症综合征的患者并不总是以早发 CVD 为特征 ) 这是由于存在较多的家族性高甘油三酯血症患者, 而这些患者并无早发 CVD 风险增加非常大的富含甘油三酯的脂蛋白, 也许等同于未代谢的乳糜微粒, 因其过大而无法穿过动脉管壁故其并无致动脉粥样硬化作用尽管存在一些极重度高甘油三酯动物, 特别是转基因小鼠, 这些动物仅发生早期损伤与此相反, 富含甘油三酯的脂蛋白代谢产物无疑具有致动脉粥样硬化作用 Zilversmit 第一次推测动脉粥样硬化的发生部分是由于动脉管壁 LpL 在局部产生的乳糜微粒残粒渗入动脉一系列应用饮食或基因操作建立的动物模型已证实乳糜微粒残粒具有致动脉粥样硬化作 Assessment in Young Adults,MELANY), 用在人类的动脉粥样硬化斑块中也发现有乳在以色列入组了名健康男性士兵 ( 年龄糜微粒残粒的存在 VLDL 和 LDL 均含有全长 26~45 岁 ) 经过多变量 ( 包括年龄体重指的 apob-100, 与它们不同, 乳糜微粒含有截断数 HDL 胆固醇体育活动空腹血糖平均动的 apob, 即 apob-48 建立小鼠模型使 VLDL 脉压吸烟 ) 校正后, 同甘油三酯水平处于最和 LDL 仅含有 apob-48 一种 apob, 应用此种模低四分位的受试者相比, 处于最高四分位的受型已明确证实 apob-48 脂蛋白具致动脉粥样硬试者其罹患冠状动脉性心脏病的风险比为 4.05 化作用 (95%CI 2.68~8.61,P=0.001) 除空腹甘油三尽管动脉粥样硬化的病理学标志为胆固醇酯水平外, 甘油三酯水平的变化也对发生冠状而非甘油三酯, 但两者均会积聚于细胞内形成动脉性心脏病具有较强的预测作用最后, 新泡沫细胞, 积聚于细胞外形成斑块, 富含甘油兴危险因素协作组 (Emerging Risk Factors 三酯的脂蛋白脂解也会产生脂肪酸溶血卵磷 Collaboration,ERFC) 收集了 112 项有关心血脂及其他活性脂质体外研究已提示这些脂质管危险因素的前瞻性研究, 共入组 ( 及在一些试验中的甘油三酯脂解 ) 存在于炎名受试者, 在中心数据库中录入个人数据记症过程黏附分子的表达过程和凝血的启动过录这一协作组最近对主要脂质和脂蛋白与程此外, 离体研究显示脂解会导致血管渗透血管危险的相关性进行了评估, 基于其中 68 项性增加, 使 LDL 渗出增多然而, 因为缺乏明确前瞻性研究共入组超过名受试者, 收的人类数据显示降低甘油三酯可减少 CVD, 工集其脂质谱信息和常规的危险因素对非脂作小组将高甘油三酯血症视为一些个体的风质因素进行校正后, 甘油三酯的冠状动脉性心险标志

6 中国卒中杂志 2013 年 2 月第 8 卷第 2 期高甘油三酯血症的管理 3.1 建议指南推荐生活方式治疗作为轻度至中度高甘油三酯血症的初始治疗, 其中包括合理膳食的饮食咨询体育锻炼以及针对超重和肥胖个体的减重计划的制订 (1 ) 3.1 证据饮食多数成人血清甘油三酯水平增高是由体重增加, 缺乏锻炼, 以及饮食中富含简单碳水化合物和饮用含糖饮料所致这些因素也构成了青年人群高甘油三酯血症的发病基础就饮食质量来说, 体重稳定的情况下, 甚至在超重或肥胖的人群中, 减少碳水化合物的摄入, 增加脂肪摄入可以降低空腹甘油三酯水平饮食中脂肪对碳水化合物的替代和血清甘油三酯水平下降间存在线性关系饱和脂肪酸单不饱和脂肪酸和 n-6 多不饱和脂肪酸替代碳水化合物的情况下均可降低甘油三酯水平, 该作用与脂肪酸种类无关但需要关注的是除甘油三酯水平外, 饮食还对其他心血管危险因素存在影响而且大量证据清楚地显示饮食中的饱和脂肪和反式脂肪酸均增加 LDL 胆固醇水平用单不饱和或多不饱和脂肪替代致粥样硬化性脂肪酸可降低 LDL 胆固醇水平 ;n-6 多不饱和脂肪降低 LDL 的作用优于单不饱和脂肪脂肪酸中的 n-3 多不饱和脂肪特异性地降低血清甘油三酯, 这一作用在后面的药物治疗部分有所讨论不同种类的碳水化合物可能对甘油三酯水平影响不同甜饮中所含的果糖升高甘油三酯的作用较葡萄糖强由此来看, 果糖作为加糖饮料的成分, 较蔗糖或葡萄糖更有害, 但这一观点仍存争议, 需要随机对照研究提供更多的数据无论如何, 建议减少加糖饮料的摄入, 无论其组成成分是高果糖玉米糖浆还是蔗糖, 可以有效地降低血清甘油三酯水平富碳水化合物的食物中的土豆白面包米饭较苹果豆类坚果和烘烤全麦面包等能使血糖水平升高更为迅速, 所达浓度也更高这种差异可以用血糖指数表示血糖指数是指某种食物中 50 g 碳水化合物使血糖升高的水平与 50 g 葡萄糖或白面包所致血糖升高水平之比血糖指数可能与进食富碳水化合物食物后血清甘油三酯升高的程度相关饮食中蛋白质对血清甘油三酯影响的关注度较少低碳水化合物膳食以高脂肪为主, 但通常蛋白质含量高因此, 低碳水化合物膳食的降甘油三酯作用也可能部分由蛋白质所致预防心脏疾病最佳主要营养摄入研究 (Optimal Macronutrient Intake Trial to Prevent Heart Disease,OmniHeart) 研究比较了基于 DASH 膳食的多种健康饮食方式在降低血压和 LDL 胆固醇水平中的作用这些饮食模式均以水果蔬菜和低脂肪奶制品为主, 包括全谷物禽类鱼和坚果 ; 食用不饱和植物油 ; 膳食中红肉糖含糖饮料的量明显少于典型的美式饮食与以碳水化合物为主的膳食相比, 以蛋白质为主的膳食可以进一步降低甘油三酯水平, 其作用是不饱和脂肪为主膳食的两倍非裔美国人血清甘油三酯水平较其他人种或民族低 OmniHeart 研究中,50% 的研究人群是非裔美国人, 发现校正基线甘油三酯水平后, 相较于高加索人, 膳食的改变对血清甘油三酯水平的影响在非裔美国人影响较小因此, 有必要进一步开展针对不同人群亚组差异性的研究体育锻炼有报道称高脂肪饮食前一天的体育锻炼可以显著抑制餐后甘油三酯水平的增高幅度目前该机制尚不清楚, 且这一作用持续时间短暂降低餐后甘油三酯水平增高的最小运动量目前尚不清楚, 但是 30~60 min 间断的有氧运动或轻度抗阻运动能有效降低血清和 VLDL 中甘油三酯水平这些研究结果提示积极锻炼的生

7 130 Chin J Stroke, Feb 2013, Vol 8, No.2 活方式有益, 而这种获益并不需高强度和长时间的体育锻炼才能实现最近的荟萃分析比较了不同有氧运动项目, 发现仅高强度体育项目获益明显最常见的改变是 HDL 胆固醇水平增高, 甘油三酯总胆固醇 LDL 胆固醇水平的降低则较为少见最近一大型社区研究发现, 在男性人群中, 有氧运动和抗阻运动联合比单纯有氧运动更能降低甘油三酯水平减轻体重在降低甘油三酯水平中也至关重要由常量营养素组成的减肥食谱对降低甘油三酯的影响远不如体重减轻更重要最近历时两年的两项大型临床研究未发现低脂肪 - 高碳水化合物膳食和低碳水化合物膳食在降低甘油三酯方面存在差异许多研究显示营养师和行为治疗师持续干预, 同伴的支持对于多数成功减重并维持的人来说至关重要 3.2 建议指南推荐重度和极重度的高甘油三酯血症 (>1000 mg/dl) 患者减少饮食中脂肪和简单碳水化合物的摄入, 同时给予药物治疗, 以降低胰腺炎发生的风险 (1 ) 3.2 证据首先要查找和治疗导致重度高甘油三酯血症的潜在病因膳食中应限制饱和和不饱和脂肪的摄入, 尤其是治疗的初始阶段和 LpL 缺陷的患者, 有助于甘油三酯水平的快速下降饮食干预方案的制订需咨询营养师体重反弹可能会增加胰腺炎发生的风险 3.3 建议指南推荐中度高甘油三酯血症患者的治疗目标是非 HDL 胆固醇水平与国家胆固醇教育计划成人治疗小组 (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel,NCEP ATP) 指南一致 (1 ) 3.3 证据非 HDL 胆固醇 ( 总胆固醇减去 HDL 胆固醇 ) 反映的是所有致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒中胆固醇的含量如 VLDL 升高, 常见于高甘油三酯血症, 若仅检测 LDL 胆固醇的水平会低估致动脉粥样硬化脂蛋白的相关风险因此, 建议高甘油三酯血症患者检测非 HDL 胆固醇水平, 既有助于危险分层, 也可以作为治疗的次要目标另外, 致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒水平也可通过检测 apob 的浓度估算 ApoB 和非 HDL 胆固醇之间具有很好的关联, 因为 apob 分子位于各个乳糜微粒 (VLDL IDL LDL 和脂蛋白 a) 颗粒的表面, 在血清代谢过程中留于颗粒之上因此,apoB 的浓度可以反映致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒的浓度 apob 的检测有助于区别家族性联合高脂血症和家族性高甘油三酯血症, 因此, 高甘油三酯血症患者的初始评估可能会检测 apob 的浓度之后非 HDL 胆固醇作为治疗靶点用于随访 3.4 建议指南推荐使用贝特类药物作为存在甘油三酯性胰腺炎风险的患者降低甘油三酯水平的一线药物 (1 ) 3.5 建议指南建议中度至重度甘油三酯水平患者的治疗方案应为三类药物 ( 贝特类药物烟酸 n-3 脂肪酸 ) 的单独使用或与他汀类药物联合应用 (2 ) 3.4~3.5 证据临床上治疗高甘油三酯血症有三类药物 : 贝特类烟酸和 n-3 脂肪酸这三类药物各有限制贝特类药物在降低心血管风险方面结论不一, 烟酸有明显的副作用, 而有关 n-3 脂肪酸在减少心血管风险方面证据不足甘油三酯水平中度增高或其他脂蛋白异常伴有甘油三酯中度增高是否需要治疗目前尚不清楚如果首要目标是降低甘油三酯水平, 贝特类和 n-3 脂肪酸可能是最有效的 ; 若首要目标是改善 LDL 和 HDL 颗粒的大小和密度, 则首选烟酸贝特类对于重度和极重度的高甘油三酯患者强烈推荐贝特类药物治疗, 甘油三酯水平中度增高的患者也可考虑贝特类药物可使甘油三酯水平下降 30%~50%, 有时增高 HDL 胆固醇水平甘油三酯水平增高的患者,LDL 胆固醇水平可能升高 ; 而甘油三酯轻度增高的患者,LDL 胆

8 中国卒中杂志 2013 年 2 月第 8 卷第 2 期 131 固醇也有可能减低甘油三酯诱发胰腺炎的患者, 治疗潜在病因的同时合并服用贝特类药物, 将甘油三酯水平降至 2000 mg/dl 以下, 有助于预防复发由于极重度高甘油三酯血症的定义界值偏移较大, 推荐的达标值是小于 1000 mg/ dl 在此水平以下, 主要着力于预防早发动脉粥样硬化对于极重度高甘油三酯血症合并胰腺炎的患者, 不推荐静脉注射肝素或血清置换治疗病因治疗包括如限制饮食中脂肪的摄入和长期贝特类药物治疗应可以达到需求目前的研究并未显示贝特类药物在降低心血管风险或全因死亡方面有益一项先前的分析显示甘油三酯水平下降和 HDL 胆固醇水平增高与主要终点事件的发生减少有关, 但同时也发现, 女性的死亡风险增加这些试验亚组进行的事后分析显示甘油三酯水平中度升高的烟酸临床研究发现, 烟酸无论单用还是和其他调脂药物联用, 都可减少心血管事件发生, 减轻动脉粥样硬化但最近完成的代谢综合征伴低 HDL/ 高甘油三酯动脉粥样硬化干预和对全球健康结局的影响研究 (atherothrombosis intervention in metabolic syndrome with low HDL/high triglycerides and impact on global health outcomes,aim- HIGH) 报道甘油三酯水平轻度增高 ( 中位数约 160 mg/dl) 平均 LDL 胆固醇水平低于 80 mg/dl 的患者中, 服用他汀药物的基础上联用烟酸治疗在降低心血管事件方面并无更多获益烟酸剂量 500~2000 mg/d 可使甘油三酯水平下降 10%~30%,HDL 胆固醇增高 10%~40%, LDL 胆固醇减低 5%~20% 虽然以往速释剂型患者使用贝特类药物治疗可以减少复合心血管 ( 结晶 ) 烟酸应用剂量较大, 但缓释剂型处方的事件的发生, 但并不降低死亡率甘油三酯水最高剂量为 2000 mg/d, 需从低剂量起, 缓慢平低于 200 mg/dl 的患者, 贝特类药物治疗并加量烟酸可以促进皮肤细胞前列腺素 D2 的无获益释放, 引起血管舒张最常见的副作用就是面贝特类药物增加脂肪酸氧化和 LpL 合成, 色潮红, 在服药初期最为常见一般在服药后减少 apoc-Ⅲ 的表达, 以上作用均使 VLDL 甘 15~60 min 出现, 持续 15~30 min 餐后服药油三酯的合成减少, 增加 LpL 介导的富甘油三和餐前服用非肠溶阿司匹林可以减轻这一副作酯脂蛋白的分解代谢副作用包括胃肠道不用烟酸最为严重的副作用是肝脏毒性 ( 呈剂适, 还可能增加胆固醇胆结石的发生合并肝量依赖性 ), 烟酸治疗过程中应密切监测肝功脏和胆囊疾病的患者禁用贝特类药物药物主能烟酸其他副作用包括引发或加重糖耐量受要通过肾脏排出, 可能会使血肌酐水平可逆性损和高尿酸血症糖耐量异常的患者使用烟酸增高, 这一作用在非诺贝特使用过程中尤为常是安全的口服降糖药物或注射胰岛素血糖控见虽然这一副作用的意义尚不清楚, 但肾功制良好的糖尿病患者也可口服烟酸, 但部分边能不全的情况下, 纤维酸衍生物需慎用非诺贝缘性糖耐量异常的患者可因服用烟酸使血糖特不干扰他汀类药物的代谢, 引发肌病的风险增高, 达糖尿病诊断标准烟酸因阻断尿酸的也较低, 成为与他汀合用的较好的贝特类药物排泄途径而血尿酸水平增高沉积或使未服用其代谢过程中与血清蛋白结合, 会影响华法林别嘌醇治疗的痛风患者症状加重有活动性消代谢, 联合用药的情况下需密切监测凝血功能化性溃疡的患者禁用烟酸孕妇妊娠 3~6 个月始发的极重度高甘油三酯血 n-3 脂肪酸症, 有诱发胰腺炎的风险, 可以考虑服用吉非贝长链海洋 ω-3 脂肪酸, 如花生酸,C20: 齐治疗 5n-3(eicosapentaenoic acid,epa) 和二十二

9 132 Chin J Stroke, Feb 2013, Vol 8, No.2 碳六烯酸 C22 6n-3 docosahexaenoic acid 重度高甘油三酯血症 >1000 mg/dl 患者单 DHA 可以降低空腹和餐后甘油三酯水平这用他汀作为一线治疗方案甘油三酯水平轻中一作用呈剂量依赖性每日约3 4 g EPA和度增高 >150 mg/dl 且<1000 mg/dl 且非 DHA可使甘油三酯水平下降20% 50% HDL HDL胆固醇升高的患者可以考虑加用他汀类胆固醇轻度增加约5% 降低甘油三酯水平药物降低心血管事件风险他汀副作用的发生的同时因V L DL 转化 L DL 增多致L DL水率为5% 10% 小腿抽搐疼痛无力等肌肉症平增高至今尚无研究报道高剂量 n-3脂肪状可见于10%的患者横纹肌溶解罕见可能会酸在改善高甘油三酯血症患者心血管疾病发生严重疾病的情况包括高龄肾衰竭多药结局方面有益一项开放性研究中胆固醇合并治疗和急性疾病水平高于250 m g/d l的患者在他汀治疗基联合治疗和其他药物础上加用EPA 主要心血管事件发生率下降了由于上述四类药物贝特类烟酸 n-3脂 19% ω-3脂肪酸可以用于甘油三酯水平高于肪酸和他汀类在降低甘油三酯水平和纠正其 1000 mg/dl的患者非处方ω-3脂肪酸因产品他脂代谢异常方面作用机制不同基于其互补不同 EPA和DHA的含量为20% 50%不等必的作用机制使药物联用成为可能例如烟酸与须通过营养标签计算3 5 g n-3脂肪酸所需的他汀或贝特与他汀合用药物联用过程中需注胶囊粒数 ω-3脂肪酸乙酯是处方胶囊 EPA 意药物-药物间相互作用药物联用需谨慎咨和DHA的含量为80% 因此若使甘油三酯询熟悉相关药物作用的临床医师以期将风险水平下降30% 50%需服用4粒ω-3脂肪酸乙酯降至最低大剂量ω-3脂肪酸的副作用包括鱼腥味和打嗝吡格列酮是一种过氧化物酶体增殖因子除了服用ω-3脂肪酸降低甘油三酯水平外增激活剂的γ型受体激动剂有轻度的降甘油三加富含n-3脂肪酸的食物摄入对减少心血管疾酯作用而罗格列酮无此作用报道的副作用病的发生也有益包括体重增加心力衰竭风险和黄斑水肿值 3.6 建议指南推荐重度或极重度高甘油三酯得注意的是一些数据显示罗格列酮与膀胱癌血症患者不采用他汀类药物的单药治疗然而风险增高相关奥利司他一种胃肠道脂肪酶他汀类药物对中度高甘油三酯血症在改善心血抑制剂常用作减肥药物可以降低餐后甘油管疾病的风险方面可能是有效的 1 三酯水平它通过发挥药理作用减少脂肪吸收 3.6 证据羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑对空腹高乳糜微粒血症的患者有益奥利司他制剂或他汀类药物有中度降低甘油三酯的作用和贝特类药物合用有叠加效应副作用包括腹大约可使甘油三酯水平下降10% 15% 这一作胀腹泻大便失禁油性便与饮食中脂肪摄用呈剂量依赖性大剂量的强效他汀如80 mg 入有关且在服用奥利司他的患者中有严重肝阿托伐他汀或40 mg瑞舒伐他汀可使血清甘功能损害的病例报道但较为罕见油三酯水平下降25% 30% 不推荐重度或极摘译自全文完收稿日期

10 高甘油三酯血症的评估与治疗 : 内分泌学会临床实践指南 ( 节选第二部分 ) 作者 : 吴佳, 沈东超, 石玉芝, 侯小芳, 罗洋作者单位 : 吴佳, 沈东超, 石玉芝, 侯小芳 ( 北京首都医科大学附属北京天坛医院神经内科 ), 罗洋 ( 首都医科大学附属北京天坛医院肾内科 ) 刊名 : 中国卒中杂志英文刊名 : Chinese Journal of Stroke 年, 卷 ( 期 ): 2013(2) 本文链接 :

中国卒中杂志 2013 年 2 月第 8 卷第 2 期 125 受到环境因素的影响一些亚组, 其脂蛋白酯酶 (lipoprotein lipase,lpl) 活性仅为正常时的 1/2, 似乎高甘油三酯血症的脂蛋白表型更为稳定, 而高胆固醇血症的表型稳定性较差家族性联合高脂血症患者常可见到甘油三酯

中国卒中杂志 2013 年 2 月第 8 卷第 2 期 125 受到环境因素的影响一些亚组, 其脂蛋白酯酶 (lipoprotein lipase,lpl) 活性仅为正常时的 1/2, 似乎高甘油三酯血症的脂蛋白表型更为稳定, 而高胆固醇血症的表型稳定性较差家族性联合高脂血症患者常可见到甘油三酯 124 Chin J Stroke, Feb 2013, Vol 8, No.2 指南与解读高甘油三酯血症的评估与治疗内分泌学会临床实践指南节选第二部分吴佳1 沈东超1 石玉芝1 侯小芳1 罗洋2 作者单位 100050 北京首都医科大学附属北京天坛医院神经内科 2 首都医科大学附属北京天坛医院肾内科通信作者罗洋 luoyang96@163.com 1 摘要目的形成高甘油三酯血症的临床实践指南