參加2010美國臨床腫瘤年會(American Society of Clinical Oncology ASCO)報告

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1 出 國 報 告 ( 出 國 類 別 : 學 習 ) 參 加 2010 美 國 臨 床 腫 瘤 年 會 ( American Society of Clinical Oncology ASCO ) 報 告 服 務 機 關 : 高 雄 市 立 聯 合 醫 院 姓 名 職 稱 : 曾 薰 緻 醫 師 派 赴 國 家 : 美 國 芝 加 哥 報 告 日 期 : 民 國 九 十 九 年 九 月 六 日 出 國 時 間 :

2 出 國 報 告 審 核 表 出 國 報 告 名 稱 : 參 加 2010 美 國 臨 床 腫 瘤 年 會 ( American Society of Clinical Oncology ASCO ) 報 告 出 國 人 姓 名 職 稱 服 務 單 位 曾 薰 緻 外 科 醫 師 高 雄 市 立 聯 合 醫 院 出 國 類 別 考 察 進 修 研 究 實 習 其 他 國 際 會 議 ( 例 如 國 際 會 議 國 際 比 賽 業 務 接 洽 等 ) 出 國 期 間 : 99 年 06 月 02 日 至 99 年 06 月 10 日 報 告 繳 交 日 期 :99 年 09 月 07 日 計 畫 主 辦 機 關 審 核 意 見 1. 依 限 繳 交 出 國 報 告 2. 格 式 完 整 ( 本 文 必 須 具 備 目 的 過 程 心 得 及 建 議 事 項 ) 3. 無 抄 襲 相 關 出 國 報 告 4. 內 容 充 實 完 備 5. 建 議 具 參 考 價 值 6. 送 本 機 關 參 考 或 研 辦 7. 送 上 級 機 關 參 考 8. 退 回 補 正, 原 因 : 不 符 原 核 定 出 國 計 畫 以 外 文 撰 寫 或 僅 以 所 蒐 集 外 文 資 料 為 內 容 內 容 空 洞 簡 略 或 未 涵 蓋 規 定 要 項 抄 襲 相 關 出 國 報 告 之 全 部 或 部 分 內 容 電 子 檔 案 未 依 格 式 辦 理 未 於 資 訊 網 登 錄 提 要 資 料 及 傳 送 出 國 報 告 電 子 檔 9. 本 報 告 除 上 傳 至 出 國 報 告 資 訊 網 外, 將 採 行 之 公 開 發 表 : 辦 理 本 機 關 出 國 報 告 座 談 會 ( 說 明 會 ), 與 同 仁 進 行 知 識 分 享 於 本 機 關 業 務 會 報 提 出 報 告 其 他 10. 其 他 處 理 意 見 及 方 式 : 審 核 人 一 級 單 位 主 管 機 關 首 長 或 其 授 權 人 員 說 明 : 一 各 機 關 可 依 需 要 自 行 增 列 審 核 項 目 內 容, 出 國 報 告 審 核 完 畢 本 表 請 自 行 保 存 二 審 核 作 業 應 儘 速 完 成, 以 不 影 響 出 國 人 員 上 傳 出 國 報 告 至 政 府 出 版 資 料 回 應 網 公 務 出 國 報 告 專 區 為 原 則 2

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4 一 摘 要 美 國 臨 床 腫 瘤 醫 學 會 (American Society of Clinical Oncology ASCO) 為 每 年 癌 症 治 療 中 最 重 要 的 會 議 之 一, 全 世 界 各 地 最 新 的 臨 床 試 驗 結 果 會 於 此 會 議 中 發 表 本 院 乳 癌 病 患 佔 外 科 治 療 極 重 要 之 一 部 分, 因 此 藉 由 參 加 此 會 議 以 得 到 最 新 的 醫 療 資 訊 來 用 以 臨 床 治 療 病 患 在 本 次 會 議 期 間, 參 加 乳 癌 治 療 中 各 種 領 域 的 演 講 共 計 約 四 十 餘 場, 內 容 包 括 乳 癌 術 後 的 輔 助 治 療, 轉 移 性 乳 癌 的 治 療, 以 及 利 用 新 的 技 術 來 診 斷 及 選 擇 那 些 病 患 可 以 不 必 接 受 化 學 治 療, 對 乳 癌 病 友 骨 骼 健 康 的 維 護 及 治 療, 三 陰 性 乳 癌 的 新 藥 物 等, 不 管 是 仍 在 實 驗 階 段, 已 完 成 試 驗 等, 都 獲 益 許 多 乳 癌 的 診 斷 及 治 療 可 謂 日 新 月 異, 每 年 的 進 展 都 有 所 不 同, 在 現 在 網 路 資 訊 發 達 的 時 代, 病 患 及 家 屬 很 容 易 獲 得 治 療 的 最 新 現 況 ; 身 為 治 療 乳 癌 的 醫 師 若 不 精 進, 有 時 便 會 被 問 倒 因 此, 注 意 國 際 會 議 結 果 以 得 到 最 新 知 識 是 必 要 的 課 題 之 一 4

5 目 錄 項 目 頁 次 一 摘 要 3 二 任 務 範 圍 5 三 學 習 地 點 人 物 介 紹 及 學 習 內 容 6 四 結 論 及 建 議 38 5

6 二 任 務 範 圍 美 國 臨 床 腫 瘤 醫 學 會 (American Society of Clinical Oncology ASCO) 為 每 年 癌 症 治 療 中 最 重 要 的 會 議 之 一, 全 世 界 各 地 最 新 的 臨 床 試 驗 結 果 會 於 此 會 議 中 發 表 本 院 乳 癌 病 患 佔 外 科 治 療 極 重 要 之 一 部 分, 因 此 藉 由 參 加 此 會 議 以 得 到 最 新 的 醫 療 資 訊 來 用 以 臨 床 治 療 病 患 6

7 三 學 習 地 點 人 物 及 學 習 內 容 年 ASCO 乳 癌 之 報 告 2-1 乳 癌 病 人 的 骨 骼 治 療 : 為 什 麼 要 治 療, 何 時 治 療, 下 一 步 為 何? Bone therapy in breast cancer: why, when and what s next 2-1-a 骨 骼 轉 移 的 全 身 性 治 療 : 過 去, 現 在 與 未 來 Systemic therapy for bone metastasis: past, present and future 這 節 由 德 州 M.D.Anderson 癌 症 中 心 的 G.N.Hortobagyi 教 授 主 講, 內 容 為 目 前 對 骨 轉 移 的 處 理 (Current Management of Bone metastasis) 他 首 先 提 到, 若 癌 細 胞 轉 移 至 骨 骼 時, 癌 細 胞 與 骨 骼 會 產 生 許 多 的 細 胞 素, 如 右 圖 所 示 ; 而 這 些 細 胞 素 所 產 生 的 惡 性 循 環 便 會 造 成 骨 骼 的 破 壞 在 不 同 的 癌 症 都 會 產 生 骨 轉 移, 在 過 去 的 文 獻 中 報 告, 癌 症 病 人 若 沒 有 接 受 治 療, 可 能 五 成 以 上 的 機 會 發 生 與 骨 骼 相 關 的 併 發 症, 如 病 理 性 骨 折, 須 手 術 或 放 射 線 治 療, 或 脊 椎 發 生 壓 迫 性 骨 折 等 其 中 以 腎 細 胞 癌 的 比 例 最 高 (74%), 其 次 為 多 發 性 骨 髓 癌 (51%), 乳 癌 (50%), 前 列 腺 癌 (49%), 非 小 細 胞 肺 癌 (48%) 等 目 前 對 骨 轉 移 的 治 療 是 多 面 向 的, 包 括 診 斷 性 的 影 像 學 檢 查, 病 理 學, 骨 科 手 術, 放 射 線 治 療, 腫 瘤 科 及 內 分 泌 科 等 對 骨 折 的 影 像 診 斷 上, 有 許 多 的 檢 查 方 式, 它 們 的 重 點 並 不 相 同 一 般 的 X 光 與 電 腦 斷 層 檢 查 可 以 用 於 觀 察 骨 骼 的 表 現, 為 蝕 骨 性 或 造 骨 性 的 骨 轉 移 ; 而 骨 轉 移 的 腫 瘤 則 可 以 利 用 電 腦 斷 層 及 核 磁 共 振 檢 查 ; 而 骨 骼 掃 描 (Bone scan) 及 單 光 子 放 射 電 腦 斷 層 檢 查 (SPECT) 可 以 檢 查 骨 骼 的 代 謝 情 形 ; 而 腫 瘤 的 代 謝 情 形 則 須 以 正 子 攝 影 (PET scan) 來 研 究 在 診 斷 骨 轉 移 的 流 程 上, 以 骨 掃 描 做 為 篩 檢 的 工 具, 若 無 症 狀, 檢 查 為 陰 性 時, 則 確 診 無 轉 移 病 灶 ; 若 骨 掃 描 發 現 有 多 發 性 的 病 灶 時, 則 可 確 診 為 骨 轉 移 ; 若 骨 掃 描 發 現 為 陰 性, 但 病 患 仍 有 症 狀 時, 則 進 行 一 般 的 X 光 檢 查, 若 仍 為 陰 性 時, 則 再 進 一 步 安 排 電 腦 斷 層 或 核 磁 共 振 檢 查 骨 轉 移 的 外 科 處 理 則 包 括 對 承 重 部 位, 如 髋 骨, 長 骨 的 病 灶 部 分 作 預 防 性 的 固 定 ; 病 理 性 骨 折 後 做 內 固 定 ; 轉 移 部 位 脊 椎 的 固 定, 脊 椎 成 形 術 ; 切 除 轉 移 部 位 的 病 灶, 如 脊 椎, 肋 骨 或 長 骨 等 ; 此 外, 也 可 以 考 慮 進 行 關 節 置 換 術 骨 轉 移 的 放 射 線 治 療 則 包 括 外 部 的 放 射 線 治 療, 局 部 植 入 放 射 線 種, 或 專 一 至 骨 骼 的 放 射 線 同 位 素 等 放 射 線 同 位 素 有 許 多 種, 包 括 32 P, 89 Strontium, 153 Samarium 7

8 lexidronam, 166 Holmium-DOTMP, 186 Re, 131 I, 117m Sn, 90 Y 等, 其 中 己 經 商 業 化 上 市 的 有 89 Sr 與 153 Samarium lexidronam 在 四 個 不 同 作 者 利 用 89Sr 來 治 療 病 患 的 結 果 來 看, 疼 痛 緩 解 的 比 例 約 在 47 ~ 92% 左 右 總 體 而 言,133 位 病 人 約 有 78% 的 病 人 有 效 而 針 對 抑 制 蝕 骨 細 胞 (osteoclast) 的 治 療 則 包 括 雙 磷 酸 鹽 (bisphosphate); 硝 酸 鎵 (Gallium nitrate);rank 配 基 抑 制 劑 (RANK ligand inhibition), 其 中 有 osteoprotegerin 及 Denosumab (AMG 162) 二 種 ; 抗 副 甲 狀 腺 相 關 的 蛋 白 質 抗 體 (Anti-PTHrP antibody) 及 Src 激 酶 抑 制 劑 (Src kinase inhibitors) 等 含 氮 成 份 的 雙 磷 酸 鹽 在 分 子 的 作 用 機 轉 為 抑 制 甲 羥 戊 酸 (mevaloate) 途 徑 中 的 FFP 合 成 酶 (Farnesyl pyrophosphate synthase), 使 得 某 些 小 的 傳 遞 蛋 白 質 的 prenylation 受 阻, 使 得 細 胞 的 功 能 及 存 活 受 影 響 而 死 亡 在 許 多 轉 移 性 乳 癌 病 患 的 研 究 中, 使 用 了 雙 磷 酸 鹽 藥 物 的 確 可 以 降 低 與 骨 骼 相 關 的 併 發 症 其 中 以 zoledranate 的 治 療 效 果 最 好, 可 以 降 低 41% 的 發 生 率,pamidronate 則 可 以 降 低 23% 的 發 生 率, 針 劑 的 ibandronate 可 以 降 低 18% 的 發 生 率, 而 口 服 的 ibandronate 可 以 降 低 14% 的 發 生 率, 除 了 口 服 的 ibandronate 外, 均 有 統 計 學 上 明 顯 的 差 異 另 一 口 服 的 藥 物 clondronate, 在 統 合 三 個 研 究 後 發 現 : 有 明 顯 的 統 計 學 差 異 可 以 降 低 發 生 併 發 症 的 機 會, 但 是, 要 注 意 的 是, 這 三 個 研 究 在 原 本 的 研 究 中 並 無 明 顯 的 差 異 因 此, 骨 轉 移 的 病 人 使 用 雙 磷 酸 鹽 藥 物 可 以 降 低 發 生 併 發 症 的 比 例, 減 少 併 發 症 的 數 目, 延 長 發 生 併 發 症 的 時 間, 減 少 骨 骼 的 發 病 率, 疼 痛 及 止 痛 藥 的 使 用 等 而 在 使 用 zoledronic acid 的 病 患 與 使 用 安 慰 劑 的 病 患 比 較, 可 以 降 低 45% 的 併 發 症, 有 統 計 學 的 差 異 ; 與 pamidronate 比 較, 可 以 減 少 29% 的 併 發 症, 有 統 計 學 的 差 異 ; 另 外, 可 以 降 低 腫 瘤 細 胞 的 繁 殖, 生 命 及 腫 瘤 細 胞 引 起 的 骨 侵 蝕 及 血 管 新 生 等 對 生 物 體 內 的 腫 瘤 細 胞 亦 有 減 少 的 作 用 而 雙 磷 酸 鹽 的 副 作 用 最 嚴 重 的 是 下 頷 的 壞 死, 會 使 骨 頭 暴 露, 常 與 拔 牙 有 關, 處 理 方 式 則 包 括 清 創, 抗 生 素 或 潄 口 等 另 一 對 蝕 骨 細 胞 抑 制 的 治 療 則 為 RANK (Receptor Activator for Nuclear factor k B) 配 基 (RANK ligand) 的 治 療 其 中 包 括 osteoprotegerin 及 AMG162 RANK 為 位 於 蝕 骨 細 胞 表 面 的 接 受 器, 與 由 造 骨 細 胞 分 泌 的 RANK 配 基 結 合 後 會 活 化 蝕 骨 細 胞, 造 成 骨 骼 的 吸 收 Osteoprotegerin 為 一 細 胞 素, 與 RANK 結 構 類 似, 可 以 阻 礙 RANK 配 基 與 RANK 的 結 合 而 抑 制 蝕 骨 細 胞 對 骨 骼 的 吸 收 作 用 然 而 重 複 的 投 藥 會 引 發 人 對 鼠 的 抗 體 反 應, 因 此, 臨 床 發 展 已 經 中 斷 了 第 二 種 藥 物 為 Denosumab, 為 全 株 人 類 抗 RANK 配 基 的 抗 體 其 可 能 作 用 的 機 轉 為 與 RANK 結 合, 進 於 抑 制 蝕 骨 細 胞 的 活 性, 甚 至 會 有 直 接 的 抗 腫 瘤 作 用 在 乳 癌 併 骨 轉 移 的 病 人 之 臨 床 試 驗 中, 以 Denosumab120mg 每 四 週 皮 下 注 射 與 Zoledronic acid 4mg 每 四 週 靜 脈 注 射 相 比, 不 管 在 疾 病 的 控 制 或 副 作 用 的 產 生 比 例 上, 8

9 Denosumab 都 明 顯 優 於 Zoledronic acid 結 果 ZA (n=1020) D (n=1026) P 值 平 均 發 生 骨 骼 併 26.5 個 月 NR 0.01 依 得 到 的 好 處 相 比 發 症 的 時 間 平 均 產 生 疼 64 天 88 天 痛 的 時 間 NR: 一 半 以 上 的 病 人 仍 未 發 生 骨 骼 併 發 症 副 作 用 Zoledrnic acid %(N=1013) Denosumab %(N=1020) 所 有 副 作 用 嚴 重 副 作 用 急 性 副 作 用 發 燒 骨 頭 疼 痛 寒 顫 關 節 疼 痛 腎 毒 性 所 有 嚴 重 下 頷 骨 壞 死 而 副 甲 狀 腺 相 關 蛋 白 質 (Parathyroid hormone-related protein PTHrP) 為 副 甲 狀 腺 荷 爾 蒙 家 族 的 一 員, 結 構 上 與 副 甲 狀 腺 素 類 似, 活 化 的 接 受 器 亦 相 同, 會 刺 激 骨 骼 吸 收 及 增 加 腎 小 管 對 鈣 的 吸 收 PTHrP 在 正 常 成 人 是 測 不 到 的, 而 在 高 血 鈣, 腫 瘤 併 骨 轉 移 的 病 人 指 數 是 會 上 升 的 與 副 甲 狀 腺 素 不 同 的 是, 副 甲 狀 腺 素 為 內 分 泌 (endocrine, 細 胞 分 泌 激 素 影 響 遠 處 器 官 ),PTHrP 作 用 的 方 式 為 自 己 分 泌 (autocrine, 細 胞 分 泌 激 素 影 響 自 己 ) 或 傍 分 泌 (paracrine, 細 胞 分 泌 激 素 影 響 附 近 細 胞 ) 針 對 PTHrP 的 抗 體 為 CAL-02; 對 PTHrP 的 親 和 力 強, 對 PTH 沒 有 結 合 力 ; 已 進 行 第 一 及 第 二 期 的 臨 床 試 驗, 並 沒 有 發 現 明 顯 的 毒 性, 對 某 些 病 患 有 緩 解 疼 痛 的 作 用, 但 目 前 因 贊 助 者 的 退 出, 臨 床 發 展 已 中 斷 Src 激 酶 (Src kinase) 對 骨 細 胞 有 雙 重 的 作 用 : 活 化 蝕 骨 細 胞, 抑 制 造 骨 細 胞 在 Src 基 因 擊 出 (gene knockout) 的 鼠 中, 可 以 發 現 骨 質 硬 化 的 情 形 因 此,Src 為 治 療 骨 質 疏 鬆 相 當 具 有 遠 景 的 標 靶 其 他 在 研 究 中 的 標 靶 包 括 有 cathepsin(odanacatib),avb3 (L ),osteoclast chloride channel,vacuolar H + -ATPase,Btk/Tec tyrosine kinase,nfkb 等 9

10 結 論 : 骨 轉 移 為 骨 髓 微 小 環 境 下, 癌 細 胞, 骨 骼 / 幹 細 胞 的 交 互 作 用 雙 磷 酸 鹽 藥 物 在 乳 癌 病 患 中 有 其 重 要 的 地 位 : 可 以 降 低 骨 骼 併 發 症 的 發 生 與 嚴 重 度, 預 防 癌 症 治 療 引 起 的 骨 質 流 失, 可 以 預 防 / 打 斷 轉 移 的 過 程 及 降 低 復 發 Denosumab 正 被 研 究 於 與 癌 症 相 關 的 骨 骼 疾 病 : 對 骨 骼 吸 收 有 快 速, 持 續 性 的 降 低, 減 少 骨 骼 副 作 用 的 趨 勢, 在 使 用 芳 香 酶 抑 制 劑 的 病 人 可 以 快 速 增 加 骨 質 密 度, 在 臨 床 試 驗 中, 似 乎 比 雙 磷 酸 鹽 藥 物 更 有 效 除 了 雙 磷 酸 鹽 外, 許 多 作 用 在 抑 制 蝕 骨 細 胞 的 藥 物 也 在 發 展 中, 如 osteoprotegerin,anti-rank 抗 體, 抗 PTHrP 抗 體,Src 激 酶 抑 制 劑 等, 都 有 相 當 的 生 物 活 性 臨 床 試 驗 正 在 進 行 中 10

11 2-1-b 骨 骼 的 微 小 環 境 與 骨 骼 治 療 潛 在 的 抗 腫 瘤 效 果 The bone microenvironment and the potential antitumor effects of bone therapy 這 節 講 者 為 印 地 安 娜 大 學 的 Guisse 教 授 她 在 這 節 中 由 骨 骼 的 微 小 環 境 中 探 討 不 同 藥 物 可 能 作 用 的 機 轉 及 其 潛 在 的 抗 腫 瘤 效 果 一 開 始, 先 提 到 不 同 的 腫 瘤 可 能 造 成 不 同 的 骨 轉 移 型 態 : 在 蝕 骨 性 的 轉 移 中, 以 乳 癌, 骨 髓 癌, 肺 癌 為 主, 造 成 骨 骼 的 破 壞 ; 在 造 骨 性 的 轉 移 中, 多 由 乳 癌 或 攝 護 腺 癌 引 起, 造 成 過 多 的 骨 形 成 在 不 同 的 轉 移 時, 骨 骼 的 標 誌 (marker) 的 表 現 也 不 同, 例 如 骨 特 異 度 高 鹼 性 磷 酸 鹽 (bone specific alkaline phosphate),n 遠 端 胜 肽 (N-telopeptide) 在 造 骨 性 轉 移, 蝕 骨 性 轉 移 都 會 上 升, 但 造 骨 性 轉 移 者 的 數 值 較 高 在 臨 床 試 驗 中 發 現,NTx 高 的 病 患, 骨 骼 併 發 症, 疾 病 惡 化 及 死 亡 率 都 高 如 右 圖 所 示, 癌 細 胞 與 骨 細 胞 的 交 互 作 用 與 骨 骼 內 的 微 小 環 境 是 獨 特 的 在 其 中 有 許 多 的 細 胞 素 會 作 用 在 骨 骼 中 而 雙 磷 酸 鹽 主 要 作 用 在 蝕 骨 細 胞 上, 雖 可 以 降 低 骨 骼 的 併 發 症, 但 不 能 治 癒 雙 磷 酸 鹽 與 癌 症 的 關 係 則 包 括 與 蝕 骨 細 胞 相 關 的 作 用 : 降 低 骨 轉 移, 高 血 鈣 及 因 癌 症 治 療 引 起 的 骨 質 流 失 而 與 蝕 骨 細 胞 無 關 的 作 用 則 可 能 與 血 管 新 生, 細 胞 繁 殖 或 細 胞 凋 萎, 免 疫 功 能 相 關, 進 而 可 以 預 防 乳 癌 在 2009 年 Gnant 在 NEJM 發 表 的 文 章 中, 停 經 前 婦 女 使 用 輔 助 性 的 Zoledronic acid 可 以 降 低 對 側 乳 癌 的 發 生 ;Chlebowski 在 2009 年 的 SABCS 指 出, 口 服 雙 磷 酸 鹽 可 以 降 低 30% 的 乳 癌 發 生 率 ;Rennert 在 2009 年 的 SABCS 報 告 口 服 雙 磷 酸 鹽 可 以 減 少 26% 的 乳 癌 發 生 率 在 這 節 中, 更 深 入 的 討 論 雙 磷 酸 鹽 的 作 用 方 式 : 雙 磷 酸 鹽 與 骨 骼 的 表 面 有 很 強 的 親 和 力, 會 在 覆 蓋 在 骨 表 面 而 蝕 骨 細 胞 會 釋 放 出 氫 離 子 後 將 雙 磷 酸 鹽 內 化 至 細 胞 內, 在 細 胞 內 藉 由 HMG-CoA, 甲 羥 戊 酸 (mevaloate) 途 徑 中 的 FFP 合 成 酶 (Farnesyl pyrophosphate synthase), 使 得 某 些 小 的 傳 遞 蛋 白 質 (GTPase) 的 prenylation 受 阻, 使 得 細 胞 的 功 能 及 存 活 受 影 響 而 死 亡 在 試 管 內 的 實 驗 (invitro) 中, 含 氮 的 的 雙 磷 酸 鹽 可 以 直 接 抑 制 腫 瘤 細 胞 的 吸 附, 移 動, 侵 犯 及 細 胞 分 裂, 凋 零 等 而 在 活 體 的 實 驗 中, 使 用 口 服 的 ibandronate 可 以 讓 骨 內 MDA-MB-231 乳 癌 細 胞 減 少, 增 加 細 胞 的 凋 零 因 此, 可 以 推 論 除 了 抑 制 蝕 骨 細 胞 的 作 用 外, 雙 磷 酸 鹽 可 能 對 腫 瘤 細 胞 有 間 接 的 影 響 另 一 個 可 能 的 作 用 點 在 於 TGFβ 細 胞 素 ; 利 用 MDA-MB-231 乳 癌 細 胞 建 立 骨 轉 移 後, 使 用 TGFβ 激 酶 抑 制 劑 後, 再 加 上 zoledronic acid 後, 比 上 單 獨 使 用 要 更 有 效 而 雙 磷 酸 鹽 是 否 具 有 直 接 的 抗 腫 瘤 作 用 呢? 在 以 鼠 與 MDA-MB-436 腫 瘤 細 胞 的 研 究 中, 使 用 doxorubicin 與 zoledronic acid 來 治 療 後 發 現, 接 續 使 用 二 種 藥 物 可 以 減 少 癌 細 胞 數 目 進 而 增 加 鼠 的 存 活 ; 在 切 片 中 亦 發 現, 使 用 二 種 藥 物 可 以 使 血 管 新 生 11

12 降 低, 促 進 細 胞 凋 零 另 外 在 骨 骼 的 佩 吉 氏 疾 病 (Paget disease of bone) 者 發 現, 使 用 zoledronic acid 後, 血 管 的 數 目 明 顯 下 降 ; 在 鼠 的 多 發 性 骨 髓 瘤 中, 使 用 zoledronic acid 亦 可 減 少 血 管 新 生 的 數 目, 尤 其 在 第 四 週 時 最 明 顯 其 他 的 抗 腫 瘤 效 果 可 以 由 活 化 免 疫 細 胞 來 看, 在 甲 羥 戊 酸 (mevaloate) 途 徑 中, 因 FFP 合 成 酶 受 抑 制, 中 間 產 物 IPP(isopentenyl pyrophosphate) 增 加, 周 邊 血 液 的 巨 噬 細 胞 利 用 此 物 質 活 化 免 疫 細 胞 (γ,δt cells), 這 些 細 胞 分 泌 細 胞 素 TNFα,IFNγ 後, 再 產 生 IL6 導 致 發 燒, 抗 腫 瘤 的 反 應 總 之, 雙 磷 酸 鹽 在 試 管 中, 活 體 中 都 有 抗 腫 瘤 的 作 用 ( 動 物 實 驗 非 常 明 顯, 人 體 試 驗 的 資 料 進 行 中 ) 直 接 的 作 用 包 括 了 降 低 腫 瘤 細 胞 的 吸 附, 侵 犯 及 細 胞 分 裂, 促 進 凋 零 等 ; 間 接 的 作 用 則 包 括 減 少 骨 吸 收, 減 少 血 管 新 生, 活 化 免 疫 細 胞 γ,δt cells, 影 響 腫 瘤 相 關 的 巨 噬 細 胞 及 降 低 散 佈 的 腫 瘤 細 胞 等 最 後 討 論 的 是 RANK 配 基 (RANK ligand) 的 影 響 造 骨 細 胞 受 細 胞 素 ( 如 維 生 命 D,PTH, PTHrP 等 ) 的 影 響 表 現 出 RANK 配 基, 進 而 與 蝕 骨 細 胞 的 前 軀 細 胞 結 合, 刺 激 它 的 成 長,OPG 可 與 RANK 配 基 結 合 而 減 少 對 蝕 骨 細 胞 的 生 長 不 同 的 癌 細 胞 表 現 RANK/RANKL/OPG 亦 不 同 例 如, 乳 癌 的 RANKOPG 表 現 常 見, 但 RANKL 則 罕 見 ; 在 前 列 腺 癌 中,RANKL 可 以 預 測 疾 病 的 復 發 ; 而 多 發 性 骨 髓 癌 的 病 人 中, RANKL 的 表 現 增 加,OPG 的 表 現 減 少 因 此,RANK/RANKL/OPG 在 骨 骼 的 併 發 症 的 角 色 是 確 定 的, 藉 由 RANKL 的 抑 制, 在 超 過 20 個 動 物 臨 床 研 究 中 可 以 減 少 乳 癌, 前 列 腺 癌 及 黑 色 素 癌, 骨 髓 癌 等 的 骨 轉 移 及 骨 骼 疼 痛 此 外, 與 蝕 骨 細 胞 無 關 的 作 用 則 可 能 與 歸 巢 反 應 (Homing) 有 關 :RANKL 增 加 會 使 得 RANK 表 現 的 乳 房 上 皮 組 織, 黑 色 素 癌 及 乳 癌 的 侵 犯 性, 移 動 性 增 加 RANKL 亦 使 得 上 皮 細 胞 轉 換 為 間 質 細 胞 (epithelium mesenchyma transition,emt) 的 比 例 增 加, 進 而 與 乳 癌, 前 列 腺 癌 的 骨 轉 移 相 關 結 論 : 在 以 骨 骼 靶 向 的 癌 症 治 療 中, 雙 磷 酸 鹽 可 以 藉 由 與 蝕 骨 細 胞 相 關 或 不 相 關 的 因 子 來 治 療 骨 轉 移, 預 防 癌 症?; 阻 斷 RANK 配 基 的 作 用 則 可 以 藉 由 與 蝕 骨 細 胞 相 關 或 不 相 關 的 因 子 來 治 療 骨 轉 移, 效 果 可 能 比 雙 磷 酸 鹽 好?, 在 預 防 癌 症 的 角 色 仍 不 確 定 ; 而 TGFβ 的 阻 斷 在 臨 床 前 期 的 模 式 是 有 效 的, 與 雙 磷 酸 鹽 併 用 有 加 成 的 作 用 12

13 2-1-c 雙 磷 酸 鹽 藥 物 在 輔 助 性 治 療 是 否 有 其 角 色? Is there a role for bisphosphates in the adjuvant setting? 這 段 演 講 最 後 一 部 分 討 論 的 是 有 關 雙 磷 酸 鹽 在 輔 助 治 療 的 地 位, 由 密 西 根 大 學 的 Catherine Van Pozank 醫 師 主 講 她 首 先 提 到, 得 到 乳 癌 的 病 患, 骨 質 疏 鬆 是 合 併 症 之 一 若 病 患 發 生 脊 椎 骨 折, 必 須 分 別 是 因 骨 質 疏 鬆 引 起 或 因 骨 轉 移 引 起 發 生 骨 質 疏 鬆 的 骨 折 後, 會 產 生 後 續 的 合 併 症 及 併 發 症 低 的 骨 質 是 一 個 嚴 重 的 問 題 在 大 於 55 歲 的 婦 女,50% 左 右 有 低 骨 質 的 情 況 在 食 物 及 藥 物 管 理 局 核 准 使 用 口 服 或 靜 脈 注 射 雙 磷 酸 鹽 藥 物 來 治 療, 預 防 骨 質 疏 鬆 後, 降 低 了 停 經 後 婦 女 的 骨 質 疏 鬆 約 30-60%, 而 死 亡 率 亦 降 低 了 11-28% 最 近 也 核 准 了 Denosumab 使 用 於 停 經 後 婦 女 的 骨 質 疏 鬆 她 也 再 度 呼 應 了 前 節 中, 使 用 雙 磷 酸 鹽 藥 物 可 以 降 低 乳 癌 發 生 的 機 會, 約 三 分 之 一 左 右 乳 癌 的 輔 助 治 療 與 骨 質 流 失 的 原 因 可 能 由 化 學 治 療 引 起 : 骨 骼 的 代 謝 改 變, 卵 巢 功 能 異 常, 及 其 他 支 持 性 治 療 的 藥 物 影 響 ; 內 分 泌 治 療 也 可 能 是 原 因 之 一 : 因 使 用 了 選 擇 性 動 情 素 調 整 藥 物 (SERM), 性 腺 釋 放 激 素 類 似 藥 物 (GnRHa), 卵 巢 切 除 手 術 而 導 致 性 腺 功 能 低 下, 芳 香 酶 抑 制 劑 藥 物 也 可 引 起 因 此, 乳 癌 的 病 患, 骨 骼 的 健 康 是 值 得 注 意 的 問 題 : 一 般 婦 女 一 生 中 發 生 髖 骨 骨 折 的 機 會 約 在 1:6 左 右, 乳 癌 的 病 患 可 高 到 約 1:8~1:9 在 美 國 的 SEER 中 發 現, 少 於 20% 的 乳 癌 病 患 接 受 過 骨 質 密 度 檢 查 而 在 英 國,78% 接 受 芳 香 酶 抑 制 劑 的 病 人 沒 有 接 受 例 行 檢 查 以 評 估 骨 質 流 失 在 ASCO 關 於 乳 癌 病 患 與 骨 質 健 康 相 關 的 文 獻 則 指 出, 治 療 乳 癌 病 患 的 醫 師 應 對 例 常 及 常 規 的 骨 骼 健 康 做 評 估, 而 對 服 用 芳 香 酶 抑 制 劑 的 病 患 而 言, 因 可 能 的 骨 質 流 失, 嚴 密 的 監 測 及 使 用 其 他 可 能 的 輔 助 治 療 是 必 須 注 意 的 在 目 前 使 用 芳 香 酶 抑 制 劑 的 病 人, 使 用 雙 磷 酸 鹽 的 藥 物 後, 與 沒 有 使 用 的 對 照 組 看 來, 都 可 以 增 加 腰 椎 及 / 或 髖 骨 的 骨 質 密 度 而 停 經 前 婦 女 使 用 輔 助 性 的 雙 磷 酸 鹽 藥 物 後, 不 論 是 口 服 或 針 劑, 都 可 以 降 低 骨 質 流 失 的 速 度 在 ABCSG-12 的 研 究 中, 停 經 前 婦 女 使 用 GnRHa 造 成 停 經 後, 將 病 患 分 組 為 使 用 tamoxifen,anastrozole, 及 有 無 使 用 雙 磷 酸 鹽 藥 物 zoledronic acid 結 果 發 現, 使 用 雙 磷 酸 鹽 藥 物 後, 不 論 使 用 了 tamoxifen 或 anastrozole 都 不 會 有 明 顯 的 骨 質 流 失, 但 真 正 減 少 了 多 少 骨 折 的 發 生 呢, 目 前 仍 沒 有 答 案 此 外, 骨 骼 轉 移 是 乳 癌 第 一 個 轉 移 部 位, 約 有 70% 的 乳 轉 移 性 乳 癌 病 患 有 骨 轉 移 的 情 形 在 臨 床 前 期 的 實 驗 中, 骨 骼 因 其 細 胞 轉 移 較 快, 可 能 成 為 潛 在 的 癌 細 胞 生 長 的 環 境, 因 此, 雙 磷 酸 鹽 可 以 降 低 轉 移 的 發 生 嗎? 目 前 的 臨 床 試 驗 使 用 的 口 服 的 clondronate 中, 只 有 Powels 的 報 告 中 發 現, 對 骨 13

14 轉 移 發 生 的 比 例, 整 體 的 存 活 率 有 幫 忙 ( 追 蹤 5 年 後, 骨 轉 移 情 況 : 給 藥 組 9.5%, 對 照 組 13.5%,p=0.043; 整 體 存 活 率 : 給 藥 組 18.5%, 對 照 組 23.9%,p=0.048); 其 他 二 個 試 驗 並 沒 有 看 出 差 異 在 使 用 針 劑 的 試 驗 中, 不 論 是 使 用 pamidronate 或 zoledronate, 都 只 是 看 出 : 使 用 藥 物 似 乎 是 有 幫 助 的, 但 仍 沒 有 統 計 學 上 的 差 異 ; 但 目 前 仍 有 許 多 的 臨 床 試 驗 正 進 行 中 雙 磷 酸 鹽 的 副 作 用 則 包 括 非 典 型 骨 折, 下 頷 骨 壞 死 等, 原 因 不 明 其 他 可 能 副 作 用 則 包 括 腸 胃, 腎 臟, 急 性 注 射 反 應, 疼 痛 及 眼 部 的 併 發 症 等 未 來 的 展 望 : 如 果 抑 制 蝕 骨 細 胞 會 影 響 乳 癌 的 發 展 及 復 發, 可 能 的 機 轉 為 何? 有 無 其 他 的 介 入 方 式 可 以 影 響 這 個 機 轉? 若 抑 制 蝕 骨 細 胞 有 抗 腫 瘤 的 效 果, 最 好 的 藥 物 是 什 麼, 使 用 的 劑 量, 施 打 的 時 間 及 多 久? 加 上 調 整 骨 骼 的 藥 物 後, 經 濟 效 應 ( 花 費, 情 緒, 生 活 品 質 ) 如 何? 14

15 2-2 乳 癌 的 分 子 特 徵 : 十 年 後 Molecular profiling in breast cancer: Ten years later 2-2 a 分 子 特 徵 的 過 去 與 未 來 The past and the future of molecular profiling 這 節 的 主 講 者 是 North Carolina 大 學 的 Charles M. Perou 博 士 主 講 乳 癌 細 胞 的 分 子 特 徵 之 過 去 與 未 來 2000 年 在 Nature 期 刊 發 表 有 關 乳 癌 細 胞 的 分 子 畫 像 (portrait) 開 始, 將 乳 癌 細 胞 分 為 數 種 型 態, 有 管 狀 A(Luminal A), 管 狀 B(Luminal B), 基 底 細 胞 (Basal-like), 人 類 上 皮 第 二 受 器 (HER2+), 正 常 乳 房 細 胞 (Normal Breast) 等 依 以 上 的 分 類 可 以 預 測 病 人 的 預 後, 一 般 而 言, 以 管 狀 A 型 的 細 胞 最 好, 其 次 則 為 Luminal B, 而 Basal-like 與 HER2 都 差 不 多, 不 好 在 經 過 十 年 後, 陸 續 有 許 多 的 文 獻 探 討 乳 癌 的 分 型 與 預 後 的 關 係, 令 人 驚 訝 的 是, 現 在 的 結 果 與 十 年 前 是 類 似 的 2009 年 由 Parker 在 JCO 發 表 的 文 章 則 利 用 較 少 的 基 因 檢 查 來 做 評 估 不 同 與 一 開 始 使 用 2000 個 基 因 的 微 小 陣 列 (microarray), 這 篇 文 章 則 使 用 50 個 基 因, 利 用 聚 合 酶 反 應 的 方 式 來 分 型, 這 個 方 式 稱 為 PAM50 在 710 位 術 後 沒 有 接 受 輔 助 治 療 的 病 患, 使 用 PAM50 來 分 型 後 再 與 比 較 病 患 的 預 後, 發 現 與 目 前 的 結 果 是 一 致 : 管 狀 A 型 的 細 胞 最 好 再 把 動 情 素 陽 性 的 病 患 來 看, 結 果 仍 是 一 致 的 作 者 另 外 利 用 細 胞 分 型 及 腫 瘤 大 小 發 展 了 復 發 風 險 (risk of relapse, ROR) 的 模 式 來 作 預 後 的 分 析 : 結 果 仍 是 一 致 的, 管 狀 A 型 的 細 胞 預 後 最 好 ; 依 ROR 模 式 計 算 後, 高 風 險 者 預 後 較 差, 依 其 得 分 高 低, 復 發 風 險 呈 線 性 的 增 高 Stephen Chia 醫 師 在 今 年 的 報 告 中 亦 發 現 : PAM50 的 預 測 能 力 比 用 傳 統 的 免 疫 組 織 化 學 (IHC) 好 Perou 醫 師 發 出 了 一 份 問 巻, 詢 問 了 十 一 位 專 家 有 關 過 去 十 年 中 最 重 要 的 生 物 標 誌 為 何? 其 中 十 位 認 為 是 GHI 復 發 積 分 (GHI recurrence score) 或 Mammaprint, 因 為 真 正 影 響 了 臨 床 上 對 病 患 的 治 療 ; 其 他 包 括 HER2/ER 的 檢 測 (9/11); 乳 癌 細 胞 的 分 型 (8/11), 這 讓 我 們 重 新 思 考 乳 癌 的 治 療, 尤 其 是 基 底 細 胞 型 態 者 ;Ki67(4/11), 血 液 中 的 循 環 腫 瘤 細 胞 (CTC)(4/11);CYP2D6(1/11); 對 BRCA1/BRCA2 基 因 的 檢 測 (1/11) 2004 年,Dr. Paik 在 NEJM 中 發 表 的 文 章 利 用 NSABP14 的 668 位 病 人 來 做 研 究, 這 些 病 人 為 沒 有 淋 巴 結 轉 移, 使 用 tamoxifen 做 治 療 的 病 患 利 用 了 21 個 基 因 來 做 復 發 積 分 的 依 據 依 其 積 分 可 以 分 為 低, 中, 高 等 三 組 其 預 後 與 積 分 高 低 呈 現 正 比 的 線 性 關 係 ;2006 年,Dr. Paik 在 JCO 發 表 移 用 NSABP20 中 651 位 病 患 來 做 研 究, 發 現 復 發 積 分 為 低 或 中 的 病 患, 接 受 化 學 治 療 並 沒 有 得 到 好 處, 這 讓 我 們 思 考, 是 否 某 些 病 患 是 不 必 接 受 化 學 治 療 的 因 此, 目 前 有 TAILox 的 臨 床 試 驗, 對 於 復 發 積 分 為 中 的 病 患, 隨 機 分 組 為 接 受 化 學 治 療 加 上 荷 爾 蒙 治 療 者 及 只 接 受 荷 爾 蒙 治 療 15

16 者, 復 發 積 分 低 者 只 接 受 荷 爾 蒙 治 療, 而 復 發 積 分 高 者 接 受 化 學 治 療 加 上 荷 爾 蒙 治 療, 希 望 可 以 從 這 個 試 驗 中 確 定, 是 否 某 些 病 人 是 可 以 不 必 接 受 化 學 治 療 的 另 一 種 基 因 檢 測 的 方 式 為 Mammaprint, 利 用 70 個 基 因 做 依 據 將 腫 瘤 分 為 高 或 低 復 發 率, 依 目 前 的 文 獻 看 來, 在 不 同 的 病 人 族 群 中 (St. Gallen 的 高 危 險 群,NIH 高 危 險 群 ) 等, 都 提 供 了 有 效 的 預 測 ; 因 此, 目 前 有 MINDACT 的 研 究, 將 病 患 依 臨 床 病 理 的 分 組 及 Mammaprint 的 分 組 來 做 研 究, 二 者 均 為 高 危 險 者 接 受 化 學 治 療, 二 者 均 為 低 危 險 者 接 受 荷 爾 蒙 治 療, 二 者 表 現 不 一 致 者 則 依 臨 床 高 風 險 或 Mammaprint 高 風 險 接 受 化 學 治 療, 希 望 這 個 研 究 報 告 也 可 以 告 訴 我 們 那 些 病 人 是 真 正 需 要 化 學 治 療 的 2006 年,Dr. Fan 在 NEJM 發 表 文 章 研 究 關 於 細 胞 分 型 與 復 發 積 分 (Recurrence Score),Mammaprint 之 間 相 關 度 : 結 果 發 現, 預 後 不 好 的 Basal type 不 論 是 在 復 發 積 分 或 Mammaprint 都 是 高 風 險, 管 狀 A 型 大 部 份 為 低 的 復 發 積 分 或 低 風 險, 其 他 則 大 部 份 為 中 或 高 復 發 積 分, 或 高 風 險 的 結 果 顯 示, 細 胞 的 分 態 是 有 助 於 決 定 治 療 型 態 的 因 此, 十 年 來 的 基 因 特 徵 研 究 的 結 果 顯 示 : 在 多 變 異 分 析 中, 分 子 的 分 型 對 預 後 有 明 顯 的 意 義, 並 提 供 一 定 的 預 測 值 基 因 的 分 析 如 分 型,Oncotype,Mammaprint 等 提 供 了 以 往 臨 床 的 變 數 以 外 一 個 新, 有 價 值 的 資 訊 最 佳 的 治 療 計 劃 必 須 合 併 標 準 的 臨 床 分 析 ( 動 情 素, 人 類 上 皮 第 二 受 器, 淋 巴 結 有 無 轉 移, 腫 瘤 大 小 ), 與 基 因 的 生 物 標 誌 等 這 二 者 是 互 補 的 Dr. Perou 接 下 來 提 到 了 基 因 特 徵 未 來 十 年 的 展 望 包 括 : 1. 以 排 序 為 底 的 技 術 正 提 供 了 藉 由 少 數 的 DNA 來 得 到 大 量 的 排 序 資 料 16

17 2. 基 因 排 序 的 應 用 包 括 定 量 的 基 因 表 現, 切 割 及 突 變 的 資 訊 等 3. 臨 床 上 排 序 的 應 用 則 包 括 將 基 因 重 新 排 序 或 特 定 於 某 些 區 域 的 基 因 4. 在 關 鍵 基 因 的 突 變 是 具 有 預 後 及 / 或 預 測 的 生 物 標 誌 ; 具 有 前 景 的 包 括 PIK3CA(PTEN loss),kras,tp53,egfr,raf,c-kit 等 然 而, 儘 管 有 這 些 的 展 望,Dr. Perou 也 提 到 了 其 中 的 挑 戰 : 1. 要 如 何 處 理 並 簡 化 得 到 的 資 料 2. 對 關 鍵 基 因 的 研 究 仍 需 許 多 設 計 良 好 的 臨 床 試 驗 來 証 實 其 預 測 的 能 力 17

18 2-2 b 有 其 他 臨 床 上 相 關 的 亞 型 存 在 嗎? Do other clinically relevant subtypes exist? 存 在 這 節 由 法 國 波 爾 多 大 學 的 Dr. Iggo 主 講 主 要 在 探 討 乳 癌 細 胞 中 有 無 其 他 的 亞 型 他 先 提 到 可 能 的 亞 型 包 括 分 子 上 的 汗 腺 型 (molecular apocrine), 乳 葉 或 管 狀 型 (lobular and tubular), 類 腺 體 囊 狀 型 (adenoid cystic) 等 對 於 汗 腺 型 為 由 雄 性 素 接 受 器 或 HER2 的 途 徑 所 活 化, 細 胞 會 進 行 汗 腺 的 化 生, 表 現 出 某 些 代 謝 基 因 就 如 同 三 陰 性 的 細 胞 並 不 完 全 等 於 基 底 細 胞 型, 汗 腺 型 的 細 胞 不 一 定 會 表 現 HER2 病 理 分 類 是 否 可 以 與 目 前 的 基 因 特 徵 做 相 關 的 對 應 呢? 特 殊 的 病 理 分 類 包 括 了 侵 犯 性 乳 葉 癌, 類 腺 體 囊 狀 癌, 汗 腺 癌, 侵 犯 性 乳 管 癌 併 蝕 骨 巨 大 細 胞 分 化, 髓 質 癌, 化 生 性 癌, 微 小 乳 突 癌, 黏 液 癌, 神 經 內 分 泌 癌 及 管 狀 癌 等 與 基 因 特 徵 的 分 型 來 看 : 典 型 的 乳 葉 或 管 狀 癌 與 管 狀 特 徵 (luminial profile) 相 同, 預 後 好 ; 多 型 態 的 乳 葉 癌 則 與 分 子 汗 腺 特 徵 (molecular apocrine profile) 相 同, 預 後 差 ; 類 腺 體 囊 狀 癌 則 與 基 底 細 胞 特 徵 (basal-like profile) 相 同 因 此, 是 否 在 病 理 上 依 乳 癌 的 細 胞 分 化, 脂 肪 含 量, 有 無 缺 氧, 有 無 淋 巴 細 胞 浸 潤, 基 質 細 胞 的 反 應, 有 無 干 擾 素 形 成, 細 胞 分 裂 等 情 況 來 做 分 類 呢? 所 以 在 微 小 的 解 剖 上, 我 們 可 以 嘗 試 把 腫 瘤 的 特 徵 依 上 述 的 因 子 做 總 合 分 析, 利 用 一 個 標 誌 基 因 來 代 表 每 個 因 子, 並 把 它 們 合 在 一 起 成 為 一 個 總 合 基 因 (metagene), 來 預 測 預 後, 對 治 療 的 反 應 等 Dr. Iggo 提 出 的 結 論 為 : 1. 微 小 陣 列 (microarray) 對 目 前 腫 瘤 的 分 型 提 供 了 最 新 的 資 訊 2. 是 否 使 用 微 小 陣 列 的 資 訊 則 依 你 的 目 標 而 定 : 腫 瘤 生 物 學 或 醫 學 腫 瘤 3. 多 基 因 的 檢 測 可 以 比 單 一 基 因 提 供 更 多 的 資 訊 4. 如 果 目 標 是 選 擇 腫 瘤 對 動 情 素 受 器 或 HER2 的 標 靶 治 療, 檢 測 這 二 個 標 誌 即 可 ( 或 許 可 以 使 用 多 基 因 的 檢 測 法 ) 2-2 c 如 何 在 臨 床 上 將 分 子 特 徵 與 標 準 的 病 理 學 整 合? How to integrate molecular profiling with standard pathology in clinical practice 這 節 由 印 地 安 娜 大 學 (Indiana Uninversity) 醫 學 院 的 Dr. George W. Sledge 主 講 他 提 出 未 來 關 於 基 因 陣 列 用 處 的 一 些 問 題 : 1. 目 前 臨 床 的 預 測 有 多 好? 2. 加 入 基 因 陣 列 後 會 有 好 處 嗎? 3. 基 因 陣 列 可 以 取 代 目 夢 的 臨 床 預 測 因 子 嗎? 18

19 4. 將 來 的 方 向 及 展 望 為 何? 目 前 對 臨 床 上 對 腫 瘤 的 組 織 分 級 在 不 同 的 醫 師 並 不 見 得 可 以 達 到 一 致 性 ; 某 個 臨 床 研 究 顯 示, 對 於 同 一 組 腫 瘤 的 評 估 中, 三 位 醫 師 的 一 致 率 約 只 有 43%, 但 這 並 不 意 謂 著 臨 床 的 預 測 因 子 是 沒 有 用 的, 只 是 它 們 缺 乏 複 製 率 (reproducibility), 也 不 是 完 美 的 預 測 因 子 第 二 個 問 題 : 目 前 的 基 因 檢 測, 如 Mammaprint 及 Oncotype 對 預 後 的 效 果 都 有 其 準 確 度 ; 因 此, 加 入 基 因 陣 列 是 有 好 處 的, 且 具 高 度 的 複 製 率, 目 前 對 動 情 素 受 器 為 陽 性 淋 巴 結 沒 有 轉 移 的 病 人 而 言, 基 因 陣 列 可 以 預 測 化 療 有 無 好 處, 對 復 發 有 預 後 的 作 用 第 三 個 問 題 : 基 因 陣 列 可 以 取 代 目 前 的 臨 床 預 測 因 子 嗎? 對 於 目 前 的 預 後 因 子 與 基 因 陣 列 的 分 析, 其 實 二 者 是 相 關 的 例 如, 分 化 不 好 的 腫 瘤, 動 情 素 受 器 陰 性, 淋 巴 結 陽 性, 腫 瘤 大 於 2 公 分 者, 在 二 種 不 同 的 分 析 模 式 都 是 預 後 不 好 的 ;2009 年 Dowsett 在 SABCS 中 的 報 告 顯 示 : 在 以 TransATAC 的 病 人 中, 以 Oncotype 或 Adjuvant Online 來 做 分 析 發 現 : 二 者 都 是 高 度 有 意 義 的, 二 者 是 互 相 獨 立 的, 對 淋 巴 結 陽 性 或 陰 性 的 病 人 都 具 預 測 的 能 力, 死 亡 率 的 結 果 也 是 類 似 的 在 2007 年 在 SABCS 中, Albain 對 SWOG8814 的 病 人 利 用 復 發 積 分 來 分 析, 他 發 現 了, 低 復 發 積 分 的 病 人, 接 受 化 學 治 療 並 沒 有 多 得 到 好 處, 對 於 中 及 高 復 發 積 分 的 病 人, 接 受 化 學 治 療 可 以 得 到 顯 著 差 異 的 好 處 ; 因 此,Dr. Sledge 認 為 : 腫 瘤 的 大 小 與 淋 巴 結 有 無 轉 移 是 重 要 的, 大 的 腫 瘤 及 多 數 淋 巴 結 轉 移 還 是 會 造 成 復 發, 基 因 陣 列 檢 查 可 以 界 定 出 那 些 原 來 是 高 危 險 的 病 人 不 一 定 要 接 受 化 學 治 療 基 因 陣 列 在 目 前 不 取 代 臨 床 上 標 準 的 預 測 因 子 此 外,Dr. Albain 在 2010 年 Lancet Oncology 也 提 出 報 告 指 出 : 復 發 積 分 對 整 體 的 預 測 並 非 不 變 的, 在 前 五 年 可 以 預 測 那 些 病 人 做 化 學 治 療 是 有 效 的, 但 這 個 效 果 在 五 年 後 就 不 存 在 了 第 四 個 問 題 : 將 來 的 方 向 及 展 望 為 何? 對 未 來 的 展 望, 今 年 的 509 號 摘 要 提 出 了 將 復 發 積 分 與 病 理, 臨 床 的 資 訊 結 合, 成 為 RSPC 指 標, 目 前 看 來 比 單 一 使 用 復 發 積 分 對 十 年 的 遠 處 復 發 率 的 預 測 更 好 而 未 來 的 挑 戰 則 包 括 對 小 於 1 公 分, 動 情 素 陽 性 的 病 人 要 如 何 處 理 ; 動 情 素 陰 性, 沒 有 淋 巴 結 轉 移 的 病 人 是 否 不 必 接 受 化 學 治 療 ; 如 何 預 測 動 情 素 受 器 陽 性 的 病 患 長 期 的 復 發 率 ; 對 某 些 藥 物 或 處 方 來 預 測 有 無 好 處 等 結 論 : 多 基 因 分 析 提 供 一 致 性 的 預 後 結 果, 測 量 處 可 能 具 相 同 生 物 活 性 ; 基 因 陣 列 檢 查 可 以 增 加 臨 床 因 子 的 分 析 但 仍 無 法 取 代 之 ; 我 們 還 需 更 多 的 試 驗 來 証 實 19

20 2-3 家 族 性 或 遺 傳 性 乳 癌 病 患 的 治 療 選 擇 Therapeutic options for patients with breast cancer with a family history or BRCA mutation 2-3 a. 具 有 BRCA1/2 突 變 或 家 族 病 史 乳 癌 病 患 的 外 科 治 療 Surgical treatment for breast cancer patients with a BRCA1/2 mutation or a familian predisposition 這 節 由 來 自 Erasmus 大 學 醫 學 中 心 的 Dr. Marian B.E. Menke-Pluymers 主 講 她 先 提 到 了 遺 傳 性 乳 癌 (Hereditary Breast Cancer) 的 定 義 : 乳 癌 病 患 合 併 有 (1) 已 知 容 易 發 生 突 變 的 基 因, 如 BRCA1/2, p53,chek (2) 家 族 有 己 知 的 突 變, 但 未 檢 測 (3) 乳 癌 的 家 族 史 但 沒 有 證 實 的 突 變 而 遺 傳 性 乳 癌 的 危 險 為 何 呢? 有 BRCA1/2 突 變 基 因 者, 沒 有 症 狀, 終 生 得 到 乳 癌 的 機 會 為 50-85%; 得 到 乳 癌 後, 每 年 發 生 對 側 乳 癌 的 機 會 約 為 3-4% 左 右 而 偶 發 性 乳 癌 的 病 患, 每 年 得 到 對 側 乳 癌 的 機 會 約 % 左 右 而 有 家 族 史 的 病 患 約 在 這 二 者 之 間, 依 其 在 家 族 樹 內 的 位 置 而 定 對 這 些 病 患 的 外 科 處 理 方 式 則 可 依 腫 瘤 的 特 性 而 定 : 可 以 做 乳 房 保 留 手 術 或 乳 房 切 除 手 術 ; 進 行 乳 房 保 留 手 術 時, 必 須 考 慮 同 側 復 發 的 問 題 ; 依 其 臨 床 情 況 進 行 前 哨 淋 巴 結 或 腋 下 淋 巴 清 除 手 術 ; 術 後 依 腫 瘤 情 形 考 慮 全 身 的 治 療, 或 放 射 線 治 療 原 則 上 與 一 般 的 乳 癌 相 同 若 考 慮 到 病 患 時, 則 可 以 進 行 乳 房 保 留 手 術 或 乳 房 切 除 加 上 重 建 手 術 ; 此 外, 也 可 以 考 慮 是 否 要 接 受 對 側 乳 房 預 防 性 的 切 除 手 術 (Contralateral prophylactic mastectomy CPM) 同 側 乳 房 腫 瘤 的 復 發 在 早 期 遺 傳 性 乳 癌 的 報 告 中, 因 為 病 患 的 族 群 沒 有 確 定, 因 此 報 告 並 不 一 致 對 有 BRCA 基 因 者 在 乳 房 保 留 手 術 後 的 復 發 率 約 為 20-40% 左 右, 但 長 期 看 來, 似 乎 是 新 生 的 腫 瘤, 而 非 原 來 的 腫 瘤 復 發 Brekelmans 在 2006 年 對 BRCA1 病 人 與 一 般 偶 發 性 的 病 人 作 比 較, 在 腫 瘤 大 小 或 接 受 乳 房 手 術 術 式 來 看, 並 沒 有 差 異 ; 在 接 受 預 防 性 乳 房 切 除 手 術 及 對 側 乳 癌 發 生 率 來 看, 是 有 明 顯 差 異 的 在 2007 年 分 析 BRCA2 或 非 BRCA1/2 基 因 的 遺 傳 性 乳 癌 病 患 中, 與 2006 年 的 報 告 類 似, 腫 瘤 大 小 與 手 術 方 式 並 無 差 異, 但 接 受 預 防 性 手 術 及 對 側 乳 癌 發 生 率 均 比 偶 發 性 乳 癌 者 高 因 此, 對 遺 傳 性 乳 癌 的 病 患 的 外 科 手 術 治 療 策 略 的 結 論 是 : 乳 房 保 留 手 術 後, 同 側 復 發 的 機 會 並 沒 有 顯 著 的 差 異 ; 在 BRCA1/2 的 病 人 中, 對 側 乳 癌 發 生 的 機 會 增 加, 與 乳 癌 相 關 的 存 活 率 並 無 影 響, 腫 瘤 大 小 及 淋 巴 結 的 轉 移 情 況 與 預 後 相 關, 而 對 側 乳 癌 的 發 生 與 20

21 存 活 率 也 沒 有 影 響 對 於 第 二 個 原 發 性 癌 症 的 風 險 及 對 風 險 降 低 的 策 略 包 括 (1) 對 側 乳 癌 風 險 的 評 估 (2) 影 響 對 側 乳 癌 發 生 率 的 危 險 因 子 包 括 第 一 次 原 發 乳 癌 的 年 紀, 突 變 的 型 態, 有 無 接 受 預 防 性 的 卵 巢 切 除 手 術, 有 無 化 學 治 療, 荷 爾 蒙 治 療 (3) 風 險 降 低 的 乳 房 切 除 手 術 對 存 活 率 的 效 果 在 基 因 突 變 者 中, 對 側 乳 癌 發 生 的 風 險 是 隨 時 間 增 加 的, 在 不 同 的 報 告 中, 累 積 十 年 的 風 險 在 20~30% 左 右, 而 第 一 次 原 發 乳 癌 的 年 紀 與 累 積 的 風 險 也 是 相 關 的 : 在 BRCA1 的 病 人 中, 發 病 年 齡 小 於 30 歲 者, 十 年 的 機 會 約 為 30.7 ~ 54% 左 右, 發 病 年 齡 在 50 歲 以 上 者, 十 年 的 機 會 約 為 7.9~17% 左 右 ; 在 BRCA2 的 病 人 中, 發 病 年 齡 小 於 40 歲 者, 十 年 的 機 會 約 為 20.7~28% 左 右, 而 發 病 年 齡 在 50 歲 以 上 者, 十 年 的 機 會 約 為 9.2~10% 左 右 因 此, 在 基 因 突 變 者 中, 影 響 對 側 乳 癌 發 生 的 因 子 包 括 發 病 的 年 齡, 愈 年 輕 發 病 者, 機 會 愈 高 ;BRCA1 發 病 機 會 比 BRCA2 高 ; 接 受 預 防 性 卵 巢 切 除 手 術 者 風 險 較 低 ; 使 用 Tamoxifen 者 可 以 降 低 風 險 ; 在 45 歲 以 前 接 受 卵 巢 切 除 或 化 學 治 療 病 患 的 風 險 較 低 結 論 是 : 在 有 無 基 因 突 變 者 進 行 預 防 性 的 乳 房 切 除 手 術 對 乳 房 特 定 的 存 活 率 並 無 影 響 2010 年 Heemskerk 在 EBCC 發 表 的 報 告 指 出 : 對 390 位 有 BRCA1/BRCA2 基 因 突 變 者 在 得 到 單 側 乳 癌 後, 有 138 位 病 人 接 受 風 險 降 低 的 乳 房 切 除 手 術 (Risk Reducing Mastectomy, RRM), 在 追 蹤 平 均 7.4 年 後 的 結 果 發 現 : 接 受 乳 房 手 術 者 較 多 人 接 受 預 防 性 的 卵 巢 切 除 手 術, 接 受 手 術 後 的 病 人 沒 有 對 側 乳 癌 的 發 生, 而 沒 有 接 受 手 術 者 有 72 位 發 生 對 側 乳 癌 ; 但 對 疾 病 的 復 發, 乳 癌 相 關 的 存 活 率, 整 體 存 活 率 並 無 影 響 結 論 : 在 遺 傳 性 乳 癌 的 病 人 中 要 評 估 局 部 或 全 身 性 復 發 的 風 險, 並 考 慮 病 人 的 偏 好 對 臨 床 上 具 有 較 好 的 預 後 因 子 者, 可 以 討 論 一 起 進 行 手 術 ; 臨 床 上 期 別 較 差 者, 應 考 慮 局 部 或 全 身 性 復 發 而 非 預 防 對 側 乳 癌 ; 其 他 的 選 項 則 包 括 先 進 行 乳 房 保 留 手 術, 全 身 性 的 治 療 後 作 基 因 檢 測 後 再 考 慮 做 風 險 降 低 的 乳 房 切 除 手 術 及 重 建 手 術 而 對 於 有 家 族 史 但 沒 有 証 實 基 因 突 變 者, 對 側 乳 癌 的 評 估 則 依 其 家 族 樹 的 位 置 而 定 ; 對 高 危 險 者 與 其 討 論 風 險 降 低 的 乳 房 切 除 手 術 ; 也 可 以 依 偶 發 性 乳 癌 的 處 理 原 則 再 接 受 基 因 檢 測 ; 依 病 人 的 偏 好 及 期 別 決 定 乳 房 保 留 手 術 或 乳 房 全 切 除 手 術 21

22 2-3 b 放 射 線 治 療 與 遺 傳 性 乳 癌 Radiation therapy and hereditary breast cancer 本 節 由 Beth Israel Deaconess 醫 學 中 心 的 Dr. Abram Recht 主 講 首 先 探 討 在 乳 房 保 留 手 術 後 局 部 復 發 的 情 況 : 在 有 家 族 史 的 病 人 中, 追 蹤 50 個 月 的 報 告 中,4% 的 病 人 有 復 發, 而 偶 發 性 乳 癌 的 病 人 約 5% 有 復 發, 追 蹤 十 年 時, 有 家 族 史 者 10% 的 病 人 有 復 發 而 偶 發 性 乳 癌 的 病 人 約 12% 有 復 發 ; 對 BRCA1-2 的 病 人 與 與 偶 發 性 乳 癌 病 人 接 受 乳 房 保 留 手 術 後 復 發 率 的 研 究 中, 報 告 並 不 一 致, 有 五 篇 的 報 告 顯 示 並 無 差 異, 但 有 三 篇 報 告 則 有 明 顯 的 差 異 對 有 BRCA1-2 基 因 突 變 的 接 受 乳 房 保 留 手 術 或 乳 房 全 切 除 者 的 研 究 中 :Pierce 在 2010 年 的 報 告 中 追 蹤 655 位 病 患, 在 10 個 治 療 中 心, 其 中 302 位 病 人 接 受 乳 房 保 留 手 術 及 放 射 線 治 療,353 位 接 受 乳 房 切 除 手 術, 其 中 的 103 位 病 患 接 受 放 射 線 治 療, 平 均 追 蹤 時 間 為 8.2 年 ( 乳 房 保 留 手 術 組 ) 及 8.9 年 ( 乳 房 切 除 組 ), 結 果 發 現 : 接 受 乳 房 保 留 手 術 組 十 年 局 部 復 發 率 為 11%, 乳 房 切 除 組 為 4%,20 年 的 局 部 復 發 率 則 為 30% 比 6% 接 受 乳 房 保 留 手 術 組 的 病 人 中, 有 接 受 化 學 治 療 者 的 復 發 率 明 顯 降 低, 10 年 的 復 發 率 為 17% 比 8%,15 年 的 復 發 率 為 44% 比 11% 但 對 遠 處 轉 移 而 言, 接 受 乳 房 保 留 手 術 與 乳 房 切 除 手 術 並 無 差 異, 對 乳 房 特 定 的 存 活 率 (breast cancer- specific survival rate) 也 沒 有 差 別 對 放 射 線 治 療 後 的 併 發 症 而 言,Shanley 在 2006 年 發 表 的 文 章 指 出 : 在 平 均 追 蹤 81 個 月 ( 基 因 突 變 組 ) 及 94 個 月 ( 控 制 組 ) 後 分 析 結 果 顯 示 : 在 肋 骨 骨 折, 肺 纖 維 化, 軟 組 織 壞 死, 乳 房 壞 死, 微 血 管 擴 張 及 乳 房 大 小 形 狀 改 變 的 比 率 而 言, 二 組 並 無 明 顯 差 異 結 論 : 在 遺 傳 性 乳 癌 中, 大 部 分 的 研 究 顯 示, 接 受 乳 房 保 留 手 術 後, 局 部 復 發 的 風 險 與 偶 發 性 乳 癌 相 當 ; 對 BRCA1-2 的 病 人 而 言, 接 受 乳 房 保 留 手 術 後, 化 學 治 療 可 以 降 低 局 部 復 發 的 風 險 ; 不 管 接 受 乳 房 保 留 手 術 或 乳 房 切 除 手 術 的 BRCA1-2 病 人, 其 乳 房 特 定 的 存 活 率 是 一 樣 的 22

23 2-3 c. 具 有 BRCA1/2 突 變 乳 癌 病 患 的 全 身 性 治 療 Systemic therapy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers with breast cancer 本 節 由 費 城 醫 學 院 Abramson 癌 症 中 心 的 Dr. Susan M. Domchek 主 講 在 遺 傳 性 乳 癌 的 病 人 中, 化 學 治 療 是 否 與 偶 發 性 的 乳 癌 不 同 呢?BRCA1 的 病 人 中, 約 有 85% 是 動 情 素 受 器 呈 陰 性 的, 因 此, 比 較 偏 向 基 底 細 胞 型 (basal phenotype) 而 具 有 BRCA2 突 變 的 病 人 中, 其 表 現 與 偶 發 型 的 乳 癌 類 似 而 BRCA1 與 BRCA2 的 生 物 功 能 是 否 對 DNA 的 修 復 有 關, 是 否 對 化 學 治 療 的 反 應 不 同, 毒 性 是 否 更 強, 有 無 其 他 標 靶 可 以 來 治 療? 早 期 的 研 究 顯 示, 與 偶 發 性 的 乳 癌 相 比, 遺 傳 性 乳 癌 的 預 後 似 乎 較 差, 在 2004 年 Robson 發 表 的 論 文 指 出,BRCA1 突 變 的 病 人, 十 年 與 乳 癌 相 關 的 存 活 率 為 62%, 與 偶 發 性 的 86% 相 比, 的 確 有 顯 著 的 差 異, 但 若 有 接 受 化 學 治 療, 則 相 差 不 多 然 而 在 最 近 的 研 究 顯 示, 二 者 的 預 後 是 差 不 多 的, 在 化 學 治 療, 荷 爾 蒙 治 療 及 卵 巢 切 除 手 術 後, 都 可 降 低 復 發 的 風 險 2007 年 Rennert 在 新 英 格 蘭 醫 學 雜 誌 發 表 的 論 文 中, 以 回 溯 的 方 式 研 究 了 帶 有 BRCA1 及 BRCA2 突 變 的 病 人 發 現 : 在 接 受 化 學 治 療 後, 遺 傳 性 乳 癌 病 患 的 結 果 與 一 般 偶 發 性 的 病 患 並 沒 有 明 顯 的 差 異 而 接 受 化 學 治 療 後 的 毒 性 是 否 會 更 強 呢? 因 為 BRCA1 與 BRCA2 突 變 者, 其 基 因 修 復 的 缺 陷, 化 學 治 療 後 的 毒 性 更 強 是 可 能 的, 但 目 前 的 報 告 不 多, 無 法 證 實 在 一 篇 報 告 中 對 62 位 帶 BRCA1/BRCA2 的 病 患 作 回 溯 性 的 研 究 發 現, 在 以 CMF 或 FEC 為 主 要 研 究 的 二 種 治 療 處 方 中,BRCA2 的 病 人 發 生 白 血 球 低 下 的 情 況 比 BRCA1 及 偶 發 性 的 病 人 低 對 化 學 治 療 的 敏 感 度 中, 以 轉 移 性 乳 癌 的 病 人 作 研 究, 不 論 是 以 小 紅 莓 或 CMF 做 治 療,BRCA1 或 BRCA2 的 病 人 在 反 應 率, 惡 化 時 間 或 存 活 率 看 來, 都 比 偶 發 性 的 病 人 好 ; 尤 其 是 BRCA2 突 變 的 病 人, 在 統 計 學 上 都 有 明 顯 的 差 異 BRCA1 突 變 的 病 人 雖 沒 有 統 計 學 上 的 差 異, 但 仍 有 較 好 的 趨 勢 而 化 學 治 療 的 內 容 與 效 果 相 關 嗎? 目 前 臨 床 的 研 究 發 現 Cisplatin 與 anthracycline 這 二 個 作 用 在 DNA 的 藥 物 效 果 不 錯, 而 影 響 微 小 管 的 藥 物 如 紫 杉 醇 等 效 果 比 較 不 好 而 在 卵 巢 癌 的 研 究 中 發 現,BRCA1/2 突 變 的 病 人, 治 療 後 預 後 比 較 好, 而 卵 巢 癌 的 治 療 正 是 以 Cisplatin 為 主 而 在 手 術 前 做 化 學 治 療 的 病 人 之 研 究 中, 由 Byrski 等 人 的 論 文 中 發 現, 以 cisplatin 做 治 療 的 病 患, 病 理 上 完 全 反 應 找 不 到 腫 瘤 的 比 例 最 高, 約 為 85%, 其 他 以 CMF 做 治 療 者 為 7%, AT 做 治 療 者 為 8%,AC 做 治 療 者 為 22% 而 波 蘭 的 研 究 中, 以 cisplatin 做 術 前 治 療 時, 有 72% 的 病 人 可 達 病 理 上 完 全 緩 解 的 情 況 若 使 用 anthracycline 做 治 療 時, BRCA1/2 突 變 的 病 人 約 有 50-90% 可 達 臨 床 上 完 全 緩 解 的 結 果,44% 的 病 人 可 達 病 理 上 完 全 緩 解 的 結 果 而 Silver 在 2010 年 的 報 告 中, 若 以 粗 針 穿 刺 證 實 為 三 陰 性 的 乳 癌 時, 術 前 以 cisplatin 進 行 化 學 治 療 時, 只 有 21% 的 病 人 可 達 病 理 的 完 全 緩 解, 其 中 23

24 BRCA1 突 變 的 病 人 均 為 完 全 的 病 理 緩 解 遺 傳 性 乳 癌 病 患 的 荷 爾 蒙 治 療 情 形 如 何 呢? 對 所 有 荷 爾 蒙 受 器 為 陽 性 的 病 人 均 應 使 用 荷 爾 蒙 治 療 使 用 tamoxifen 後 可 以 使 對 側 乳 癌 的 機 會 下 降 ; 若 病 患 接 受 卵 巢 切 除 手 術, 可 以 降 低 對 側 乳 癌 的 機 會, 而 BRCA1/2 的 病 患, 原 來 得 到 卵 巢 癌 的 機 會 較 高, 第 一 期 乳 癌 病 患 死 於 卵 巢 癌 約 為 25% 左 右, 因 此, 卵 巢 切 除 可 以 增 加 整 體 的 存 活 率 在 談 到 遺 傳 性 乳 癌 時, 一 定 會 提 到 PARP 抑 制 劑 的 使 用 PARP 為 DNA 損 傷 時 修 復 的 重 要 機 轉 在 正 常 的 個 體 中, 使 用 了 PARP 抑 制 劑 對 細 胞 並 沒 有 影 響, 但 對 BRCA1/2 的 病 人 而 言, 原 本 DNA 損 傷 時 的 機 轉 已 經 受 到 影 響, 若 再 使 用 了 PARP 抑 制 劑, 二 種 修 復 的 機 轉 都 被 阻 斷, 細 胞 會 死 亡 目 前 發 表 的 論 文 為 口 服 的 Olaparib, 劑 量 增 加 時 可 以 提 高 療 效, 對 BRCA1/2 的 病 人 有 效 另 一 發 現 為, 若 病 人 之 前 使 用 過 cisplatin 時, 有 效 的 病 人, 反 應 率 也 比 較 高 結 論 : 三 陰 性 的 乳 癌 並 不 等 於 基 底 細 胞 型, 也 不 等 於 BRCA1 的 突 變 BRCA1 與 BRCA2 並 不 相 同, 總 體 的 存 活 率 與 偶 發 性 的 乳 癌 類 似 可 能 比 較 有 效 的 藥 物 包 括 platinum 及 PARP 抑 制 劑, 但 臨 床 試 驗 仍 在 進 行 中 對 遺 傳 性 乳 癌 的 病 人 而 言, 卵 巢 切 除 手 術 是 一 個 應 考 慮 的 治 療 方 式 24

25 2-4 荷 爾 蒙 受 器 陽 性,HER2 陽 性 及 三 陰 性 乳 癌 的 新 發 展 Updates in Hormonal Receptor-positive, HER2-positive and Triple-negative Breast Cancer 2-4 a HER2 陽 性 乳 癌 的 病 人 的 新 發 展 What's new in HER2 breast cancer? 本 節 由 North Carolina 州 的 Dr. Lisa A. Carey 主 講 她 認 為 人 類 上 皮 受 器 第 二 型 (HER2) 陽 性 並 不 完 全 是 一 種 亞 型, 因 為 有 的 HER2 型 的 細 胞 表 現 的 是 低 的 動 情 素 受 器 基 因, 也 具 有 高 的 分 裂 指 數 ; 有 的 管 狀 亞 型 細 胞 除 了 表 現 出 高 的 動 情 素 受 器 基 因 外, 也 有 較 高 的 HER2 基 因 表 現, 因 此, 比 一 般 的 管 狀 細 胞 亞 型 具 有 較 高 的 分 裂 指 數 所 以, 這 二 者 間 的 抗 HER2 治 療 是 相 同 的 嗎? HER 家 族 一 共 有 四 個 成 員,HER1,HER2,HER3,HER4 等 HER2 沒 有 細 胞 外 與 配 基 結 合 的 位 置,HER3 沒 有 細 胞 內 酪 胺 酸 激 素 酶 的 成 分 HER 家 族 中 的 成 員 必 須 互 相 結 合 後 才 會 活 化 細 胞 內 的 酪 胺 酸 激 素 酶, 啟 動 一 系 列 與 細 胞 生 存, 細 胞 分 裂 的 反 應 在 HER2 的 發 展 歷 史 中, 從 1989 年 起, 發 現 了 抗 鼠 細 胞 的 抗 體,1991 年 在 第 一 期 的 臨 床 試 驗 中 確 定 了 有 效 的 反 應,1998 年 FDA 核 准 了 Herceptin 與 化 學 治 療 併 用 於 乳 癌 的 治 療,2005 年 發 表 了 Herceptin 使 用 於 乳 癌 術 後 輔 助 治 療 的 報 告,2006 年 Lapatinib 核 准 使 用 於 與 Xeloda 併 用 於 對 Herceptin 有 抗 藥 性 的 病 人 目 前 2010 年 發 現 的 是, 抗 HER2 的 治 療 可 以 延 長 存 活 率, 有 超 過 十 種 的 藥 物 在 發 展 中,Lapatinib 也 開 始 了 術 後 輔 助 治 療 的 研 究 在 轉 移 性 乳 癌 的 研 究 中,Herceptin 與 化 學 治 療 並 用 可 以 增 加 反 應 率, 疾 病 惡 化 的 時 間, 平 均 存 活 率 及 一 年 的 存 活 率 而 與 之 搭 配 的 化 學 治 療 用 藥 的 選 擇 則 並 沒 有 太 多 的 臨 床 研 究 報 告, 大 部 的 研 究 顯 示,Docetaxel 或 Vinorelbine 都 有 助 於 控 制 疾 病, 且 二 者 並 無 明 顯 差 異 在 細 胞 的 接 受 器 中,HER2 與 動 情 素 受 器 是 有 橫 向 溝 通 (crosstalk) 的 方 式 的 動 情 素 受 器 可 以 使 HER2 的 表 現 增 加 並 活 化 細 胞, 而 HER2 相 關 的 磷 酸 化 (phosphorylation) 可 以 促 進 動 情 素 受 器 的 傳 遞 因 此, 一 起 抑 制 二 者 是 治 療 的 一 個 方 向 在 TAnDEM 這 個 臨 床 試 驗 中, 病 人 分 為 二 組 : 一 組 只 有 接 受 抗 荷 爾 蒙 制 劑 的 Arimidex, 另 一 組 則 併 用 Arimidex 及 Herceptin 結 果 發 現, 併 用 藥 物 的 這 組 病 人, 疾 病 惡 化 的 時 間 要 比 另 一 組 久 (5.6 個 月 比 3.3 個 月 ) 另 一 個 臨 床 試 驗 EGF 中, 一 組 病 人 使 用 抗 荷 爾 蒙 藥 物 Letrozole, 另 一 組 病 人 則 使 用 Letrozole 及 抗 標 靶 藥 物 Lapatinib; 結 果 發 現 : 併 用 的 這 一 組 病 人, 疾 疾 惡 化 的 時 間 明 顯 比 單 一 使 用 的 病 人 好, 為 8.2 個 月 比 3.0 個 月 若 病 患 使 用 Herceptin 無 效 後 再 使 用 單 一 的 Xeloda 或 Xeloda 加 上 Lapatinib, 併 用 的 一 組 病 患 反 應 率 比 單 一 使 用 有 效 另 一 個 臨 床 試 驗 則 是 在 Herceptin 無 效 後, 一 25

26 組 只 使 用 Lapatinib, 另 一 組 則 使 用 Lapatinib 及 Herceptin, 疾 病 惡 化 的 時 間 有 明 顯 的 差 異, 為 12.0 週 比 8.1 週, 合 併 使 用 的 病 人 比 較 好 在 術 後 使 用 Herceptin 的 病 人 而 言, 在 NSABP B31 及 N9831 這 二 個 臨 床 試 驗 合 併 的 分 析 中 發 現, 使 用 Herceptin 的 病 人, 無 病 存 活 率 比 沒 有 使 用 的 病 人 好 ; 但 使 用 了 Herceptin 的 病 人, 心 臟 毒 性 的 發 生 率 比 較 高 在 另 一 個 Herceptin 的 臨 床 試 驗 BRIRG006 中, 對 腫 瘤 大 小 及 淋 巴 結 轉 移 狀 態 作 出 分 析, 不 論 腫 瘤 大 小, 淋 巴 結 轉 移 數, 使 用 Herceptin 之 後, 效 果 都 比 較 好 對 HER2 陽 性 的 病 人 而 言,HER2 應 被 視 為 一 個 預 後 的 指 標, 而 不 只 是 治 療 的 標 靶 而 已 在 MDACC 及 比 利 時 的 報 告 中, 小 的 腫 瘤 ( 小 於 1 公 分 以 下 ) 若 HER2 呈 陽 性 時, 存 活 的 時 間 比 較 差, 要 不 要 使 用 Herceptin 則 仍 沒 有 定 論 因 此, 在 平 衡 好 處 及 缺 點 時, 對 於 淋 巴 結 陽 性 的 病 人, 好 處 是 比 較 多 的 ; 對 於 原 位 癌 的 病 人, 風 險 是 比 較 高 的 對 於 淋 巴 結 沒 有 轉 移 的 病 人, 目 前 臨 床 試 驗 正 進 行 中, 嘗 試 發 現 對 這 些 病 人 來 說, 不 做 化 學 治 療, 只 做 Herceptin 的 治 療 而 已 是 否 就 夠 了 產 生 Herceptin 的 抗 藥 性 的 機 轉 包 括 干 擾 HER 家 族 的 配 基, 或 細 胞 內 PTEN 的 漏 失,PI3K 的 活 化 等 此 外, 接 受 器 的 斷 裂, 突 變 使 抗 體 無 法 結 合 都 是 可 能 的 機 轉 之 一 新 的 抗 HER2 藥 物 包 括 Pertuzumab, 會 干 擾 接 受 器 的 二 二 結 合, 使 細 胞 訊 息 無 法 向 下 傳 遞 ;T-DM1 則 利 用 抗 癌 藥 物 與 Herceptin 結 合,Herceptin 與 細 胞 結 合 後, 將 DM1 的 化 學 治 療 藥 物 內 化 至 細 胞 內 對 細 胞 造 成 毒 殺 對 之 前 已 接 受 過 多 線 化 學 治 療 藥 物 的 病 人 而 言,T-DM1 可 以 對 44.5% 的 病 人 達 到 病 情 控 制 情 形 ; 若 使 用 Pertuzumab 與 T-DM1 時, 有 39% 的 病 人 有 反 應 另 一 治 療 的 藥 物 為 Neratinib, 這 個 藥 物 會 對 細 胞 內 的 酪 胺 酸 激 酶 產 生 抑 制, 大 多 數 的 副 作 用 包 括 腹 瀉, 噁 心, 疲 勞 及 皮 疹 等 結 論 :HER2 陽 性 的 病 人 是 一 個 特 殊 的 型 態, 有 許 多 有 效 的 藥 物 ; 己 核 准 使 用 的 包 括 Herceptin 與 Lapatinib, 正 發 展 中 的 包 括 pertuzumab, T-DM1, TKIs 及 HSP90 抑 制 劑 等 要 如 何 合 併 使 用 這 些 藥 物 以 達 到 最 佳 的 效 果 則 有 賴 於 進 行 中 的 臨 床 試 驗 來 告 訴 我 們 答 案 26

27 2-4b 荷 爾 蒙 受 器 陽 性 乳 癌 的 病 人 的 新 發 展 What's new in hormonal receptor positive breast cancer? 本 節 由 英 國 Royal Marsden 醫 院 的 Mitchell Dowsett 博 士 主 講 依 Hammond 等 人 在 2010 年 JCO 發 表 的 文 章 指 出 ASCO/CAP 對 動 情 素 及 黃 體 素 受 器 的 指 引 指 出, 所 有 侵 犯 性 乳 癌 及 乳 癌 復 發 的 病 人 都 應 做 動 情 素 及 黃 體 素 受 器 的 檢 查 最 好 的 檢 體 是 大 的, 多 次 穿 刺 的 生 檢 檢 體 對 細 胞 染 色 大 或 等 於 1% 者 應 視 為 陽 性, 染 色 小 於 1% 時 且 對 照 染 色 為 陽 性 時 為 陰 性, 若 對 照 染 色 結 果 不 好 時 則 為 無 法 判 讀, 要 重 做 對 於 原 位 癌 的 病 人 而 言, 只 有 在 NSABP B24 這 個 臨 床 試 驗 中 看 到 內 分 泌 治 療 的 好 處, 因 此, 對 原 位 癌 做 動 情 素 及 黃 體 素 受 器 是 有 好 處 的 在 TransATAC 的 分 析 中, 利 用 了 基 因 檢 查 Oncotype 來 分 析 動 情 素 受 器 濃 度 與 治 療 後 的 效 果 有 無 相 關 結 果 發 現, 動 情 素 濃 度 高 者, 復 發 時 間 比 較 長 但 不 論 是 動 情 素 受 器, 黃 體 素 受 器,HER2 及 Ki67 只 對 內 分 泌 治 療 後 復 發 的 機 率 有 關, 對 預 測 Arimidex 或 Tamoxifen 的 效 果 並 無 其 功 能 Oncotype 為 十 分 昂 貴 的 檢 查, 我 們 是 否 可 以 利 用 目 前 常 做 的 免 疫 組 織 化 學 染 色 的 ER,PR,HER2,Ki67 等 發 展 出 數 學 的 算 式 來 與 目 前 的 Oncotype 來 做 比 較, 此 外, 臨 床 上 常 使 用 的 參 數 如 腫 瘤 大 小, 淋 巴 結 轉 移 數 及 細 胞 核 分 化, 年 齡, 使 用 藥 物 等 來 做 比 較 Cuzick 在 2009 年 SABCS 發 表 的 結 果 : 經 由 ER,PR,HER2,Ki67 等 發 展 出 數 學 的 算 式, 其 效 果 與 Oncotype 的 結 果 相 差 不 多 ; 因 此, 將 免 疫 組 織 化 學 染 色 標 準 化 是 十 分 重 要 的 由 這 四 個 參 數 的 算 式 稱 為 IHC4 積 分 算 式 的 內 容 是 :IHC 積 分 等 於 100 x ER PgR+0.528HER ln(1+10x Ki67 對 於 動 情 素 受 器 陽 性 的 腫 瘤 另 一 的 研 究 為 使 用 了 芳 香 酶 抑 制 劑 後, 有 無 基 因 與 其 相 關, 是 否 有 分 子 標 誌 可 供 參 考 初 步 的 報 告 顯 示 : 使 用 了 Arimidex 的 藥 物 後, 腫 瘤 的 Ki67 會 下 降, 而 基 因 表 現 下 降 者 約 有 十 數 個, 最 明 顯 的 是 TFF1 這 個 基 因 下 一 個 假 設 使 便 是, 若 動 情 素 下 降 菂 導 致 細 胞 的 基 因 改 變, 基 準 的 動 情 素 濃 度 與 基 因 表 現 是 否 相 關? 目 前 的 研 究 顯 示 : 與 基 因 表 現 有 關 的 是 周 邊 合 成 的 動 情 素 與 動 情 素 受 器 的 攝 取 相 關, 與 腫 瘤 內 的 濃 度 無 關 所 以 血 中 的 動 情 素 濃 度 是 基 因 表 現 的 一 個 影 響 因 子 那 一 個 基 因 在 動 情 素 受 器 陽 性 的 病 人 中 是 比 較 會 一 併 表 現 的 呢? 基 礎 的 臨 床 研 究 顯 示 : 與 ESR1 基 因 鄰 近 的 C6ORFs 為 最 可 能 的 基 因 結 論 :(1) 已 有 新 的 動 情 素 及 黃 體 素 受 器 測 定 的 指 引, (2) 疾 病 復 發 的 風 險 可 利 用 IHC4 來 評 估, (3) 動 情 素 減 少 導 致 細 胞 基 因 的 變 化, (4) 與 ESR1 基 因 鄰 近 的 基 因 常 會 合 併 表 現 27

28 2-4 c 三 陰 性 性 乳 癌 的 病 人 的 新 發 展 What's new in triple negative breast cancer? 本 節 由 芝 加 哥 大 學 的 Olufunmilayo I. Olopada 醫 師 主 講 對 三 陰 性 的 乳 癌 而 言, 死 亡 率 事 實 上 比 管 狀 型 的 乳 癌 要 來 得 低 一 些 但 三 陰 性 的 乳 癌 發 病 年 齡 早, 可 能 與 BRCA1 突 變 者, 非 洲 裔, 社 經 地 位 較 低 者 有 關 但 在 風 險 評 估 的 角 度 來 說, 對 BRCA 的 突 變 做 基 因 測 試 做 篩 檢 是 不 好 的 方 式, 但 對 乳 癌 病 人 的 整 體 風 險 評 估 是 需 考 慮 的 一 環 在 2008 年 發 表 於 JNCI 的 期 刊 中, 將 三 陰 性 乳 癌 與 管 狀 A 型 的 乳 癌 做 比 較, 三 陰 性 乳 癌 的 病 人 比 較 多 的 因 子 包 括 初 經 在 13 歲 以 前, 有 三 個 以 上 的 小 孩, 初 產 在 26 歲 以 前, 沒 有 哺 乳 及 腰 與 臀 圍 比 大 於 0.84 等 三 陰 性 乳 癌 的 另 一 個 特 點 為 生 長 較 快, 可 能 在 一 般 的 篩 檢 期 之 中 發 展 出 癌 症, 因 此, 可 能 要 有 不 同 的 篩 檢 週 期 對 高 危 險 群 的 病 人 而 言, 最 好 的 檢 查 方 式 為 核 磁 共 振 檢 查, 其 敏 感 度 最 高 目 前 建 議 做 核 磁 共 振 檢 查 的 族 群 包 括 為 BRCA 突 變 者, 一 等 親 為 BRCA 病 人 但 本 人 未 做 檢 測 者, 依 基 因 預 測 模 式 得 到 乳 癌 的 機 會 在 20~25% 之 間,10 至 30 歲 間 曾 接 受 放 射 線 治 療, 劑 量 達 4Gy 者 三 陰 性 乳 癌 的 病 人 的 威 脅 包 括 一 開 始 的 反 應 率 高, 但 早 期 的 復 發 率 高 目 前 對 三 陰 性 乳 癌 的 治 療 包 括 新 的 臨 床 試 驗 的 設 計, 抑 制 血 管 新 生, 抑 制 上 皮 成 長 因 子 接 受 器, 含 鉑 藥 物 的 化 學 治 療,PARP 抑 制 劑 的 使 用 等 在 本 次 大 會 的 報 告 中, 有 篇 提 出 的 發 現 為 : 在 三 陰 性 乳 癌 的 病 人 中, 促 進 子 (promoter) 的 甲 基 化 與 BRCA1 的 去 活 化 相 關 結 論 : (1) 三 陰 性 的 乳 癌 其 基 因 與 非 基 因 的 危 險 因 子 正 被 確 認 中 (2) 個 人 化 的 篩 檢 會 比 較 有 效 (3) 新 的 預 後 因 子 正 在 發 展 中 (4) 對 三 陰 性 乳 癌 的 治 療 有 新 的 方 法 (5) 有 更 多 比 率 的 三 陰 性 乳 癌 病 人 被 治 癒 (6) 社 經 地 位 較 低 的 族 群 而 要 更 多 的 照 顧 28

29 2-5 早 期 乳 癌 全 身 性 輔 助 性 治 療 的 爭 議 Controversies in adjuvant systemic treatment of early breast cancer 2-5 a 淋 巴 結 陽 性 的 乳 癌 病 人 不 做 化 學 治 療 可 以 嗎? Is it OK not to give chemotherapy in node-positive breast cancer? 本 節 內 容 由 英 國 Christie Hospital NHS Trust 的 Anthony Howell 主 講 全 身 性 輔 助 治 療 目 前 的 爭 議 在 於 是 否 有 些 病 人 該 做 治 療 但 沒 有 接 受 治 療 ( 治 療 不 足 ) 或 是 不 需 接 受 治 療 但 給 了 治 療 ( 治 療 過 度 )? 對 於 淋 巴 結 有 轉 移, 動 情 素 受 器 陽 性 的 病 人 而 言, 在 NCCN 的 治 療 指 引 中, 要 給 予 化 學 治 療 加 上 內 分 泌 治 療 : 兩 者 的 好 處 是 加 成 作 用 的, 但 化 學 治 療 的 好 處 可 能 是 有 限 的, 尤 其 是 預 後 好 且 年 齡 大 的 病 人 而 言 而 在 St. Gallen 2009 年 的 治 療 指 引 中 也 指 出, 需 要 做 化 治 療 的 因 子 包 括 : 低 的 動 情 素 表 現, 分 化 差, 細 胞 分 裂 指 數 高, 淋 巴 結 轉 移 大 於 4 個, 有 血 管 的 侵 犯, 腫 瘤 大 於 5 公 分, 基 因 分 析 的 復 發 指 數 高 等 ; 不 需 做 化 學 治 療, 僅 做 內 分 泌 治 療 即 可 的 因 子 包 括 : 高 的 動 情 素 受 器, 分 化 好, 細 胞 分 裂 指 數 低, 沒 有 血 管 的 侵 犯, 腫 瘤 小 於 2 公 分, 基 因 分 析 的 復 發 積 分 低 等 因 此, 動 情 素 受 器 的 狀 態 與 是 否 要 接 受 化 學 治 療 是 相 關 的 在 其 他 的 研 究 中 發 現, 不 管 淋 巴 結 轉 移 的 數 目, 做 化 學 治 療 是 有 幫 忙 的 而 在 SWOG8814 的 研 究 中 則 發 現, 淋 巴 結 轉 移 1 至 3 個 病 人, 若 荷 爾 蒙 受 器 為 陽 性 時, 在 內 分 泌 治 療 外 加 上 化 學 治 療 的 幫 忙 不 大, 因 此, 是 否 有 其 他 方 法 可 以 找 出 那 些 病 人 是 可 以 不 必 接 受 化 學 治 療 的 : 目 前 的 方 法 包 括 了 Oncotype, Mammaprint 及 上 節 提 到 的 IHC4 積 分 法 等 從 臨 床 試 驗 的 結 果 分 析 看 來, 這 些 方 法 都 相 當 的 具 有 潛 力, 等 待 前 瞻 性 的 臨 床 試 驗 結 果, 可 以 提 供 病 人 到 底 需 不 需 接 受 治 療 的 參 考 結 論 : (1) 早 期 的 研 究 顯 示 動 情 素 陽 性 的 病 人 對 化 學 治 療 有 反 應 (2) 在 大 多 數 的 研 究 中, 除 內 分 泌 治 療 外, 都 會 加 入 化 學 治 療 (3) Oncotype 與 Mammaprint 顯 示 有 部 分 淋 巴 結 陽 性, 動 情 素 受 器 陽 性 的 病 人 不 必 接 受 化 學 治 療 (4) TAILORx 與 MINDACT 這 兩 個 前 瞻 性 的 臨 床 試 驗 的 結 果 可 以 幫 忙 來 找 出 不 需 接 受 化 學 治 療 29

30 2-5 b 對 HER2 陰 性 的 病 人 量 身 訂 作 治 療 是 可 行 的 嗎? Can we tailor options for HER2 negative breast cancer? 本 節 由 哈 佛 大 學 醫 學 院 的 Harold J. Burstein 醫 師 主 講 對 HER2 陰 性 的 病 人 量 身 訂 作 治 療 是 可 行 的 嗎?Dr. Burstein 提 到 : 絕 對 可 以, 我 們 能, 也 應 該 做, 但 是 要 如 何 做, 在 那 些 基 礎 上 呢? 危 險 因 子 的 評 估 依 據 病 人 的 期 別, 內 生 的 腫 瘤 型 態 而 定 期 別 與 時 間 有 關, 而 內 生 的 腫 瘤 型 態 則 是 與 腫 瘤 發 生 時 的 特 性 有 關 他 舉 了 一 個 例 子 : 鱷 魚 與 海 龜 小 時 候 長 得 很 像, 但 隨 時 間 經 過, 一 個 成 為 攻 擊 性 強 的 生 物 而 另 一 則 為 性 情 溫 和 的 生 ; 腫 瘤 也 一 樣, 小 的 時 候 治 療 與 大 的 時 候 治 療 是 不 同 的, 與 腫 瘤 本 身 的 特 性 也 有 關 第 一 個 挑 戰 : 對 每 一 個 腫 瘤 找 出 危 險 因 子 與 對 治 療 可 能 有 反 應 的 因 子 危 險 因 子 與 期 別 及 腫 瘤 的 生 物 特 性 有 關, 而 治 療 的 好 處 則 考 慮 風 險 的 降 低 在 過 去 數 年 間 的 研 究 顯 示 : 腫 瘤 的 生 物 特 性 與 輔 助 治 療 的 反 應 是 相 關 的 例 如 : 動 情 素 受 器 陽 性 的 病 人 應 做 內 分 泌 治 療 或 再 加 上 化 學 治 療,HER2 陽 性 的 病 人 應 接 受 Herceptin 及 化 學 治 療, 而 類 基 底 細 胞 型 態 者 應 接 受 化 學 治 療 而 從 目 前 的 證 據 看 來, 基 因 表 現 的 亞 型 與 傳 統 的 臨 床 病 理 型 態 是 類 似 的 第 二 個 挑 戰 : 整 合 傳 統 臨 床 病 理 與 新 的 分 子 診 斷 技 術 來 對 病 人 做 出 最 好 的 選 擇 在 過 去 2000 年 NIH 發 表 的 治 療 指 引 中, 只 要 淋 巴 結 有 轉 移 或 腫 瘤 大 於 1 公 分 者, 都 建 議 給 予 化 學 治 療 而 目 前 的 治 療 指 引 如 何 呢? 對 於 三 陰 性 的 腫 瘤 而 : 與 期 別 有 關, 腫 瘤 大 於 0.5 公 分 以 上 時, 考 慮 給 化 學 治 療 而 對 動 情 素 受 器 陽 性,HER2 陰 性 的 病 人 而 言, 內 分 泌 治 療 效 果 如 何 呢 : 在 不 同 的 研 究 中, 包 括 TransATAC,BIG1-98, NSABP B14 等, 利 用 Oncotype 計 算 出 來 的 復 發 積 分 可 以 與 臨 床 結 果 相 符 ; 而 加 上 化 學 治 療 後 呢 : 目 前 不 同 的 報 告 也 顯 示 出, 低 的 復 發 積 分 病 人 加 上 化 學 治 療 的 效 果 不 好 因 此, 關 鍵 的 因 子 包 括 動 情 素 表 現, 黃 體 素 表 現,HER2,Ki-67, 細 胞 分 化, 復 發 積 分 等 而 目 前 利 用 臨 床 資 訊 來 預 測 的 方 法 包 括 Adjuvant On line, 輸 入 病 人 的 年 齡, 有 無 合 併 疾 病, 動 情 素, 細 胞 分 化, 腫 瘤 大 小, 淋 巴 結 轉 移 數 等 來 計 算 病 人 接 受 治 療 後 可 能 得 到 的 風 險 降 低 比 率 等 結 論 : 挑 戰 與 爭 論 在 於 (1) 好 的 生 物 特 性, 壞 的 期 別 與 壞 的 生 物 特 性, 好 的 期 別 要 如 何 治 療 (2) 臨 床 + 病 理 + 分 子 三 者 合 一 比 任 何 單 獨 一 個 好 (3) 界 定 需 化 學 治 療 的 線 何 在 (4) 對 三 陰 性 乳 癌 及 HER2 乳 癌 的 分 子 診 斷 之 確 認 最 後, 要 把 病 人 本 身 的 情 況 列 人 考 慮 30

31 2-5 c 小 的 HER2 陽 性 乳 癌 : 何 時 要 加 入 抗 HER2 治 療? Small HER2 positive tumors: When to add anti-her2 therapy? 這 節 由 德 州 MD Anderson 癌 症 中 心 的 Ana Maria Gonzalez-Angula 醫 師 主 講 何 謂 小 的 第 一 期 淋 巴 結 陰 性 乳 癌, 指 的 是 T1N0M0 期 別 的 乳 癌 所 謂 T1a 為 腫 瘤 在 1-5mm,T1b 為 腫 瘤 在 6-10mm,T1c 為 腫 瘤 在 11-20mm 不 是 原 位 癌 也 不 是 微 小 侵 犯 癌 (<1mm) 而 HER2 陽 性 為 IHC 呈 3+ 或 FISH 大 於 2.2, 要 評 估 侵 犯 癌 的 部 分 而 非 原 位 癌 的 部 分 T1a-b,N0 HER 陽 性 的 病 人 復 發 的 風 險 如 何 呢? 從 目 前 的 臨 床 試 驗 報 告 看 來, HER2 陽 性 的 病 人 不 論 在 無 病 存 活 率, 存 活 率 都 比 HER 陰 性 的 病 人 來 得 差 不 論 病 人 有 無 接 受 荷 爾 蒙 治 療, 疾 病 復 發 率 是 差 不 多 的 Curiglione 在 2009 年 發 表 於 JCO 的 文 章 發 現 : 對 150 位 小 的 HER2 陽 性 腫 瘤 做 研 究, 其 中 荷 爾 蒙 受 器 為 陰 性 者 有 43% 接 受 化 學 治 療, 但 荷 爾 蒙 受 器 為 陽 性 者 只 有 1.3% 接 受 化 學 治 療, 追 蹤 了 4.5 年 後 發 現, 荷 爾 蒙 受 器 為 陰 性 者, 其 無 病 存 活 率 沒 有 差 異 ; 荷 爾 蒙 受 器 為 陽 性 者, 其 無 病 存 活 率 有 統 計 上 的 差 異 是 否 代 表 HER2 陽 性 的 病 人, 荷 爾 蒙 受 器 為 陰 性 者, 接 受 化 學 治 療 後 是 有 幫 助 的 而 從 目 前 的 臨 床 資 料 我 們 學 得 什 麼 呢? 在 HERA 研 究 中, 有 1099 位 病 人 是 淋 巴 結 沒 有 轉 移 的, 有 570 位 病 人 的 腫 瘤 在 2 公 分 以 下, 結 果 發 現 對 這 群 病 人 而 言, Herceptin 的 治 療 是 有 效 的 在 BCIRG006 的 研 究 中, 淋 巴 結 陰 性 的 病 人 中, 加 上 Herceptin 的 治 療 發 現 疾 病 的 無 病 存 活 率 比 沒 有 接 受 Herceptin 治 療 的 病 人 好 因 此, 對 這 些 病 人 而 言, 輔 助 性 的 治 療 得 到 的 好 處 便 要 考 慮 二 個 因 子, 一 為 病 患 的 危 險 因 子 為 何, 治 療 後 可 能 得 到 的 好 處 相 對 而 言 有 多 少 可 惜 的 是, 目 前 並 無 前 瞻 性 的 臨 床 報 告 結 果 我 們 再 來 看 另 一 個 回 溯 性 的 臨 床 報 告, 由 Rodrigues 在 2009 年 的 ASCO 發 表 的 結 果 :96 位 T1a-b 的 病 人, 平 均 腫 瘤 大 小 為 0.8mm,20% 的 腫 瘤 小 於 0.5 公 分 ; 其 中 對 具 有 不 好 的 預 後 因 子 的 40 位 病 人, 如 高 的 分 裂 指 數, 分 化 不 好 及 荷 爾 蒙 受 器 為 陰 性 者 給 予 化 學 治 療 或 Herceptin 的 治 療 其 中 37 位 (90%) 接 受 了 化 學 治 療 及 Herceptin 的 治 療,3 位 只 有 接 受 Herceptin 治 療 結 本 發 現, 有 接 受 治 療 的 預 後 不 好 的 病 人 中, 沒 有 復 發 ; 而 另 外 預 後 好 的 病 人 沒 有 接 受 治 療 者, 有 9% 的 病 人 復 發 ; 所 以, 接 受 治 療 後 有 效 地 避 免 疾 病 的 復 發 另 一 個 臨 床 回 溯 性 的 分 析 由 McArthur 於 2010 年 發 表 的 結 果 顯 示, 小 的 HER2 陽 性, 淋 巴 結 陰 性 的 病 人 族 群, 接 受 了 Herceptin 的 治 療 後 結 果 比 沒 有 者 好 Chow 在 2010 年 也 利 用 加 州 的 癌 症 登 記 做 了 報 告 : 在 2004 年 以 前,HER2 陽 性 與 陰 性 病 患 的 存 活 率 不 同, 陰 性 的 病 人 比 較 好 ; 但 在 2005 至 2009 年 的 統 計 中 則 顯 示 兩 者 的 相 差 不 多, 可 能 是 從 2005 年 後,Herceptin 開 始 用 於 術 後 輔 助 治 療 了 在 副 作 用 方 面, 對 心 臟 的 毒 性 則 由 0.4 至 4.1% 不 等, 與 有 無 使 用 anthracycline 相 關 新 的 臨 床 試 驗 則 包 括 利 用 新 的 標 靶 治 藥 物 如 bevacizumab, 與 Hercetpin 併 用, 31

32 Herceptin 與 lapatinib 併 用 等 對 小 的 腫 瘤 做 更 進 一 步 的 治 療 結 論 : (1) T1a-b 淋 巴 結 陰 性,HER2 陽 性 的 腫 瘤,5 年 的 復 發 率 約 為 9-23%, 與 HER2 陰 性 的 腫 瘤 相 比 下, 高 了 約 2.5 倍 (2) 對 淋 巴 結 陰 性,HER2 陽 性 的 病 人 而 言, 使 用 了 Herceptin 可 以 降 低 疾 病 復 發 的 風 險 約 26-53% (3) 心 臟 的 毒 性 依 處 方 不 同 在 % 之 間 (4) 對 T1a-b 淋 巴 結 陰 性,HER2 陽 性 的 腫 瘤 而 言, 醫 師 必 須 了 解 疾 病 復 發 的 風 險, 做 輔 助 治 療 後 可 以 得 到 的 好 處 及 因 治 療 帶 來 的 副 作 用 發 生 比 率 為 何, 與 病 患 做 充 分 的 討 論 後 以 決 定 最 好 的 治 療 32

33 2-6 轉 移 性 乳 癌 治 療 的 爭 議 Controversies in the management of metastatic breast cancer 2-6 a 乳 癌 細 胞 的 生 物 演 化 : 轉 移 性 的 病 灶 必 須 再 做 切 片 檢 查 嗎? Biological evolution of breast cancer: Should a metastasis be rebiopsied? 本 節 由 英 國 Manchester Karolinska University 醫 院 的 Jonas Bergh 醫 師 主 講 轉 移 性 乳 癌 的 診 斷 常 基 於 影 像 的 診 斷, 主 要 在 於 界 定 轉 移 的 部 位 及 疾 病 的 程 度 對 於 轉 移 性 乳 癌 的 治 療 則 常 會 參 考 原 發 性 乳 癌 的 預 測 因 子 如 動 情 素 受 器, 黃 體 素 受 器,HER2/neu 等 ; 其 他 參 考 因 子 包 括 臨 床 分 期, 之 前 的 治 療 及 疾 病 復 發 的 時 間 因 此, 在 治 療 病 人 時 月 那 些 陷 阱 呢? 影 像 診 斷 不 正 確, 並 沒 有 腫 瘤 復 發, 也 可 能 為 良 性 腫 瘤, 此 外, 也 可 能 為 其 他 惡 性 腫 瘤 的 轉 移 病 灶 另 一 考 量 的 因 素 為 轉 移 腫 瘤 的 特 性 可 能 已 經 與 原 發 腫 瘤 不 同 切 片 的 方 式 包 括 細 針 穿 刺 或 電 腦 斷 層 及 超 音 波 指 引 下 穿 刺 檢 查 細 胞 學 檢 查 的 好 處 在 於 安 全, 不 必 住 院, 且 快 速, 缺 點 是 細 胞 量 較 少, 判 讀 較 難, 得 到 較 少 的 基 底 細 胞 粗 針 生 檢 的 好 處 包 括 判 讀 比 較 容 易, 但 有 可 能 造 成 腫 瘤 細 胞 在 穿 刺 途 徑 中 的 散 佈, 併 發 症 較 高 等 Dr. Bergh 提 出 了 幾 個 例 子 說 明, 某 位 乳 癌 病 人 接 受 治 療 數 年 後 發 現 肝 臟 有 一 腫 瘤, 在 粗 針 穿 刺 後 沒 有 發 現 腫 瘤, 但 經 過 數 個 月 後 又 做 了 一 次 細 針 抽 吸 發 現 為 carcinoid 腫 瘤, 再 經 更 精 密 的 檢 查 後 發 現 為 由 肺 部 轉 移 來 的 癌 症 ; 另 一 位 病 人 為 接 受 治 療 後 三 年, 原 發 的 腫 瘤 為 動 情 素 受 器 陽 性, 黃 體 素 受 器 陽 性,HER2 陰 性, 對 轉 移 性 腫 瘤 做 切 片 檢 查 後 發 發 現, 腫 瘤 已 變 為 動 情 素 受 器 陰 性, 黃 體 素 陰 性,HER2 陽 性 結 論 : (1) 影 像 診 斷 是 界 定 轉 移 病 灶 及 程 度 (2) 疾 病 轉 移 後, 細 胞 的 標 誌 可 能 會 改 變 (3) 對 轉 移 病 灶 做 生 檢 可 以 提 供 更 多 的 治 療 資 訊 以 對 診 斷 做 計 劃 (4) 沒 有 做 生 檢 可 能 做 病 情 做 出 不 適 當 的 判 斷 而 導 致 治 療 不 適 當 33

34 2-6 b 將 臨 床 試 驗 的 結 果 整 合 至 日 常 的 治 療 Integration of trial results into practice. 本 節 由 紐 約 Memorial Sloan Ketherine Cancer Center 的 Clifford Hudis 醫 師 主 講 將 臨 床 試 驗 的 結 果 整 合 至 日 常 的 治 療 的 相 關 因 子 包 括 那 些 : 使 用 規 範 : 是 否 符 合 政 府 或 保 險 的 規 定 價 格 : 能 不 能 負 得 起 毒 性 : 與 其 他 治 療 選 擇 相 比 為 何 與 下 一 步 治 療 的 影 響 為 何 可 行 性 : 方 便 性 及 效 果 美 國 從 1962 年 起 國 會 規 定 製 造 商 必 須 提 出 在 規 劃 良 好 臨 床 試 驗 中, 產 品 可 以 提 供 其 效 果 議 題 在 於 效 果 的 證 據 為 何? 是 治 療 的 優 越 性, 包 括 效 果 : 整 體 存 活 率, 疾 病 穩 定 的 存 活 率, 沒 有 症 狀 的 存 活 率 等 及 毒 性 的 評 估 : 以 標 準 的 生 活 品 質 指 標 及 標 準 的 毒 性 評 估 等 在 目 前 不 同 臨 床 試 驗 中, 以 其 結 果 來 看, 例 如 在 A 與 B 的 報 告 中, 在 無 病 存 活 率 (DFS) 及 整 體 存 活 率 (OS) 中 都 有 統 計 上 的 差 異, 而 在 C,D,E 中 只 有 在 無 病 存 活 率 有 差 異 但 在 整 體 存 活 率 沒 有 差 異 時, 在 選 擇 那 一 種 治 療 時 要 以 何 者 為 參 考 呢? 為 整 體 存 活 率 或 其 他 的 因 子 呢, 與 理 論 有 無 一 致? 從 目 前 的 做 法 看 來, 在 A 與 B 中, 可 以 增 加 OS 的 處 方 中, 並 不 是 臨 床 上 常 選 用 的 組 合, 如 XT 及 GT 可 能 的 原 因 包 括 毒 性 較 強 或 之 前 輔 助 治 療 時 已 使 用 過 taxane 類 藥 物 而 在 C,D,E 中 為 標 靶 治 療 的 合 併 處 方, 僅 管 只 在 DFS 有 差 異,OS 無 差 異, 但 這 些 治 療 仍 常 被 使 用 如 Xeloda 加 上 Tykerb 及 Avastin 加 上 Taxol 等 因 此, 要 考 慮 的 包 括 原 本 的 治 療 與 標 準 的 治 療 有 無 相 同, 可 接 受 的 毒 性 及 在 科 學 原 理 上 是 相 符 的 例 如 在 Xeloda 加 上 Tykerb 的 臨 床 試 驗 中, 二 者 的 毒 性 並 不 完 全 相 同, 因 此 可 以 視 為 一 個 不 錯 的 組 合 但 是 要 小 心 的 是 : 某 此 臨 床 試 驗 在 進 行 後, 可 能 因 PFS 的 差 異 使 得 臨 床 試 驗 立 即 中 止, 而 沒 有 得 到 OS 的 資 料, 也 可 能 有 新 的, 不 同 的 毒 性 產 生, 也 忽 略 了 其 他 可 能 的 治 療 方 式 而 早 期 接 受 臨 床 試 驗 報 告 而 改 變 日 常 的 做 法 時, 可 能 產 生 的 後 果 包 括 : 病 人 加 入 研 究 的 機 會 少, 在 研 究 前 的 治 療 增 加, 毒 性 也 增 加, 也 可 能 減 緩 其 他 治 療 的 發 展 此 外,PFS 或 TTP 可 以 代 表 OS 嗎? 在 Lapatinib 與 Trastuzumab 的 臨 床 試 驗 中, 併 用 二 者 的 PFS 增 加 了 4 週, 有 統 計 上 的 差 異, 但 在 OS 中, 增 加 了 12.6 週, 卻 沒 有 統 計 上 的 差 異 而 在 化 學 治 療 外 再 加 上 Avastin 的 治 療 時, 僅 管 在 PFS 及 反 應 率 中 都 有 差 異, 但 在 OS 卻 沒 有 差 異 因 此, 我 們 要 考 慮 的 是 : 控 制 組 的 治 療 有 影 響 嗎? 在 去 年 發 表 於 ASCO 的 報 告 中, 對 三 陰 性 乳 癌 的 治 療 中, 使 用 了 Gemzar,Carboplatin, 及 BSI-201 三 者 併 用 的 治 療 比 使 用 Gemzar,Carboplatin 二 者 併 用 好, 但 是 Gemzar, Carboplatin 二 者 併 用 的 效 果 如 何 呢? 另 一 個 想 法 是 : 我 們 真 的 需 要 一 個 控 制 組 嗎? 在 34

35 去 年 發 展 於 NEJM 的 文 章 中, 對 BRCA1/2 的 病 人 使 用 了 Olaparib 不 同 劑 量 的 治 療, 發 現 使 用 400mg 比 100mg 在 反 應 率, 惡 化 時 間 都 好 ; 而 另 一 個 第 二 期 的 臨 床 試 驗 也 對 雄 性 素 陽 性, 動 情 素 受 器 陰 性, 黃 體 素 受 器 陰 性 的 乳 癌 病 人 做 研 究, 初 步 的 研 究 重 點 在 於 反 應 率, 其 他 的 重 點 則 為 疾 病 惡 化 時 間, 耐 受 度 等, 這 二 個 研 究 都 沒 有 控 制 組 的 治 療 結 論 : 要 整 合 臨 床 試 驗 的 結 果 包 括 多 個 因 子 如 OS,PFS, 症 狀, 毒 性, 費 用, 適 應 症 及 科 學 上 的 可 行 性 等 35

36 2-6 c 治 療 轉 移 性 乳 癌 時, 要 考 慮 費 用 嗎? Should cost be a consideration in the management of metastatic breast cancer? 本 節 由 Dana-Farber Cancer Institute 的 Michael J. Hassett 醫 師 主 講 首 先, 他 先 提 到 美 國 目 前 的 醫 療 花 費 在 2006 年, 醫 療 支 出 佔 GDP 的 16.2%, 到 2014 年 時 預 計 會 到 達 18% 左 右 在 考 慮 通 貨 膨 漲 的 因 素 後,2009 年 在 癌 症 的 支 出 達 美 金 一 千 零 四 十 億 美 金 而 其 中 乳 癌 的 花 費 佔 一 百 三 十 九 億, 花 在 初 期 治 療, 臨 終 治 療 及 支 持 性 治 療 各 佔 三 分 之 一 左 右 依 臨 終 最 後 一 年 的 花 費 而 言, 在 2006 年 共 支 出 三 百 零 八 億, 以 肺 癌 最 多, 乳 癌 為 第 四 位, 花 了 三 十 億 五 千 萬 美 金 再 把 乳 癌 的 病 人 細 分 來 看, 每 個 病 人 花 了 三 萬 六 千 三 百 美 金 ; 以 總 體 支 出 的 來 分 析, 用 於 治 療 的 費 用 佔 38%,(31% 為 taxanes),34% 為 緩 和 安 寧 治 療,13% 用 於 追 蹤,8% 用 於 處 理 與 治 療 相 關 的 併 發,6% 為 臨 終 照 顧,1% 用 於 診 斷 試 驗 等 在 另 一 個 分 析 私 人 自 費 與 一 般 醫 療 支 出 方 面, 從 2003 年 到 2006 年 中, 一 般 醫 療 支 出 平 均 每 年 增 加 了 3.6%, 而 私 人 自 費 支 出 則 增 加 了 11.4% 而 我 們 要 如 何 評 估 治 療 的 花 費 呢? 要 做 經 濟 分 析 的 原 因 在 於 花 費 逐 年 增 加, 而 醫 療 資 源 並 不 是 無 限 的, 因 此, 對 醫 療 資 源 做 分 配 就 是 一 件 很 重 要 的 事 問 題 不 在 於 新 的 治 療 要 花 多 少, 而 是 與 其 他 的 方 法 比 起 來, 這 種 新 的 治 療 會 花 多 少? 用 於 經 濟 的 分 析 則 有 二 種 方 法 : 花 費 及 效 用 分 析 (cost-effectiveness analysis,cea), 花 費 及 使 用 分 析 (cost-utility analysis,cua) 前 者 以 增 加 存 活 的 時 間 來 看, 後 者 會 再 加 入 生 活 品 質 的 評 估 舉 例 來 說 : 治 療 花 費 人 年 依 生 活 品 質 調 整 生 活 品 質 人 年 A $100, B $50, CEA: $100,000 $50,000 / = $ 50,000/LY CUA: $100,000 - $50,000/ = $ / QALY 以 實 際 的 例 子 來 說 : 以 CUA 分 析 轉 移 性 乳 癌 的 病 人, 治 療 A 為 對 所 有 病 人 做 HER2 做 檢 測 並 對 HER2 陽 性 的 病 人 給 予 治 療, 而 治 療 B 為 都 不 做, 二 者 相 比 下,CUA 為 $125,000/QALY 在 CEA 分 析 在 轉 移 性 乳 癌 使 用 Avastin 做 治 療 時 並 沒 有 相 關 報 告, 而 在 大 腸 直 腸 癌 中, 使 用 了 Avastin 可 以 得 到 CEA 約 為 $99,000~$145,000/LY 在 英 國 的 分 析 中,NICE 認 為 : 使 用 Avastin 合 併 paclitaxel 與 單 獨 使 用 paclitaxel 比 較, 並 不 是 一 個 符 合 經 濟 效 益 的 治 療 以 此 為 據,NICE 並 不 推 薦 在 轉 移 性 乳 癌 的 第 一 線 治 療 使 用 Avastin 主 講 者 也 提 出 了 不 同 治 療 的 結 果 如 下 : 治 療 QALY 轉 移 性 乳 癌 以 Avastin 治 療? > $250,000 36

37 轉 移 性 乳 癌 以 Herceptin 治 療 $ 125,000 以 Zometa 治 療 骨 轉 移 $108,000 六 十 歲 的 婦 女, 淋 巴 結 陰 性 的 化 學 治 療 $75,000 對 淋 巴 結 陽 性 HER2 陽 性 做 Herceptin $36,000 四 十 五 歲 婦 女, 淋 巴 結 陰 性, 動 情 素 受 $6,7000 器 陰 性 做 化 學 治 療 經 濟 效 益 與 治 療 的 情 況 也 是 相 關 的 在 輔 助 治 療 時, 經 濟 效 益 會 比 轉 移 性 治 療 時 要 好 最 後 一 個 考 量 : 誰 來 考 量 花 費 的 問 題, 要 怎 麼 做 才 對? 在 Medicare 的 系 統 中, 由 美 國 政 府 負 責 的 保 險 制 度 中, 是 沒 有 固 定 的 預 算, 也 沒 有 統 一 控 制 預 算 的 方 法 付 費 方 式 由 政 府 決 定, 但 受 法 律 約 束, 給 付 的 範 圍 則 不 考 慮 費 用, 原 則 是 合 理 且 必 要, 但 部 分 給 付 則 由 地 方 決 定 以 ESA 為 例,2007 年 時, 檢 討 用 藥 似 乎 太 多, 因 此 做 出 決 定, 癌 症 病 人, 血 色 素 在 10 g/dl 以 下 才 可 使 用, 這 樣 一 來,ESA 的 使 用 便 得 到 控 制 而 在 私 人 給 付 的 保 險 方 面, 是 如 何 控 制 支 出 : 設 定 給 付 的 金 額, 決 定 給 付 的 範 圍 : 如 不 給 付 Avastin, 將 費 用 轉 一 部 分 至 病 人 身 上, 如 設 定 自 付 比 例 等 因 此, 在 轉 移 性 乳 癌 的 治 療 中, 問 題 不 在 於 是 否 要 考 慮 花 費, 而 是, 要 如 何 決 定 花 費 的 方 式, 由 誰 決 定 往 後, 醫 師 的 角 色 便 需 與 病 人 討 論 高 治 療 花 費 與 低 治 療 花 費 的 好 處, 差 異 何 在 以 決 定 最 好 的 治 療 結 論 : (1) 醫 療 費 用 逐 漸 增 加, 資 源 有 限, 因 此, 在 治 療 時 考 慮 花 費 是 不 可 避 免 的 (2) 誰 來 做 決 定, 在 目 前 是 有 爭 議 的 (3) 對 於 上 述 問 題 應 用 開 放 的 方 式 來 討 論 (4) 個 人 化 的 治 療 可 以 幫 忙 決 定 某 些 治 療 只 對 某 些 病 人 有 效 (5) 保 險 業 者 應 提 供 給 付 準 則, 先 考 慮 效 果, 其 次 才 是 價 格 37