复旦学报医学版年月在亚洲国家慢性乙型肝炎是肝硬化的主要病因发生肝硬化后患者年生存率约为 3 3 肝硬化患者的死亡率可能与患者的病毒载量相关一项针对位乙肝表面抗原 & #%%"5 " " *%$ 25"-$ 阳性患者的前瞻性研究显示慢性肝病和肝癌的死亡率随患者病毒载量升高而升高

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才环马
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1 复旦学报医学版乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗研究进展黄英男吴昊综述沈锡中审校复旦大学附属中山医院消化科上海摘要慢性乙肝病毒感染是全世界主要的公共卫生问题之一每年有约 3 的慢性乙型肝炎患者发展为肝硬化若无有效的抗病毒治疗手段这些乙肝患者会发展为失代偿期肝硬化或肝细胞癌对于肝硬化患者干扰素 %*!0) 和核苷类似物!"%!$ ") " 是重要的抗病毒药物 0) 能抑制乙肝病毒复制并调节免疫功能但不良反应较大仅可用于情况较好的代偿期肝硬化患者 ) " 包括拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定及替诺福韦酯能够抑制病毒复制减少肝硬化患者远期并发症的发生不良反应小但容易发生病毒耐药本文对乙肝肝硬化的抗病毒治疗新进展作一综述关键词干扰素 0) 核苷类似物 ) " 乙型肝炎病毒肝硬化中图分类号文献标志码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慢性乙型肝炎是全世界主要的公共卫生问题之一目前全世界约有亿人感染慢性乙肝病毒上海市科学技术委员会基金项目国家自然科学基金项目国家临床重点专题项目! "#!$%&! ' "&&!$ " &!"#%"&

2 复旦学报医学版年月在亚洲国家慢性乙型肝炎是肝硬化的主要病因发生肝硬化后患者年生存率约为 3 3 肝硬化患者的死亡率可能与患者的病毒载量相关一项针对位乙肝表面抗原 & #%%"5 " " *%$ 25"-$ 阳性患者的前瞻性研究显示慢性肝病和肝癌的死亡率随患者病毒载量升高而升高故而抗病毒治疗对于慢性乙肝患者的预后有重要意义干扰素 %*!0) 和核苷类似物!"%!$ ") " 都是临床常用的抗病毒药物 0) 通过与细胞表面受体作用诱导出能阻断信使核糖核酸 "" $! )- 翻译的蛋白从而抑制病毒复制耐药率低但不良反应较大 ) " 能终止 +)- 链的延长和合成抑制病毒的脱氧核糖核酸多聚酶! 1! #! 1 " +)- #! 1 " 和逆转录酶的活性从而抑制病毒复制其不良反应较 0) 少使用方便但易发生耐药近年来针对这两种药物治疗乙肝肝硬化的研究新进展屡见报道本文对此做一综述干扰素 0.0) 是一种广谱抗病毒剂它主要通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白从而抑制乙肝病毒的复制同时还可增强自然杀伤细胞 %9)8 细胞巨噬细胞和 ( 淋巴细胞的活力从而起到免疫调节作用患者停药后原来的乙肝病毒 +)- & #%%" 5 " +)-25; +)- 阴性率仍可继续保持而 25"-$ 清除率甚至可继续增高但 0) 不良反应较大且需皮下注射使用不方便目前用于慢性乙肝及肝硬化的 0) 主要有 0) 和以及聚乙二醇干扰素 # $1 % %*!4'/ 0) 和 4'/ 0) 分子较普通 0) 大半衰期较长故而给药间隔较长可周给药次两者不良反应相似但 4'/ 0) 4'/ 0) 的疗效均比相应的普通 0) 更好相比于 ) "0) 治疗慢乙肝患者时抗原 & #%%"5 " %$ 25 -$ 血清转换率较高 3 # 3 且 25"-$ 转阴率也较高 33 # 除替诺福韦约为 3 因其可导致肝衰竭 0) 禁用于失代偿肝硬化但可用于情况较好的代偿期肝硬化患者从小剂量开始根据患者的耐受情况逐渐增加至预定的治疗剂量有研究表明 4'/ 0) 在 25 -$ 阳性的严重肝纤维化及代偿期肝硬化患者中安全有效 5"% 等纳入了例代偿期肝病患者其中名患者肝纤维化者较重 0"&9 评分周后这名患者的 25; +)- 转阴率及 25 -$ 转阴率显著高于其他人肝硬化者的病毒学反应率也远高于无肝硬化者而不良反应在各组的发生率相似提示严重肝纤维化及肝硬化患者可受益于 0) 治疗有临床研究观察 0) 对肝硬化患者的效果研究纳入了包括名代偿期肝硬化患者在内的数位 25; 慢性感染者经过个月的 0) 治疗除一人无明显变化外名患者的炎症评分 8! 评分和肝纤维化评分 & 评分均较治疗前显著改善但在后续年的长期随访中有人死亡另有人肝穿刺显示肝纤维化情况明显进展 & 评分随访开始时为随访结束时为其中人有改善另人明显进展提示 0) 对肝硬化的远期效果尚需进一步临床试验验证 0) 的常见不良反应有流感样症状头痛乏力肌痛和注射部位反应通常无需停药即可好转较少见的不良反应有中性粒细胞减少及神经系统症状等 0) 的不良反应是治疗中断的重要原因核苷类似物.6) " 在人体内磷酸化成为有活性的核苷类似物与核苷酸竞争性掺入病毒的 +)- 链终止 25; +)- 链的延长和合成并抑制病毒 +)- 多聚酶和逆转录酶的活性从而抑制病毒复制年欧洲肝病学会 '!# -""! %!*! %&%1!*%&'- 发布的慢性乙型肝炎临床实践指南建议肝硬化患者长期服用 ) " 而无论其 25 -$ 状态或治疗过程中是否发生 25 -$ 血清转换目前用于 25; 感染者的 ) " 主要有拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定和替诺福韦酯 ) " 在抑制 25; 聚合酶活性降低血清 25; +)- 水平的同时对线粒体 +)- %! &! +)- %+)- 聚合酶也有弱抑制作用当其强度或时间到达一定阈值 %+)- 合成受阻呼吸链中的蛋白缺失线粒体氧化磷酸化功能失调氧自由基等活性氧 %! 1$ "# ", 堆积导致肌病神经系统疾病肝脂肪变性高乳酸血症甚至乳酸性酸中毒等拉米夫定拉米夫定 - 于

3 黄英男等乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗研究进展年被美国 +- 批准用于治疗慢性乙型肝炎是 +- 批准的第个抗乙肝病毒的药物拉米夫定化学名为双脱氧硫胞嘧啶核苷是一种胞苷类似物拉米夫定在细胞内经磷酸化为活性形式三磷酸拉米夫定与三磷酸脱氧胞苷竞争进入病毒合成中的 +)- 链使其不能继续延长而终止从而抑制病毒复制肾功能正常且无 20; 合并感染者推荐剂量为 $ 拉米夫定可以将 3 的代偿期慢性肝病患者 25; +)- 抑制至检测水平以下且使用安全耐受性好故常应用于临床但拉米夫定容易发生耐药其耐药多发生于治疗个月以后经过连续年的治疗约 3 的患者会出现耐药年 '- 指南建议由于种种原因必须使用拉米夫定的肝硬化患者需要同时联用阿德福韦最好联用替诺福韦酯有研究显示拉米夫定可以改善代偿期肝硬化患者的临床结局等在一项历史对照研究中比较拉米夫定对慢性乙肝肝硬化患者 2 发生率的影响! 回归分析发现拉米夫定治疗组 2 患病率显著低于对照组 ' 等用 % 分析方法分析慢性乙肝患者中拉米夫定治疗组和历史对照组的肝癌患病率结果显示在代偿期肝硬化患者中持续性病毒抑制的患者 2 年发病率显著低于对照组患者 3 #3 而在无肝硬化的慢性乙肝患者及失代偿期肝硬化的患者中并未观察到拉米夫定对肝癌的预防作用阿德福韦酯阿德福韦酯 *! #! -+; 于年被美国 +- 批准用于抗 25; 的治疗阿德福韦酯是阿德福韦的前体形式阿德福韦化学名为膦酰甲氧基乙基腺嘌呤是一种腺苷类似物其在体内磷酸化为活性物质二磷酸阿德福韦通过与脱氧腺苷酸竞争终止病毒 +)- 链延长抑制 25; +)- 多聚酶从而抑制病毒复制肾功能正常者推荐剂量为 $ 阿德福韦耐药基因屏障较拉米夫定高常常用于拉米夫定耐药者的治疗但由于阿德福韦抑制病毒效率较低且有肾毒性的报道年 '- 指南已不推荐阿德福韦作为肝硬化患者的一线治疗药物 & 等对近名慢乙肝患者进行了长达年的阿德福韦治疗患者中一半患有肝硬化他们发现在拉米夫定耐药的患者中阿德福韦耐药的发生率很高经过周的治疗将近一半的患者发生阿德福韦耐药肝硬化是这些患者发生阿德福韦耐药的唯一独立危险因素 23 0 而年龄性别病毒载量和 25 -$ 状态等均不是无论患者有无拉米夫定耐药治疗周和周时较高的 25; +)- 载量都强烈预警阿德福韦耐药的发生 8 等开展了迄今为止最大规模的阿德福韦肾毒性的研究研究纳入了近名慢性乙肝患者包括半数的代偿期肝硬化患者经过年的随访发现肾损发生较普遍约但其中大部分为轻度仅有人为重度且停药后即恢复及年的累积肾损发生率分别为 33 和 3 在多变量分析中发现肝硬化并非肾损的显著危险因素在众多变量中只有年龄增加是显著危险因素提示阿德福韦对于包括肝硬化在内的慢乙肝患者是安全的定期监测肾功能尤其是老年人可以指导更为安全的治疗恩替卡韦恩替卡韦 % '(; 于年被美国 +- 批准用于治疗 25; 感染恩替卡韦是一种环戊酰鸟苷类似物它能通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐通过与三磷酸脱氧鸟苷竞争抑制 25; 多聚酶的所有种活性 25; 多聚酶的启动前基因组 )- 逆转录负链的形成和 25; +)- 正链的合成对于 ) " 初治者其推荐剂量为 $ 对于拉米夫定难治或耐药者为 $ 年 '- 指南建议肝硬化患者长期服用 ) " 并且推荐恩替卡韦替诺福韦酯等不易引起耐药的 ) " 作为一线的单药治疗但由于上市时间较短恩替卡韦长期效果安全性及耐受性仍需进一步临床研究恩替卡韦能够强效抑制乙肝病毒且耐药罕见徐严等对例肝硬化患者使用恩替卡韦治疗治疗周时 3 的患者 25; +)- 转阴 3 的患者丙氨酸氨基转移酶!% "*" - ( 复常其中位代偿期患者均无 &4$& 评分升高近年来有研究发现长期服用恩替卡韦可以逆转肝纤维化及肝硬化 &$ 等对慢性乙肝患者进行了至少年的恩替卡韦治疗每隔一年活检次并由不知治疗方案和标本采集顺序的病理学家评价活检标本结果发现经过周的恩替卡韦治疗后约的患者 0"&9 纤维化评分至少下降了分治疗年后比例达到 3 其中治疗前即

4 复旦学报医学版年月有肝硬化的患者在治疗后均有 0"&9 评分的下降下降分不等提示长期的恩替卡韦治疗可以逆转核苷类似物初治的患者的肝纤维化程度包括那些治疗前就已存在肝硬化的患者在肝硬化患者的治疗中有报道恩替卡韦治疗终末期肝病患者!*!"%$" " ' + 积分会发生乳酸性酸中毒而肝功能低于分的患者则不发生该研究中有例发生了乳酸酸中毒其中例重症者发生恶心呼吸困难气促软弱无力神志障碍甚至肝脂肪变性典型的线粒体毒性的表现其中例死亡另例停药后天病情好转血 #2 和乳酸水平恢复正常临床症状改善并且无病毒学反跳例继续恩替卡韦抗病毒治疗例换用拉米夫定或替诺福韦值得注意的是 4( 分级不能预示酸中毒风险即使是 4( 分级同级的患者发生或不发生酸中毒仅与 ' + 评分有关替比夫定替比夫定 % ('5 于年被 +- 批准治疗 25; 感染替比夫定为天然胸腺嘧啶脱氧核苷的自然左旋对映体替比夫定在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物三磷酸替比夫定通过与 25; 中自然底物脱氧腺苷酸竞争终止 +)- 链抑制 25; +)- 多聚酶的活性从而抑制乙肝病毒的复制替比夫定对于肾功能正常者的推荐剂量为 $ 慢性乙肝患者使用替比夫定年后 3 的患者血 25; +)- 转阴 3 的患者 - ( 复常 3 的患者发生 25 -$ 血清学转换 25 -$ 阳性及阴性患者分别有和 3 发生耐药应用年后可发生明显的肝纤维化逆转替比夫定应避免与 4'/ 0) 联用因其可致周围神经肌肉疾病在一项回顾性研究中 &!!9 等调查了为期年的替比夫定治疗的例肝硬化患者其中例为代偿期肝硬化治疗周时 3 的患者包括 25 -$ 阳性患者中的半数和所有的 25 -$ 阴性患者的 25; +)- 转阴 3 的患者 - ( 复常 25; +)- 未转阴的患者中部分加用阿德福韦或替诺福韦或改用恩替卡韦周时 3 的患者 25; +)- 转阴提示替比夫定有益于肝硬化患者病毒学和血清学的改善尤其是对 25 -$ 阴性患者有良好的抑制病毒的作用推荐周 25;+)- 未转阴的患者及时改变治疗方案可能有助于提高病毒转阴率随着替比夫定的推广和临床试验的广泛开展相关不良反应报道越来越完善横纹肌溶解症是替比夫定最严重的不良反应国内目前为止有例报道其中例予阿德福韦或恩替卡韦替代替比夫定及保肝对症治疗后好转另例停药及对症治疗后死亡替诺福韦酯替诺福韦酯 %!*! "!#! *% (+ 于年被 +- 批准用于抗 25; 的治疗此前主要用于治疗艾滋病替诺福韦酯是替诺福韦的前体形式替诺福韦有与阿德福韦相似的无环核苷结构经磷酸化后形成活性成分替诺福韦双磷酸盐可与天然脱氧腺苷酸竞争终止 +)- 链抑制病毒聚合酶替诺福韦酯肾毒性较阿德福韦酯小故可较大量应用推荐剂量为 $ 替诺福韦抗病毒效率较高且有高耐药基因屏障在一个持续周的临床研究中共位 25 -$ 阳性慢乙肝患者完成或年替诺福韦治疗无一例患者出现替诺福韦酯耐药鉴于个随机双盲的临床试验证实周的替诺福韦比阿德福韦有更好的病毒学及血清学表现年美国肝病研究学会年会 --""! %!*! %& %1!* +" " "--+ 推荐替诺福韦代替阿德福韦作为慢性乙肝的一线治疗药物替诺福韦酯也被年 '- 指南推荐为肝硬化患者长期 ) " 治疗的一线用药但其长期效果安全性以及耐受性仍需进一步临床研究靶向药物可以促进肝细胞对药物的吸收并且减少药物毒性目前已有靶向替诺福韦的研究姚彦斌等使用脂质体包封替诺福韦在人肝癌细胞细胞株模型中发现脂质体较游离药物进入肝细胞的浓度明显提高且摄取时间延长说明替诺福韦脂质体具有一定的长循环性和靶向性以人肝癌细胞 2 #/ 细胞株为模型考察替诺福韦脂质体抑制 25; 的作用发现替诺福韦脂质体能较好抑制 25"-$ 表达与拉米夫定对照组比较效果优于或相当于对照组替诺福韦酯在我国已作为抗艾滋病药物上市其用于乙肝治疗的期注册临床试验正在进行中高效的抗病毒效率高耐药基因屏障及我国庞大的拉米夫定耐药人群提示其有良好的应用前景联合治疗联合治疗主要是防止耐药株的产生中华医学会慢性乙型肝炎防治指南指出对合并肝硬化者宜选用强效低耐药的药物或尽

5 黄英男等乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗研究进展早采用无交叉耐药位点的 ) " 联合治疗尽量避免单药序贯治疗因对某一 ) " 发生耐药而先后改用其他 ) " 治疗者可能筛选出对多种 ) " 耐药的变异株年 '- 也建议对于肝硬化患者 ) " 单药治疗周后即使 25; +)- 仍在检测线以下仍需加用一种与已用药无交叉耐药的药物常用的联合治疗有拉米夫定联合阿德福韦或替诺福韦酯阿德福韦联合恩替卡韦替比夫定联合阿德福韦或恩替卡韦等有一项跨国多中心队列研究对多耐药的肝硬化患者联用恩替卡韦和替诺福韦酯种耐药发生最少的药物作为补救治疗长期使用发现患者在病毒学和血清学方面均反应良好与同期无肝纤维化的患者疗效可比安全性耐受性良好无新发肾脏损害或乳酸性酸中毒发生结语 0) 可使代偿期肝硬化患者获得较高的 25 -$ 血清转换率和 25"-$ 清除率且停药后病毒学反应仍可持续但它不可用于失代偿期肝硬化患者 ) " 长期应用可以显著改善肝硬化患者病毒学和血清学状况有效降低肝硬化患者远期并发症如失代偿期肝硬化肝细胞癌的发生率但由于共价闭合环状 +)- 不能彻底清除等原因 ) " 停药后极易复发且易产生耐药株故需长期服药开发靶向药物以增加疗效降低毒性以及针对不同的耐药靶点和机制进行治疗及联合治疗是未来发展的重要课题通过科学研究的创新与发展有希望使慢性乙型肝炎的抗病毒治疗达到新的水平参考文献 (" $4 )($ 2+%+ % %"!* 1! % %1 *%"!* %&#1#% %" %& & #%%" 5 "%! # "% &!""%$ & / & % 4"% 25;!" # %!!*! % %1!%1 *! 2 &!" " #!"#% "%1 #% 5%!!!5!! % 2 #%%" 5 "" *%$ "$ %!""% "#!" %! # $%*! * 25 -$$% &! & #%%"5 $ %! :25 ' % (%% %& # $%*!""%*! & " #% %" %& & #%%"5,' 赵鸿斯崇文魏来等聚乙二醇化干扰素与干扰素治疗抗原阳性慢性乙型肝炎的疗效和安全性的随机对照多中心研究中华肝脏病杂志 '!# -""! %!*! %&%1!*%& '- 4% / " $ %!* &! & #%%"5$ % 4!(! $ "% %!!" %% % %*! *! # "%" " "1 &! *%! %& & #%%" 5 " #%! 中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会慢性乙型肝炎防治指南年版中华肝脏病杂志 5"%'2 2" 5'5% % 4 $%*! #&""**% 25 -$ #!"%&! & #%%" 5 #% %" %& *!"" $ %! :%!$ % %*!%%!!*%*! $%%% #% %" %& &! & #%%"5 "*%! $ 0 %!# "" 2!% 92% 4 $1 % %*! *!!!%! %& *! 25 -$ #!"%&! & #%%"5! " % / /84 %"%&(!8 % 4 $%*!- * %&!%!*! 25 -$ #!"% &! & #%%"5 (% -'! 92;& 1'% (& "* %1!* # $1 % %*! #&%& %%%!* &! & #%%" 5# % * %! " *!!" %! %%%"!%%!%%!% *%"!*!$ %! % %&#1*! & #%%" 5 $ %! ## & )$ ) % -!1%!* *! &! & #%%" 5 -" 2 #%%" %1 /!# (% -' + "%$ &*'$&%( %" % %%%*!&! & #%%" 5 %& % %% "(% -'!9- &! 5 &! & #%%" 5#% $ %! 2'$50% 4 %! 1!* & #%!! #% %" *% %& & #%%"5 "/ ' 28 ()% "9"" ""%*! %&!#%!*& #%!!! $%!! %%% "#!" $!$ % %&#1 & #%%" 5 "%" " $ % & 2 $ 2 )% &%"% "!*

6 复旦学报医学版年月 *! ""%#% %" %&!%&!% ""%%& #%%"5 "%%%& *! - 1 #/ 8 : &! 2 +2%1 "9 * %! "!*# % $!$ % *! #!%%% &! & #%%"5 #% %" #%$ % $)4 $ :2 2 % '1 & #%%" 5 " +)- %! & #%%" 5 %$#!"% #% %" %& &! & #%%" 5 -! %%! "%1!* % "" *! $ %! (1+!" '59 %!$ %!%! $"&! "& #%%"5 """%%! %!" #% %"" %&!$& 1"!* %&#1 $ %! 徐严王江滨徐杰等恩替夫韦治疗例乙型肝炎肝硬化患者周的疗效观察中华肝脏病杂志 &$(( : %!$ % % %&#1" %"%& "!**!"" &!""!% &"%!!$ #! % #% %" %& &! & #%%" 5 $ %! $ 5!.$2!* 4%% &!!9 )-%" 1 8&!' % * %1 *1!*%#% %" %& 25 %&!""- "$ %#$ % 曾俊涛陈静郭峰替比夫定致横纹肌溶解症例海南医学刘春玉谢志毅秦龙替比夫定少见不良反应横纹肌溶解症药物不良反应杂志吕飞娟杨燕玲阳代春低钾周期性麻痹患者服用替比夫定出现横纹肌溶解症药物不良反应杂志 +$ /!)&$ % &! 1! 1"" 1! %&& #%%"5&!"" -' 2 %&!% / '+ -%!$% 1 *1"* %1!*%!*! "!#!*% (+%%% 25 -/ #!"% #% %" 25 -/ %& &! & #%%" 5 "% ""$ %! ## %&!% '5% % (!*! "!#!*% "" *! #!*!&! & #%%" 5 (% -' 姚彦斌替诺福韦阳离子脂质体的制备和细胞摄取研究!"" $ %%%!* &! & #%%" 5 %& % #% %" %& # * %! $ %! / ' $: :% '*1"* %1!* #!!$1%%%% #% %" %& &! & #%%"5 / 2! + &/% 1%%%% %& *% "##""!" %""! %!!* * %!*!""$""!#% %" %& &! & #%%" $ % ## + 上海交通大学 4 %" % ;5% % '% # " %!*!!%! " "%&#1 # %% &! & #%%"5#% %"-%%! %%!&! %"%1$ % &$-:2%!$ %!"%!$ "%&#1 *! %" %& &! & #%%" 5 "%& "9!*!$ %! #%!" % 1""% 收稿日期编辑张秀峰上接第 8 页 +$5:/!%! $ %!#%!.$% 4- % $ % 1"1"% *! #!"%% %&#1 ' +&8! "& %) ##% ( $ % 1!* "# %#! $*! "*! *% #!"%% %&#1 %' 2:+& $ % )! #% "%1" 1%!%!$ %%! " / * ( %,/9!,% (! % $ % %!% #%!!!.$% *! $$%%%!* %+%# 2$: &$$ +2 24%! ""1!*#% $!.$% *! % $ %$ 1%!%!" 0 :*&8 24% +)-#% " *% %%!1 & %! " %' 8$2,!!$& 5 24% - #!"! "!"%%*! #% % 1! 4&! %&!"% " %& 0* $&%%% %!!# % " +# 2$:*& 85$"# %% #&!%!%& %&#1 *! " "$ #%!.$%!!" / 收稿日期编辑王蔚

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中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会 Ó Ñ Ñ Ñ Ñ Ò Ò Ò Ó Ó Ò Ó Ñ Ò Ò Ó Ò Ò Ñ Ò Ñ Ñ Ò Ò Ñ Ñ Ñ Ò Ó Ò Ò Ñ Ó Ò Ò Ó Ó Ñ Ó Ó Ó Ò Ò Ó Ò Ó Ó Ò Ò Ò Ñ Ó Ò Ñ Ò Ò Ñ Ò Ò Ò Ó Ò Ô 中华医学会肝病学分会中华医学会感染病分会慢性乙型肝炎防治指南年更新版中华实验和临床感染病杂志