于乐成, 等. 美国慢性 HBV 感染治疗流程 (2015 年更新版 ) 摘译 1783 表 1 HBV 感染相关临床术语的定义 临床术语英文名称定义 乙型肝炎急性加重或发作 乙型肝炎再激活 acuteexacerbationor flareofhepatitisb reactivationofhe

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1 ７８ 临床肝胆病杂志第 ３卷第 期 年 月 ＪＣ Ｈｐ Ｖ ３ Ｎ Ｎｖ ^ea01 ＨＢＶfg()hi jk6l `mn 于乐成 译 侯金林 审校 解放军八一医院 全军肝病中心 南京 南方医科大学南方医院 感染内科 广州 关键词 肝炎 乙型 慢性 治疗 美国 指南 中图分类号 Ｒ ６ 文献标志码 Ｂ 文章编号 ６ ７ ８ Ａ ｘ ｐ ｆ ｍ ｇ ｈｍ ｆ ｈｍ ｇ ｍ ｆ ｈ ｈ ｐ Ｂ ｖ ｕ ｆ ｈｕ ｄｓ ｕｐｄ ＹＵＹｕ ｈ ｇ ＨＯＵＪ Ｌ ｖ Ｄ Ｃ ｆｐｌａ Ｔｈ ８ Ｈ ｐ ｆｐｌ Ａ Ｎ ｊ ｇ Ｃｈ Ｋ ｙｗ ｄ ｈ ｐ Ｂ ｈ ｈ ｐ ｙ Ｕ ｄｓ ｇ ｕ ｄ ８年全美约有 ７ ４ 名慢性 ＨＢＶ感染者 约占其 阳性和阴性患者的 ＨＢＶＤＮＡ临界值 只要血清 ＨＢＶＤＮＡ 总人口的 ７ 低于 ８ ８ ４年 这得益于对婴幼儿普种乙 Ｉ Ｕ ｍ ＡＬＴ升高和 或 有任何程度的肝纤维化 均建议 ４ ８年间约有 型肝炎疫苗等阻断 ＨＢＶ传播的措施 但 抗病毒治疗 ３ 耐药援救治疗方案 ＬＡＭ 耐药后 不再建议 ３８ 名慢性乙型肝炎 ＣＨＢ 移民进入美国 占新诊断病例的 加用 ＡＤＶ 而是转换为单用 ＴＤＦ或联用 ＴＤＦ ＥＴＢ ＡＤＶ耐 而 ＨＢＶ相关肝硬化 肝功能失代偿及肝细胞癌 ＨＣＣ 等远 药后 不再建议加用 ＬＡＭ ＥＴＶ或 Ｌｄ Ｔ 而是转换为联用 ＴＤＦ 期后果的发病率在老一代 ＣＨＢ人群中尚未见降低 因此 ＣＨＢ及 ＥＴＢ或 ＴＤＦ ＥＴＶ ＥＴＶ或 Ｌｄ Ｔ耐药后 不再建议加用 ＡＤＶ 相关疾病仍是美国乃至全球的一大公共卫生问题 而是联用 ＥＴＶ ＴＤＦ或 ＴＤＦ ＥＴＢ ４ 采用的男性和女性 由 Ｋ ｆ ｆ 等 ８名肝病学家组成的美国专家小组于 ４年 发布了第 版 美国慢性 ＨＢＶ感染处置流程 ６年和 ８ ＡＬＴ正常值上限 ＵＬＮ 分别为 ３ Ｕ Ｌ和 Ｕ Ｌ 同时建议 Ｉ Ｕ ｍ时 若 ＡＬＴ ＵＬＮ并排除其他病 在 ＨＢＶＤＮＡ 年进行了 次修订 此后获准上市药物的长期疗效及安全性数 因 即可考虑抗病毒治疗 对 ＨＢＶＤＮＡ阳性的失代偿期 年由 Ｍ 教授等 ７名肝病学家组成 据又有许多更新 ｍｇ ｄ 而不 肝硬化 不管有无 ＬＡＭ耐药突变 均推荐 ＥＴＶ 的专家小组对该流程进行了第 ３次修订 新流程的出台主要 是 ｍｇ ｄ 或 ＴＤＦ３ ｍｇ ｄ ６ 对化疗和免疫抑制 妊 是基于科学文献检索 其次是基于专家组的临床经验和共识 娠 肝移植 人类免疫缺陷病毒 ＨＩ Ｖ 合并 ＨＢＶ感染者等特殊 新流程阐述了如下问题 哪些患者需要抗病毒治疗 人群的 ＣＨＢ诊治也提出了若干建议 但对儿童 肾功能不全和 目前的治疗药物和方案各有哪些优缺点 ３ 何时开始治 血液透析患者 ＣＨＢ的处理未见阐述 疗 即治疗指征 ４ 何时终止治疗 即疗程 停药标准和时机 ＣＨＢ的自然史和相关临床术语 治疗过程中如何监测应答 变异和不良反应 ６ 如何降低 耐药风险 ７ 如何处理妊娠等特殊人群的 ＨＢＶ感染 与以 ＣＨＢ的自然史可分为免疫耐受期 免疫清除期 ＨＢ Ａｇ阳 性 ＣＨＢ 低病毒复制期和再激活期 ＨＢ Ａｇ阴性 ＣＨＢ ＨＢＶ 往指南 共识或流程相比 新流程对这些问题的回答均有若干 感染相关临床术语的定义见表 新的表述 主要体现在 在干扰素 Ｉ ＦＮ α ｂ 聚乙二醇 候选治疗患者 干扰素 ＰＥＧ Ｉ ＦＮ α 拉 米 夫 定 ＬＡＭ 阿 德 福 韦 酯 对慢性 ＨＢＶ感染者的初始评估项目 表 已达成广泛共 ＡＤＶ 恩替卡韦 ＥＴＶ 替比夫定 Ｌｄ Ｔ 和替诺福韦 ＴＤＦ 识 对经初始评估不需要治疗的患者可参照表 ３进行随访 等批准用于治疗 ＣＨＢ的药物中 仅推荐 ＰＥＧ Ｉ ＦＮα ＥＴＶ ＡＬＴ水平 和 ＴＤＦ为一线治疗药物 恩曲他滨 ＥＴＢ 虽未被批准用于治 重要指标之一 但并非必备条件 由于肝细胞坏死和 ＡＬＴ升 疗 ＣＨＢ 但也建议可用 ＥＴＢ ＴＤＦ复方制剂特鲁瓦达 Ｔ ｕ ｖ 高程度之间缺乏严格的对应关系 仅依靠 ＡＬＴ一项指标难以 ｄ 治疗对 ＬＡＭ或 ＡＤＶ等耐药的患者 不再区分 ＨＢ Ａｇ 充分可靠地鉴别具有肝脏坏死性炎症活动和纤维化的患者 ｄ ３ ６ ｊ ６ 收稿日期 修回日期 ３ 作者简介 于乐成 ７ 男 主任医师 博士后 主要从事病毒性 肝炎等肝病的防治研究 血清 ＡＬＴ水平升高是评估候选治疗患者的 ＡＬＴ水平还受到年龄 性别 ＢＭＩ 脂质和碳水化合物代谢状 态 脂肪肝 尿毒症及饮酒等其他诸多因素的影响 在自发 性 ＨＢ Ａｇ清除 某些抗病毒治疗及其他病毒感染期间 也可出 现 ＡＬＴ升高

2 于乐成, 等. 美国慢性 HBV 感染治疗流程 (2015 年更新版 ) 摘译 1783 表 1 HBV 感染相关临床术语的定义 临床术语英文名称定义 乙型肝炎急性加重或发作 乙型肝炎再激活 acuteexacerbationor flareofhepatitisb reactivationofhepa titisb 氨基转移酶活性间歇性升高达 >10 ULN 和 >2 基线值处于低病毒复制状态或已出现乙型肝炎消退的患者, 再次出现肝脏活动性坏死性炎症 HBeAg 清除 HBeAgclearance 原先 HBeAg 阳性的患 者 HBeAg 被清除 HBeAg 血清学转换 HBeAgseroconver sion 原先 HBeAg 阳性 / 抗 -HBe 阴性的患者, HBeAg 被清除, 同时检测到抗 -HBe, 伴血清 HBV DNA 下降至 < 20000IU/ml HBeAg 转阳 HBeAgreversion 原先 HBeAg 阴性 / 抗 -HBe 阳性的患者, 再次出现 HBeAg 隐匿性乙型肝炎乙型肝炎消退 occulthepatitisb resolution(resolved hepatitisb) 可检测到 HBV DNA, 但 HBsAg 阴性 HBsAg 被清除, 病毒学 生化学或组织学检查无活动性病毒感染或肝病的证据 血清学转阳 seroconversion 原先 HBV 感染消退或 HBsAg 被清除的患者, 再次出现 HBsAg 另一方面, 实际的 ALT 水平可能远低于以往建立的参考值和商业实验室建立的参考值 [2-3] 对首次献血者和健康志愿者的队列分析显示,ALT 水平在男性和女性分别为 30U/L 和 19U/L [3] 另有研究显示,ALT<40~45U/L 的 HBV 感染者也存在显著肝病的风险 ; 即使是 ALT 在 20~30U/L 的患者, 其因肝脏并发症而死亡的风险也是增加的 [4] 香港对 3233 例 CHB 患者的长期随访研究证实了 ALT 和疾病进展之间的相关性, 推荐以男性 ALT30U/L 和女性 ALT19U/L 作为开始治疗的决策参考 [5] HBeAg 阳性 HBVDNA>20000IU/ml 且 ALT 水平正常的患者, 其肝组织纤维化程度通常很轻, 抗病毒治疗所能达到的 HBeAg 血清学转换率较低 传统上对这类患者一般不考虑治疗 但有几项临床研究提示, 血清 ALT 持续正常的患者多达 1/3 存在显著肝纤维化或肝组织炎症, 在年龄 >35 岁的患者中显著肝纤维化的风险更高 [6] 因此, 对于 HBeAg 阳性 HBVDNA 2000IU/ml ALT 正常的患者, 尤其是年龄 >35~40 岁的患者, 应考虑肝活组织检查或肝脏瞬时弹性成像检查 若发现 2 期或以上肝纤维化和 ( 或 ) 显著肝脏坏死性炎症, 则应开始抗病毒治疗 ( 表 4) 对于 >35 岁且 HBVDNA 高水平的患者, 即使未发现显著肝纤维化, 也应考虑抗病毒治疗, 因这类患者发生 HCC 的风险增加 病史与体格检查 病毒性肝炎的危险因素 感染的时长 感染的途径 与 HIV 同时感染的危险因素 饮酒史 共存疾病情况 肝癌家族史 家庭成员的 HBV 检测情况 关于传播的一般性咨询 有通过家庭生活和性接触传染风险者的疫苗接种情况 家庭计划 表 2 CHB 患者的治疗前评估 治疗前的实验室检查 连续 6 个月监测 ALT 和 HBVDNA 肝功能试验 : 全血血小板计数 ; 肝功能套餐 ; 凝血酶原时间 HBeAg 和抗 -HBe HBV 基因型 排除其他肝病病因 : 抗 -HCV; 抗 -HDV 甲型肝炎免疫状态 : 抗 -HAVIgG 或总抗体测定 HIV 筛查 : 抗 -HIV HCC 高风险患者筛查 : 磁共振成像 ( 可选 ) CT 甲胎蛋白或超声 瞬时弹性成像对肝纤维化进行分级, 或肝活组织检查对肝病进行分级和分期评估 尿液分析 ; 必要时进行 24h 尿肌酐和尿蛋白测定 表 3 经评估暂不需要治疗的患者的随访 HBVDNA 2000IU/ml 且 ALT 正常的患者 每 3~6 个月评估 ALT 水平 可考虑肝活组织检查或瞬时弹性成像检查以评估肝纤维化 若 ALT 水平升高或证实存在肝纤维化, 可开始治疗 HBVDNA<2000IU/ml 且 ALT 正常的患者 每 6~12 个月评估 ALT 水平 若发现 ALT 升高, 应检测血清 HBVDNA, 并排除其他病因 不论 HBeAg 阳性还是阴性, 若 HBVDNA 2000IU/ml 且血清 ALT 升高 (1~2 ULN), 即使没有肝纤维化的证据, 也可考虑治疗 ( 表 4,5) HBVDNA>2000IU/ml ALT 升高但无肝纤维化时, 若患者不打算进行抗病毒治疗, 则应每 3~6 个月监测 HBVDNA 和 ALT 水平 HBVDNA 2000IU/ml ALT 升高 (>1 ULN) 和伴有任意程度肝纤维化的患者, 应接受治疗 2.2 HBV DNA 临界值虽然较低水平的 HBV DNA(< 10000IU/ml) 也与疾病进展的风险相关, 但美国肝病学会 [7] (AASLD) 的 CHB 指南仍以 HBVDNA>20000IU/ml 作为存在 CHB 和建议进行抗病毒治疗的指征, 不论 HBeAg 是阳性还是阴性 ( 编译者注 : 实际上 2009 版 AASLD 的 CHB 指南指出, HBeAg 阴性 CHB 患者常可见到 2000~20000IU/ml 较低水平的 HBV DNA; 抗病毒治疗临界值为 HBV DNA>2000IU/ ml [7] ) 然而, 某些 HBeAg 阳性 CHB 患者和许多 HBeAg 阴性 CHB 患者的 HBVDNA 水平其实是波动的, 可 <20000IU/ml 甚至 <2000IU/ml 而且, 低水平 HBVDNA 不等于缺乏肝病进展, 例如约 15% 的 HCC 患者其 HBVDNA<10 3 拷贝 /ml 因此, 很难主观规定某一 HBVDNA 水平作为区分 HBeAg 阴性 CHB 和低病毒复制状态的临界值 ; 推荐采用敏感的实时 PCR

3 1784 临床肝胆病杂志第 31 卷第 11 期 2015 年 11 月 JClinHepatol,Vol.31No.11,Nov.2015 表 4 HBeAg 阳性 CHB 患者的治疗建议 HBVDNA ALT 1) <2000IU/ml 正常 2000IU/ml 正常 2000IU/ml 升高 治疗策略 不治疗 2) 每 6~12 个月监测 1 次 若证实存在显著肝组织学改变, 即使病毒复制水平低也应给予治疗 HBeAg 血清学转换在目前所有的治疗方案均较低 较年轻的患者常处于免疫耐受期 可考虑肝活组织检查或瞬时弹性成像检查, 尤其是对年龄 >35~40 岁的患者 ; 若证实存在组织学病变, 则应开始治疗 若缺乏肝组织学数据, 则观察血清 ALT 水平升高 若治疗, 应优先选用 ETV TDF 或 PEG-IFNα-2a 优先选用 ETV TDF 或 PEG-IFNα -2a 进行治疗 若选择口服 NA, 可能需要长期治 疗 注 :1) 男性和女性的 ALT 分别为 30U/L 和 19U/L;2) 初诊后每 3 个月复查 1 次, 持续 1 年, 观察病情是否稳定 ;NA: 核苷和核苷酸类药物 表 5 HBeAg 阴性 CHB 患者的治疗建议 HBVDNA ALT 1) <2000IU/ml 正常 2000IU/ml 正常 2000IU/ml 升高 治疗策略 不治疗 大多数这类患者处于低病毒复制状态 2) 每 6~12 个月监测 1 次 若已知存在显著肝组织学改变, 即使病毒复制水平低也应给予治疗 可考虑肝活组织检查或瞬时弹性成像检查 ; 若证实存在组织学病变, 则应开始治疗 若无肝组织学证据, 则监测血清 ALT 水平变化 若治疗, 应优先选用 ETV TDF 或 PEG-IFNα-2a 优先选用 ETV TDF 或 PEG-IFNα -2a 进行治疗 若选择口服 NA, 需要长期治疗 注 :1) 男性和女性的 ALT 的 ULN 分别为 30U/L 和 19U/L;2) 初诊后每 3 个月复查 1 次, 持续 1 年, 观察病情是否稳定 法连续监测血清 HBVDNA 以帮助区分这两种状态 本流程专家组的经验性共识是 : 对所有 HBVDNA 2000 IU/ml 和 ALT 升高 (>1 ULN) 的患者 (HBeAg 阳性或阴性 ), 若存在任何程度的肝纤维化, 均应考虑治疗 ; 甚至即使不存在肝纤维化, 也可考虑治疗 若 HBVDNA 2000IU/ml 且 ALT 升高, 但没有纤维化而又不接受治疗, 则应每 3~6 个月监测 HBVDNA 和 ALT 3 治疗目标 CHB 的治疗目标是持久清除或显著抑制 HBVDNA 复制, 从而阻止肝病进展为肝硬化 肝衰竭或 HCC 因此, 抗病毒治疗的首要直接目标是降低 HBVDNA 水平, 使之持久保持在尽可能的最低水平, 进而会达成肝组织学改善和 ALT 复常的目标 HBeAg 阳性的初治患者还有另外一个治疗目标, 即 HBeAg 清除和 HBeAg/ 抗 -HBe 血清学转换 HBsAg 清除虽然极为理想, 但仅有极少数患者能达到此目标 4 治疗药物在疗程相同的情况下,1 年有限疗程的 PEG-IFNα 比 NA 具有较高的 HBeAg 血清学转换率和 HBsAg 清除率, 但 PEG- IFNα 需要皮下注射, 部分患者难以耐受, 且不能应用于肝硬化失代偿期患者 ETV 和 TDF 治疗 3 年的病毒学阴转率 ( 以敏感的 PCR 方法检测不到 HBVDNA) 达 90% 以上, 口服方便, 耐药屏障高, 长期治疗可逆转肝纤维化甚至肝硬化, 从而改变 CHB 相关肝病的进程或自然史 [8-10] 建议初治患者选择 PEG-IFNα ETV 或 TDF 作为一线药物 不建议普通 IFNα-2b LAM ADV 和 LdT 作为一线治疗药物, 尽管 LdT 属于妊娠 B 类药物并对预防 HBeAg 阳性孕妇 HBV 的垂直传播有一定作用 [11] LAM 经治患者不应接受 ETV 治疗, 以防交叉耐药 4.1 聚乙二醇干扰素 α-2a(peg-ifnα-2a) HBeAg 阳性患者大型 Ⅲ 期临床试验显示, 单用 PEG- IFNα-2a(180μg/ 周 ) 联用 PEG-IFNα-2a+LAM 和单用 LAM (100mg/d) 治疗 HBeAg 阳性 CHB 患者 48 周, 随访 24 周, HBeAg 血清学转换率分别为 32% 27% 和 19% 不论是否联用 LAM,PEG-IFNα-2a 治疗均能获得显著较高的 HBeAg 转换率 HBVDNA 阴转率和 ALT 复常率 虽然联合治疗对病毒的抑制程度更明显, 但治疗结束后的 HBeAg 血清学转换率较单用 PEG-IFNα-2a 并无显著差异 应用 PEG-IFNα-2b 治疗也有类似发现, 但 PEG-IFNα- 2b 在美国仍未被批准用于治疗 CHB HBV 前 C 或基本 C 区启动子 (basalcorepromoter,bcp) 突变对 PEG-IFNα-2b 的治疗应答有负面影响 对全球随机研究的一项回顾性分析显示, 与前 C 或 BCP 突变的 HBV 感染者相比, 野生型 HBV 感染者更可能获得 HBeAg 清除伴 HBVDNA<10000 拷贝 /ml(34% vs 11%) 和 HBsAg 清除 (18% vs2%) 单用 PEG-IFNα-2b (100μg/ 周 ) 或联用 LAM(100μg/d)52 周, 疗程结束后随访 26 周 HBeAg 阴转的患者, 大部分 (81%) 能保持长期 ( 平均 3 年 )HBeAg 清除 ; 其中 52% 维持 HBVDNA<400 拷贝 /ml,30% 出现 HBsAg 阴转 PEG-IFNα 是合理的一线治疗选择, 特别是对年轻 无严重并存疾病 无前 C 或 BCP 突变株感染 基线 HBV DNA 10 9 拷贝 /ml ALT>2 ULN 的 HBV 基因型 A 或 B 感染者 应用 PEG-IFNα 治疗 803 例 HBeAg 阳性患者的研究结果强烈支持应答指导的治疗, 即 PEG-IFNα 治疗第 12 周时, 若基因

4 于乐成, 等. 美国慢性 HBV 感染治疗流程 (2015 年更新版 ) 摘译 1785 型 A 或 D 感染者无 HBsAg 水平下降, 或基因型 B 或 C 感染者 HBsAg>20000IU/ml, 或不论何种基因型在第 24 周时 HBsAg> 20000IU/ml, 应中止 PEG-IFNα 治疗 [12] HBeAg 阴性患者一项全球研究显示, 单用 PEG-IFNα -2a 联用 PEG-IFNα-2a+LAM 和单用 LAM 治疗 HBeAg 阴性 CHB 患者 48 周, 随访 24 周,HBVDNA(<400 拷贝 /ml) 持久抑制率分别为 19% 20% 和 7%,HBsAg 血清学转换率分别为 3% 2% 和 0 治疗后 3 年随访研究显示,PEG-IFNα-2a 组的 ALT 复常率 HBVDNA 抑制率 HBsAg 清除率和 HBsAg 血清学转换率均高于单用 LAM 组 PEG-IFNα-2a 治疗组和 LAM 治疗组 HBV DNA 拷贝 /ml 的比例分别为 28% 和 15% HBsAg 清除率在 PEG-IFNα-2a 治疗组随访 3 年和 6 年时分别为 9% 和 12%, 而在 LAM 治疗组分别为 0 和 5% 一项以 PEG-IFNα-2a 单用或联合 LAM 治疗 518 例 HBeAg 阴性 CHB 患者的多元回归分析显示, 可预测治疗后 24 周应答的基线因素包括 : 年龄较轻 女性 基线 ALT 较高 基线 HBVDNA 较低以及 HBV 基因型 B 或 C 感染 PEG-IFNα 治疗 12 周而无 HBsAg 水平下降且 HBVDNA 下降幅度 <2log 10, 提示获得持久病毒学应答的机会很小, 宜终止治疗 4.2 恩替卡韦 (ETV) HBeAg 阳性患者 ETV-022Ⅲ 期注册研究将 715 例初治 HBeAg 阳性代偿期肝病患者随机分为 ETV0.5mg/d 和 LAM100mg/d 两组, 治疗 48 周 ETV 组的组织学改善率高于 LAM 组 (72% vs62%),hbvdna 降幅更明显 (-6.9log 10 vs -5.4log 10 ),HBVDNA(<300 拷贝 /ml) 转阴率更高 (67% vs 36%),ALT( 1 ULN) 复常率也更高 (68% vs60%); 两组 HBeAg 清除率 (22% vs20%) 和血清学转换率 (21% vs18%) 相似 在 ETV-022 的随访研究中,HBeAg 阳性但 HBVDNA< 0.7mEq/ml 的病毒学应答者继续盲性治疗至 96 周, 第 2 年末 ETV 治疗组 (n=243) 较 LAM 治疗组 (n=164) 获得了更高的 HBV DNA(<300 拷贝 /ml) 阴转率 (74% vs37%) 和 ALT 复常率 (79% vs68%), 而 HBeAg 血清学转换率相似 (11% vs12%) 在 96 周的疗程中,ETV 组获得了更高的累计 HBVDNA 阴转率 (80% vs 39%) 和 ALT 复常率 (87% vs79%); 累计 HBeAg 转换率分别为 31% 和 25%, 累计 HBsAg 清除率分别为 5% 和 3% 在 ETV-901 随访研究中, 来自 ETV-022 研究的 146 例 ETV 治疗者改为继续服用 ETV1mg/d 第 5 年有 94%(88/ 94) 的患者 HBVDNA<300 拷贝 /ml,80%(78/98) 的患者 ALT 正常 除了在 ETV-022 研究中获得血清学转换的患者之外, 在 ETV-901 研究中又有 23%(33/141) 的患者获得 HBeAg 血清学转换,1.4%(2/145) 出现 HBsAg 清除 HBeAg 阴性患者某 Ⅲ 期临床研究将 648 例 HBeAg 阴性代偿期肝病患者随机分为 ETV0.5mg/d 和 LAM100mg/d 两组, 治疗 48 周 ETV 组较 LAM 组获得了更高的组织学改善率 (70% vs61%), 更大的平均 HBVDNA 降幅 (-5.0log 10 拷贝 /ml vs-4.5log 10 拷贝 /ml), 更高的 HBVDNA(<300 拷贝 /ml) 阴 转率 (90% vs72%),alt 复常率也相对较高 (78% vs71%), 但肝纤维化改善情况相近 耐药情况来自 Ⅱ Ⅲ 期临床研究的长期耐药数据显示, 初治 HBeAg 阳性或阴性患者,ETV 治疗 5 年的基因型耐药率仅为 1.2% 已有 LAM 耐药者,ETV 治疗 5 年的基因型耐药率高达 51% 4.3 替诺福韦 (TDF) HBeAg 阳性患者 Ⅲ 期临床研究将 266 例 HBeAg 阳性患者分为 TDF300mg/d 治疗组 (n=176) 和 ADV10mg/d 治疗组 (n=90), 疗程 48 周 [13] 完全应答定义为 HBVDNA< 400 拷贝 /ml 和 Knodel 炎症评分下降 2 分且无肝纤维化加重 TDF 组和 ADV 组第 48 周完全应答率分别为 67% 和 12%,TDF 组 HBV DNA 阴转率显著高于 ADV 组 (76% vs 13%),ALT 复常率分别为 69% 和 54%,HBeAg 血清学转换率分别为 21% 和 18%,HBsAg 清除率分别为 3% 和 0 不良反应的发生率在两组间相似 治疗 48 周 TDF 组无 1 例出现血清肌酐升高 0.5mg/dl 或肌酐清除率 <50ml/min, 没有出现后来在其他有关 HIV 或 HBV 感染长期治疗研究中所报告的 TDF 肾毒性 [14] ;ADV 组约有 1% 出现肾功能异常 [13] 在初期 48 周治疗后, 患者进入随后 7 年的 TDF 治疗开放标记研究 [10,15] 175 例 HBeAg 阳性患者治疗 5 年, 其中 97% (170/175) 的患者 HBVDNA<400 拷贝 /ml,40%(66/164) 的患者出现 HBeAg 血清学转换,18 例患者出现 HBsAg 血清学转换 原先 375 例 HBeAg 阴性患者中的 266 例, 以及原先 266 例 HBeAg 阳性患者中的 146 例, 在 TDF 治疗 8 年后的病毒抑制率分别为 99.6% 和 98%;HBeAg 阳性患者 8 年内累计 HBeAg 血清学转换率为 31%,HBsAg 血清学清除率为 13% 血清肌酐较基线上升 0.5mg/dl 的患者占 2.2%, 肌酐清除率 < 50ml/min 的患者占 1% 未检测到耐药突变 HBeAg 阴性患者 Ⅲ 期临床研究将 375 例 HBeAg 阴性患者分为 TDF300mg/d 治疗组 (n=250) 和 ADV10mg/d 治疗组 (n=125), 疗程 48 周 [13] TDF 组达到初步治疗终点的比例显著多于 ADV 组 (71% vs49%) 治疗结束时, 两组中 HBVDNA<400 拷贝 /ml 的患者分别为 93% 和 63%,ALT 复常率相似 TDF 组未发现肾功能受损 ALT 发作性升高 (>10 ULN 和 2 基线值 ) 的比例在两组都很低, 分别为 1.2% 和 0 8% 持续治疗 8 年的数据见前述 肝组织学改善的评估将来自 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性患者治疗 5 年平行研究的肝活组织检查结果合并分析 [10],348 例接受病理学评估的患者中,87%(n=304) 出现肝组织学改善,51%(n=176) 出现肝纤维化消退 96 例 (28%) 基线肝硬化患者 (Ishak 评分 5~6) 中,74%(n=71) 不再评估为肝硬化 ( 评分改善 1 分 ); 但基线无肝硬化的 252 例患者中, 有 3 例在第 5 年时进展为肝硬化 耐药情况上述 Ⅲ 期临床研究的后续随访研究显示, 在坚持治疗满 6 年的 585 例患者和坚持治疗满 8 年的 412 例

5 1786 临床肝胆病杂志第 31 卷第 11 期 2015 年 11 月 JClinHepatol,Vol.31No.11,Nov.2015 患者中均未发现基因型耐药 TDF 治疗 CHB 出现病毒性突破的情况很罕见, 并且常与治疗依从性较差相关 4.4 联合治疗 从头联合有研究分别单用 ETV 或联用 ETV+TDF 治疗 HBeAg 阳性 (n=264) 和 HBeAg 阴性 (n=115)chb 患者 [16] 治疗 96 周后, 单用 ETV 组 (n=182) 与联用 ETV+TDF 组 (n=197)hbv DNA(<50IU/ml) 的转阴率相近 (83% vs76%) 但对于 HBV DNA 10 8 IU/ml 的 HBeAg 阳性患者, 联用 ETV+TDF 和单用 ETV96 周后 HBVDNA 的阴转率分别为 79% 和 62%, 前者显示了更强的病毒抑制效果, 但其临床相关性尚不清楚 即使是对高病毒载量的患者进行初治, 单用 TDF 似足以维持病毒学抑制 有研究显示, 高病毒载量 (HBV DNA 9 log 10 拷贝 /ml 的患者接受 TDF 治疗 5 年, 其 HBVDNA<400 拷贝 /ml 的概率与低病毒载量的患者相似 (96% vs99%) 对于免疫耐受期患者, 有证据显示联用 TDF+ETB 对病毒的抑制效果优于单用 TDF 对 126 例 HBeAg 阳性 HBVDNA> IU/ml 且 ALT 正常者的研究显示, 单用 TDF 和联用 TDF+ETB 治疗 192 周后,HBVDNA<69IU/ml 的患者在两组分别占 55% 和 76%; 但仅有 3 例 (5%) 出现 HBeAg 血清学转换, 且均分布于单用 TDF 治疗组 与单用 PEG-IFNα-2a 相比, 联用 LAM+PEG-IFNα-2a 48 周能增加疗程中的病毒学应答, 但未见增加治疗结束后的持久病毒学应答和血清学应答 应避免 LdT 和 PEG-IFNα 联用, 以防增加严重多神经病变的风险 [17] 有研究纳入 740 例 CHB 患者 (60% 为 HBeAg 阳性 ), 分别联用 TDF+PEG-IFNα-2a48 周 ( 方案 Ⅰ) 联用 TDF+PEG-IFNα-2a16 周继以单用 TDF32 周 ( 方案 Ⅱ) 单用 TDF96 周 ( 方案 Ⅲ) 及单用 PEG-IFNα-2a48 周 ( 方案 Ⅳ) [18], 研究结果显示第 48 周时,HBsAg 降幅分别为 - 1.2log log log 10 和 -0 8log 10 ; 第 72 周时,HB sag 清除率分别为 9.0% 2.8% 0 和 2.8% 最高的 HBeAg 血清学转换率 (30%) 见于方案 Ⅰ 治疗的 HBeAg 阳性患者 HBsAg 清除率在 HBeAg 阳性组也相对多见, 但并非绝对 因此,PEG-IFNα 联用一种强效 NA 依然是具有潜力的 CHB 治疗策略 [1] 加药或换药 LAM 耐药后改为单用 ADV, 则患者未来对 ADV 产生耐药的风险高于在继续应用 LAM 的基础上加用 ADV 而 LAM 耐药后改为单用 TDF 可获得有效的病毒学应答, 且未见 TDF 耐药风险增加 某回顾性研究纳入 121 例曾接受 LAM 治疗并产生耐药或 LAM 耐药后继以 ADV 治疗 ( 除外对 ADV 基因型耐药 14 例 ) 且 HBVDNA>10 5 拷贝 /ml 的患者, 改为单用 TDF 第 48 周时有 91% 的患者检测不出 HBVDNA,78% 的患者 ALT 复常 ; 平均治疗 9 个月后 23% 的患者出现 HBeAg 血清学转换 ; 平均治疗 13 个月后 4% 的患者出现 HBsAg 清除 另一项随机对照研究表明, 对于 LAM 耐药患者, 单用 TDF 较联用 TDF+ETB 效果满意, 第 96 周时两组中 HBVDNA<400 拷贝 /ml 的患者分别占 89% 和 86%, 且均未出现耐药株 [19] 单用 TDF 治疗 ADV 耐药患者效果欠佳 一项小型队列研究 显示,10 例对 LAM 耐药的患者, 改为 ADV 单药治疗平均 24 个月后均发生对 ADV 的基因型耐药 ; 再改为 TDF 单药治疗 48 周后,8 例仍能检测到 HBVDNA,8 例 ALT 仍升高 另有一项回顾性研究显示,127 例曾接受过 LAM ADV 或 LAM 和 ADV 治疗的患者, 改为 TDF 单药治疗 12 个月, 对 ADV 产生基因型耐药的患者其 HBV DNA 水平的下降显著低于无 ADV 耐药的患者, 这种差异在平均 23 个月的 TDF 治疗过程中一直存在 [20] 还有研究显示, 对 ADV 治疗产生病毒学突破或应答不佳者, 联用 TDF+ETB 较单用 TDF 可以获得更显著的 HBVDNA 水平下降 [21] ADV 耐药后可改为单用 ETV 一项队列研究纳入 80 例对 ADV 产生部分应答的患者, 在改为 ETV 治疗 12 和 24 个月时, 分别有 66% 和 84% 的患者获得完全病毒学抑制 (HBV DNA<60IU/ml) 但其中 15 例先前曾接受过 LAM 治疗 对 ADV 部分应答的患者, 改为 ETV 治疗 24 个月时其完全病毒学应答率低于从未接受过 LAM 治疗的患者 (71% vs87%) 5 治疗建议 CHB 治疗方案的选择应综合考虑药效 安全性 耐药率 治疗途径 疗程及治疗费用等因素 5.1 HBeAg 阳性患者 治疗指征和药物选择对 HBeAg 阳性患者的治疗建议总结见表 4 推荐 HBVDNA 2000IU/ml 作为筛选抗病毒治疗候选人的合理临界值, 同时要有 ALT 升高 ALT 正常的患者也可能有严重肝病, 尤其是年龄 >35~40 岁的患者, 因此应进行肝活组织检查 肝脏弹性检测和监测 ALT 变化 若证实存在肝病, 也应接受治疗 对于高病毒载量 ALT 正常, 尤其是处于免疫耐受期的年轻患者, 抗病毒治疗的必要性和效果尚待研究 对于血清 HBVDNA 2000IU/ml 且 ALT 升高的患者, 一线治疗药物可考虑 PEG-IFNα-2a ETV 或 TDF HBVDNA 水平高和 ( 或 )ALT 正常的患者对 PEG-IFNα 应答往往不佳, 宜优先选用 ETV 和 TDF ETV 不应用于对 LAM 耐药的患者 对于 HBV 基因型 A 或 B 感染 无合并症 检测不到前 C 和 BCP 病毒突变株 HBVDNA 10 9 拷贝 /ml 且 ALT>2 ULN 的年轻患者,PEG-IFNα-2a 尤其是合理的治疗选择 在开始治疗之前, 所有患者均应进行肝纤维化的基线评估, 以便将来评估组织学应答 疗程尽管标准 48 周疗程似乎比 24 周疗程能获得更高的 HBeAg 血清学转换率, 而疗程延长至 96 周或许可改善持久的 HBeAg 和 HBsAg 血清学转换率, 但 PEG-IFNα-2a 的最优疗程尚不清楚, 因此必须权衡延长 PEG-IFNα 疗程的收益和患者耐受性之间的关系 HBeAg 阳性患者在 PEG-IFNα 治疗 12 周时 HBsAg 水平无下降, 或 HBsAg>20000IU/ml, 则考虑停用 PEG-IFNα [22] 对于 NA 的疗程, 推荐对所有基线为失代偿期肝硬化的患者 大部分在基线有显著肝纤维化 (F3) 或代偿期肝硬化 (F4) 的患者接受 NA 终生治疗 基线为代偿期肝病的患者, 若治疗

6 于乐成, 等. 美国慢性 HBV 感染治疗流程 (2015 年更新版 ) 摘译 1787 过程中出现 HBsAg 阴转持续 6~12 个月以上, 或出现 HBsAg 血清学转换, 可考虑终止治疗 [1] 肝组织学评估低于 F3 的 HBeAg 阳性患者, 传统认为其 HBeAg 血清学转换可预示持久应答, 并推荐在出现 HBeAg 血清学转换后继续巩固治疗 6~12 个月可考虑终止治疗 但许多甚至大多数在巩固治疗结束后停用 NA 的患者将出现病毒血症复发 [23-24] 出现 HBeAg 血清学转换并完成巩固治疗后停用 NA 的患者, 约有 38% 出现 ALT 发作性升高 [24] 因此, 即使出现 HBeAg 血清学转换和病毒学抑制, 也应考虑长期治疗 [1] 未发生 HBsAg 血清学转换的患者, 不建议终止治疗 但如果患者倾向于终止治疗, 则在停止治疗前应接受肝活组织检查或瞬时弹性成像检查, 确保没有或仅有轻微肝组织纤维化 (F0~F1) 停止 NA 治疗后, 应定期监测 HBVDNA 和 ALT 水平, 出现反弹者可再次治疗 5.2 HBeAg 阴性患者 治疗指征和药物选择对 HBeAg 阴性患者的治疗建议与 HBeAg 阳性患者相似 ( 表 5) 疗程 PEG-IFNα-2a 的疗程通常为 12 个月 治疗第 12 周 HBsAg 水平无下降和 HBVDNA 降幅 <2logIU/ml 提示治疗无应答, 可终止治疗 延长疗程至 96 周可改善病毒学应答率和 ALT 复常率 NA 的疗程在 HBeAg 阴性患者与 HBeAg 阳性患者基本一致 若患者尚未发生 HBsAg 血清学转换而希望终止治疗, 医生应告知患者停药后 5 年的可能利弊 因为有研究提示, 停止 ADV 治疗后 5 年, 大多数患者将出现病毒学复发, 仅少部分患者可清除病毒血症和 HBsAg 5.3 肾毒性和骨密度的监测 肾毒性的监测除 LdT 外, 其他所有 NA 均可引起肾功能减退 应用 NA 治疗前, 患者应检测血清肌酐水平和估算肌酐清除率 可导致肾功能减退的危险因素包括 : 失代偿期肝硬化 治疗前肌酐清除率 <60ml/min 控制不良的高血压 蛋白尿 控制不良的糖尿病 活动性肾小球肾炎 同时应用肾毒性药物以及固体器官移植等 对于有肾功能不全风险, 或服用 TDF 或 ADV 的患者, 在治疗第 1 年应当每 3 个月监测血清肌酐清除率 ( 估计的肾小球滤过率 ) 和血磷 如肾功能无改变, 可延长至每 6 个月检测 1 次 对于有肾功能不全高风险的患者, 可以在治疗开始时即调整剂量, 或者在治疗过程中根据肾功能状况调整 NA 剂量 骨密度的监测慢性肝病患者骨密度降低的风险增加 在应用 TDF 治疗的第 1 年, 少数 HIV 和 HBV 感染者骨密度下降 4% ~7% 因此部分专家建议在口服 NA 前应检测骨矿物质密度 对某些患者在疗程中还需监测 25- 羟基维生素 D, 如发现缺乏应给予口服补充 6 口服抗病毒治疗病毒学应答的监测及耐药处理 NA 的耐药率受基线 HBVDNA 水平 NA 的抗病毒能力 是否 NA 经治 疗程 NA 耐药屏障的高低等多种因素的影响 LAM 耐药率最高, 治疗 4~5 年的耐药率高达 65% ~70% LdT 耐药率次之, 治疗 2 年的耐药率在 HBeAg 阳性和阴性患者中分别为 25% 和 11% ADV 耐药率相对较低, 治疗 5 年的耐药率为 29% ETV 和 TDF 耐药率最低,ETV 初治 5 年的耐药率为 1.2%,TDF 初治 6 年的耐药率为 0 [25] 耐药可导致初始应答缺乏 HBVDNA 反弹 生化学突破 组织学改善逆转甚至肝病严重恶化, 对肝硬化患者尤其严重 因此, 初治应首选具有高耐药屏障的 ETV 和 TDF [1] 6.1 抗病毒耐药的检测抗病毒耐药在临床上首先表现为病毒学突破, 即对 NA 治疗曾经产生应答并且依从性良好的患者, 经相隔 1 个月连续 2 次测定血清 HBVDNA 从最低点的升幅 1log 10 IU/ml 当患者依从性良好时, 应确认耐药突变的存在 病毒反弹是指在持续病毒治疗过程中曾获得病毒学应答的患者, 血清 HBVDNA 水平上升 >20000IU/ml 或超过治疗前的水平 基因型耐药突变在临床上最常采用 PCR 产物直接测序的方法进行分析, 有助于区分原发性和继发性治疗失败 表型耐药分析主要用于研究目的, 采用细胞培养或酶学方法来证实某种突变可导致耐药, 并评估这种突变对药物敏感性或耐药性的影响程度 不推荐对初治患者常规进行基线基因型耐药分析, 因为这种情况下耐药突变的检出率很低 ; 即使发现初治患者存在某些突变, 亦无数据表明其能影响治疗结果 6.2 治疗中的监测 NA 治疗第 12 周应监测血清 HBVDNA 水平以判断是否存在原发性治疗失败, 即 HBVDNA 降幅 <1log 10 IU/ml 治疗第 24 周也应监测 HBVDNA, 以确认维持病毒学应答 治疗第 1 年期间每 3~6 个月监测 HBVDNA 水平, 以确认充分的病毒学应答和及早发现病毒学突破 原发性治疗失败对 ETV TDF LdT 或 LAM 的原发性无应答很少见 因此, 经 NA 治疗 12~24 周而不能产生应答的患者均应评估治疗依从性 对治疗依从性良好的患者, 应在 24 周后分析耐药情况, 以便选择优化的救援治疗策略 对 ADV 原发性无应答或完全无应答的初治患者, 应立即转换为 TDF 或 ETV 治疗 部分或不充分病毒学应答 NA 治疗 24 周时 HBV DNA 2000IU/ml 或 48 周时 HBVDNA 仍阳性, 称为部分或不充分病毒学应答 对这类患者也应评估治疗依从性 若 LAM 或 LdT 治疗的患者在 24 周时表现为部分或不完全病毒学应答, 应改为 ETV 或 TDF, 且优先选用无交叉耐药者 [26] ADV 治疗 24 周后为不充分病毒学应答的患者, 可改为 ETV 或 TDF [27] ETV 或 TDF 治疗 48 周后仍然可检测到 HBVDNA 的患者, 若 HBVDNA 水平持续下降, 可继用 ETV 或 TDF, 获得病毒学应答的概率随时间延长而增高 对 ETV 表现为部分应答的患者 :(1) 若治疗 1 年后 HBVDNA<1000IU/ml, 则继续治疗满 2 年常能获得病毒学抑制 ;(2) 若治疗 1 年后残余 HBVDNA 水平仍较高, 可转换为单用 TDF 或联用 TDF+ETV;(3) 未能证明将 ETV 由 0.5mg/d 增至 1.0mg/d 可提高完全病毒学应答的可能性 [28]

7 1788 临床肝胆病杂志第 31 卷第 11 期 2015 年 11 月 JClinHepatol,Vol.31No.11,Nov 病毒学耐药对 NA 耐药的处理通常是加用另一种无交叉耐药的 NA, 或转换为无交叉耐药的抗病毒作用更强的 NA 专家组对于耐药患者通常是避免继续单药治疗, 多选择加用 TDF 或 ETV, 或转换为联用 TDF+ETB( 表 6) 对于 LAM 耐药者, 已有充分数据证明转换为单用 TDF 是足够的 [19] 有限的证据提示,ADV 耐药时换为单用 TDF 可能也是足够的 [27] 而 ETV 和 TDF 初治患者耐药风险极低, 大多数出现病毒学突破的病例其实是由于依从性不佳所致 [29] 耐药种类 表 6 抗病毒耐药的救援治疗 救援治疗 LAM 耐药转换为单用 TDF, 或联用 TDF+ETB 1) ADV 耐药 转换为联用 TDF+ETB 1), 或联用 TDF+ETV ETV 耐药 加用 TDF, 或转换为联用 TDF+ETB 1) LdT 耐药加用 TDF, 或转换为联用 TDF+ETB 1) 注 :1) 复方制剂特鲁瓦达 (Truvada) 每片含 TDF300mg ETB200mg, 尚未正式批准用于治疗 CHB 7 特殊人群 HBV 感染的处理 7.1 肝硬化患者 ETV 和 TDF 长期治疗可持久而充分地抑制 HBVDNA, 阻止肝硬化进展, 甚至逆转肝硬化 [8,10] ; 还可降低 CHB 相关肝硬化 HCC 的发生率 对失代偿期肝硬化患者而言, 有望改善疾病状态, 最终从等待肝移植的名单中移除 任何类型肝硬化患者只要检测到任何水平的 HBVDNA, 均应接受抗病毒治疗 ( 表 7) 特别强调两点:(1) 不建议应用 LAM 治疗代偿期肝硬化患者, 以防因耐药而导致病毒反弹和肝功能失代偿 (2) 对失代偿期肝硬化,ETV 的剂量建议为 1 0mg/d 而非 0.5mg/d 表 7 可检测到 HBVDNA 的肝硬化患者的治疗建议 代偿期肝硬化治疗策略 失代偿期肝硬化治疗策略 单用 ETV0.5mg/d 或 TDF 单用 ETV1.0mg/d 或 TDF 300mg/d 300mg/d PEG-IFNα 可试用于代偿良 禁用 PEG-IFNα 好的肝硬化患者 需要长期口服 NA 应用口服 NA 则需长期治疗 等待肝移植 建议对基线 HBVDNA 阳性的肝硬化患者给予长期口服 NA 治疗 治疗过程中应每 3 个月监测 1 次 对于有肾功能不全多重危险因素的患者, 尤应注意在治疗前和治疗中监测肾功能变化 对 ETV 或 TDF 进行剂量调整的频率应根据药物生产厂家的建议进行 表 8 HIV-HBV 同时感染者的治疗建议 7.2 HIV-HBV 同时感染者美国约有 10% 的 HIV 阳性患者同时有 HBV 感染 HIV-HBV 同时感染者较 HBV 单独感染者更可能发展为慢性 HBV 感染 (23% vs4%),hbeag 阳性率和 HBVDNA 水平更高, 病毒血症持续时间更长,ALT 水平相对较低, 肝脏坏死性炎症较轻, 但进展为肝硬化更快, 发生 HCC 的风险更高 因此建议对年龄 20 岁的 HIV-HBV 同时感染者每年 2 次筛查 HCC; 有原发性肝癌家族史者, 不论年龄如何, 每年 2 次筛查 HCC 大型队列研究显示,HIV-HBV 同时感染者的肝脏相关病死率是其中任何一种病毒单独感染者的 14 倍 与不伴 CHB 的 HIV 阳性患者相比, 患有 CHB 的 HIV 阳性患者进展为艾滋病 (AIDS) 或发生致命性事件的风险更高 HIV-HBV 同时感染者的 HBV 血清学标志物常不典型, 可掩盖 HBV 感染的准确诊断 隐匿性乙型肝炎 (HBVDNA 阳性而循环 HBsAg 阴性 ) 也使得 HIV-HBV 同时感染者的诊治变得复杂 2014 年美国健康与人类服务部和 2012 年国际 AIDS 学会美国小组的指南均建议, 不论 CD4 + T 淋巴细胞计数或 HIVRNA 值如何, 对 HIV-HBV 同时感染者均应给予 TDF 联合 ETB 或 LAM 进行抗 HIV 治疗 HIV-HBV 同时感染者 HBV 感染的处理受多方面因素的影响 LAM TDF ETB 和 ETV 对 HBV 和 HIV 均具有抗病毒活性 最需关注的问题是潜在的耐药可能性将对以后 HBV 和 HIV 感染的处理带来不便 对 HIV-HBV 同时感染者, 用 LAM 治疗 4 年的 HBV 相关耐药率高达 90% 对于尚未接受抗 HBV 治疗的 HIV-HBV 同时感染者, 建议给予具有全抑制效应的抗病毒治疗方案 ( 表 8), 包括 TDF 联合 LAM 或 ETB 也可采用 ETV 联合高效抗逆转录病毒治疗 (highlyactiveantiretroviraltherapy,haart) 的方案, 但相对不太常用 应避免使用任何单药治疗 HBV 感染, 以防增加 HBV 或 HIV 耐药的风险 对已发生 LAM 耐药的患者, 建议给予包括 TDF 和 ETB 的全抑制性抗病毒治疗方案 ; 应避免单用 ETV, 以防发生与 LAM 耐药突变株相关的病毒学突破, 同时避免增加 LAM 耐药 HIV 突变株的风险 7.3 化疗和免疫抑制患者血液肿瘤化疗和对自身免疫性疾病进行免疫抑制治疗均可导致 HBsAg 阳性患者出现 HBV 复制再激活 单用利妥昔单抗或与激素联用, 在治疗停止后可发生 HBV 复制再激活, 甚至在停药 110d 后发生 HBV 血清学转换的逆转 HBsAg 阴性但抗 -HBc 阳性的患者, 在干细胞移植应用最后一剂利妥昔单抗多个月以后, 也可发生 HBsAg 血清学转换的逆转, 但较少见 HBV 再激活在某些病例是无症状性的, 但也可导致严重的甚至是威胁生命的肝炎发作 所有接受化疗和免疫抑制治疗的患者, 包括接受依那西 患者类别优先选择的联合治疗方案其他可选方案疗程备注 HBV 初治患者 TDF+ETB, 或 TDF+LAM ETV+HAART 长期避免单药治疗 HBV 相关 LAM 耐药患者 TDF+ETB, 或 TDF+ETV 长期避免单药治疗 注 : 治疗指征 : 任何水平的 HBVDNA HIVRNA 和 CD4 + T 淋巴细胞计数 治疗前评估 :(1) 肝活组织检查或瞬时弹性成像了解肝纤维化程度 ; (2) 筛查 HCC;(3) 血小板 <120000/μl 或严重肝纤维化患者应做胃镜检查了解静脉曲张情况

8 于乐成 等 美国慢性 ＨＢＶ感染治疗流程 年更新版 摘译 ７８ 普 阿达木单抗和英夫利昔单抗等制剂治疗的类风湿性疾病患 测 ＨＢＶＤＮＡ和 ＡＬＴ ＨＢＶＤＮＡ ６ Ｉ Ｕ ｍ者在剩余孕期应 者 均应接受 ＨＢ Ａｇ 抗 ＨＢ和抗 ＨＢ筛查 若抗 ＨＢ 接受 ＮＡ治疗 直至产后 ４周 药物可选用 ＴＤＦ Ｌｄ Ｔ或 ＬＡＭ 阳性 应进一步检测 ＨＢＶＤＮＡ ＨＢ Ａｇ阳性患者应检测 ＨＢＶＤＮＡ水平 并提前数月应用 ＮＡ进行 ＨＢＶ再激活的预防性治疗 持续至化疗或免疫治疗结 但对于需要长期治疗者 应慎用 ＬＡＭ 以防发生耐药 既往服 用 ＥＴＶ的患者 孕前应改为 ＴＤＦ治疗 选择性剖腹产术对预防母婴垂直传播未见有益 ３ 接受 束后 个月 虽然资料有限 但专家小组建议应用 ＴＤＦ或 ＮＡ治疗的母亲不应哺乳 ＥＴＶ 对于 ＨＢＶＤＮＡ Ｉ Ｕ ｍ 免疫抑制疗程短而明确的 ７ ６ 疫苗接种 患者 也可试用 ＬＡＭ 每 ３个月监测 ＨＢＶＤＮＡ 刚出生时注射首剂乙型肝炎疫苗 ６ ８个月龄内完成乙型肝 ＨＢ Ａｇ阴性 抗 ＨＢ阳性 ＨＢＶＤＮＡ阳性的患者 应同 Ａｇ阴性 抗 ＨＢ阳性 ＨＢＶＤＮＡ阴 上进行预防性治疗 ＨＢ 性的患者 在化疗和免疫抑制治疗期间应每 ３个月监测 美国疾病控制和预防中心建议所有新生儿在 炎疫苗接种程序 以往未接种的儿童和 ８岁以内的青少年也 应补种乙型肝炎疫苗 建议对下列 ＨＢ Ａｇ阴性的高危人群进行乙型肝炎疫苗接 ＡＬＴ和 ＨＢＶＤＮＡ 新近有研究显示 ＥＴＶ预防化疗后 ＨＢＶ再 种 有家庭接触感染 ＨＢＶ风险者 与 ＨＢＶ感染者有性接触者 激活的效果优于 ＬＡＭ ３ 有多个性伴侣者 在诊所求治性传播疾病 ＨＩ Ｖ检测和治疗的 ７ ４ 肝移植患者 所有因 ＨＢＶ相关终末期肝病或 ＨＣＣ而计 人群 男同性恋 注射药瘾者 有接触人血潜在可能的医疗保健 Ａｇ阳性患者 均应尽早开始 ＥＴＶ或 ＴＤＦ 划接受肝移植的 ＨＢ 人员 发育性残疾结构的工作人员 血液透析或终末期肾病患 治疗 以期在肝移植前控制 ＨＢＶ复制 肝移植术后 应给予乙 Ｖ感染者 有慢性肝病者 年龄 ６ 岁的糖尿病患者 赴 者 ＨＩ ｐ Ｂ ｍｍｕ ｇ ｂ ｕ ＨＢＩ Ｇ 和口服 型肝炎免疫球蛋白 ｈ ＨＢＶ高或中度流行区的旅游者 教养所的犯人 计划接受化疗 ＮＡ以降低 ＨＢＶ再感染的风险 对 ３ ６ 例患者的研究显示 单 或免疫抑制治疗者 用 ＥＴＶ预防肝移植后 ＨＢＶ再感染是比较安全有效的 术后第 本文首次发表于 Ｃ Ｇ Ｈ ｐ ３ ３ ８年的病毒学复发率分别为 ３ 和 ６ ３ ７ ８ ７ ＬＡＭ耐药 肝移植时 ＨＢＶ ＤＮＡ阳性 ＨＢＶ ＨＣＶ或 ＨＢＶ ＨＤＶ或 ＨＢＶ ＨＩ Ｖ同时感染或 ＨＣＣ患者 肝移植后 ＨＢＶ复 制反弹的概率较高 对于肝移植时 ＨＢＶＤＮＡ阴性的患者 建议短期给予 ＨＢＩ Ｇ ６ 同时长期服用 ＥＴＶ ＴＤＦ或联合治疗 对于乙型肝炎复 个月 发风险高的患者 应长期给予 ＨＢＩ Ｇ和 ＥＴＶ或 ＴＤＦ ７ 妊娠患者 对于 ＨＢ Ａｇ阳性的孕妇 预防母婴垂直传播 的标准策略是对婴儿联合进行被动和主动免疫 即在出生后 ｈ内注射 ＨＢＩ Ｇ 在出生后 ３或 ６个月时注射乙型肝炎 疫苗 尽管如此 仍有 ４ 的 ＨＢ Ａｇ母亲所产新生儿发 生垂直传播 有证据提示 ＨＢＶＤＮＡ高载量的孕妇 妊娠末 ３ 个月口服 ＮＡ 配以标准预防策略 可降低围产期 ＨＢＶ传染的 ｇ ｍ的孕妇 从妊娠 ８周起应 风险 ３ ＨＢＶＤＮＡ ６ 拷贝 用 Ｌｄ Ｔ 或 ＬＡＭ 直至产后 ４周 以及同时采用标准 预防的孕妇 其婴幼儿无 例 ＨＢ Ａｇ阳性 不服用任何 ＮＡ 而仅 采 用 标 准 预 防 的 孕 妇 其 婴 幼 儿 ＨＢ Ａｇ阳 性 率 为 ３ ４ ３ ８ 建议妊娠期间每 周监测 次 产后每 ４ ６周监测 次 部分专家在妊娠末 ３个月对孕妇每 ４ ６周监测 次 ＨＢＶ ＤＮＡ和 ＡＬＴ 产 后 停 用 ＮＡ的 妇 女 也 应 接 受 监 测 以 了 解 ＨＢＶ再激活和肝炎发作情况 是否进行治疗应根据母体的肝 病状态 母体的可能受益和胎儿风险最小化来决定 鉴于大多 数年轻妇女的肝病较轻 因此比较谨慎的做法是延迟至妊娠末 期 ３个月内病毒水平较高时进行抗病毒治疗 肝病较轻的妇 女也可考虑在怀孕前中断治疗 本流程建议 所有 ＨＢ Ａｇ阳性母亲在妊娠 ６ ８周时检 #$%& ＭＡＲＴＩ ＮＰ ＬＡＵＤＴ ＮＧＵＹＥＮＭＨ Ａ ｍ ｇ ｈｍ ｆ ｈｍ ｇｍｆ ｈ ｈｐ Ｂｖ ｕ ｆ Ｊ Ｃ Ｇ ｈｕ ｄｓ ｕｐｄ Ｈｐ Ｅｐｕｂ ｈ ｄｆｐ ＫＡＲＩ ＶＲ ＬＥＳＨＮＯ Ｍ ＢＥＴＨ ＯＲＡ Ｒ ｖ ｕ ｆ ｕｍ ｍ ｆ ｕｐｐ ｍ ｍ ｄ ｍｄｕ ｇｆ ｇ ｐｐｕ ｕｄｙ Ｊ Ｌ ｖｉ ６ ６ ４ ４４ ４ ３ ＰＲＡＴＩＤ ＴＡＩ ＯＬＩＥ ＺＡＮＥＬＬＡＡ Ｕｐｄ ｄｄｆ ｆｈ ｈｙ ｇｆ ｕｍ ｍ ｆ ｖ Ｊ ＡＩ Ｍｄ ３７ ４ ＫＩ Ｍ ＨＣ ＮＡＭ ＣＭ Ｊ ＥＥ ＳＨ Ｎ ｍ ｕｍ ｍ ｆ ｄ ｋｆｍ ｙｆ ｍ ｖｄ ｐ ｐ ｖ ｈ ｕｄｙ Ｊ ＢＭＪ ４ ３８ ７４４６ ８３ ＹＵＥＮＭＦ ＹＵＡＮＨＪ ＷＯＮＧＤＫ Ｐ ｇ ｄ ｍ ｆ ｈ ｈｐ Ｂ Ａ ｈ ｐｕ ｍｐ Ｊ Ｇｕ ４ ６ ６４ ６ ＮＧＵＹＥＮＬＨ ＣＨＡＯ Ｄ ＬＩ ＭＪ Ｋ Ｈ ｇ ｈｇ ｖ ｕｆ ｍ ｐ ｗ ｈｈ ｈｐ Ｂｄｍ ｍ ｖ ｆ ｍ ｆ ｍ ｙ ｄｙ ｍ ｖ ｗ Ｊ Ｃ Ｇ Ｈｐ ４ ８ ６ ６６ ７ ＬＯＫＡＳ ＭＭＡＨＯＮ ＢＪ Ｃｈ ｈｐ Ｂ ｕｐｄ Ｊ Ｈｐ ｇｙ ３ ６６ ６６ ８ ＣＨＡＮＧＴＴ ＬＩ ＡＷ ＹＦ ＷＵＳＳ Ｌｇ ｍ ｖ ｈ ｐｙ ｕ ｈ ｖ ｆｆ ｂ ｈ ｄ ｕｄｈ ｇ ｍｐ ｖ ｍ ｐ ｗ ｈ ｈ ｈｐ Ｂ Ｊ Ｈｐ ｇｙ ３ ８８６ ８３

9 1790 临床肝胆病杂志第 31 卷第 11 期 2015 年 11 月 JClinHepatol,Vol.31No.11,Nov.2015 [9] SCHIFFER,LEESS,CHAO YC,etal.Long-term treat mentwithentecavirinducesreversalofadvancedfibrosisor cirhosisinpatientswithchronichepatitisb[j].clingastro enterolhepatol,2011,9(3): [10] MARCELLINP,GANEE,BUTIM,etal.Regressionofcir rhosisduringtreatmentwithtenofovirdisoproxilfumaratefor chronichepatitisb:a5-yearopen-labelfolow -upstudy [J].Lancet,2013,381(9865): [11] HANGR,CAOMK,ZHAOW,etal.Aprospectiveandopen- labelstudyfortheeficacyandsafetyoftelbivudineinpregnan cyforthepreventionofperinataltransmissionofhepatitisbvi rusinfection[j].jhepatol,2011,55(6): [12] SONNEVELD MJ,HANSEN BE,PIRATVISUTH T,etal.Re sponse-guidedpeginterferontherapyinhepatitisbeantigen -positivechronichepatitisbusingserum hepatitisbsurface antigenlevels[j].hepatology,2013,58(3): [13] MARCELLIN P,HEATHCOTEEJ,BUTIM,etal.Tenofovir disoproxilfumarateversusadefovirdipivoxilforchronichepa titisb[j].nengljmed,2008,359(23): [14] GARAN,ZHAO X,COLLINSMT,etal.Renaltubulardys functionduringlong-term adefovirortenofovirtherapyin chronichepatitisb[j].alimentpharmacolther,2012,35 (11): [15] CORSAAC,LIUY,FLAHERTYJF,etal.Nodetectableresist ancetotenofovirdisoproxilfumarate(tdf)inhbeag+ and HBeAg- patientswithchronichepatitisb(chb)aftereight yearsoftreatment[j].hepatology,2014,60(suppl1):1020a. [16] LOKAS,TRINHH,CAROSIG,etal.Eficacyofentecavir withorwithouttenofovirdisoproxilfumaratefornucleos(t) ide-na vepatientswithchronichepatitisb[j].gastroenter ology,2012,143(3): [17] MARCELLINP,AVILAC,WURSTHORNK,etal.Telbivudi ne(ldt)pluspeg-interferon(pegifn)inhbeag-posi tivechronichepatitisb-verypotentantiviraleficacybutrisk ofperipheralneuropathy(pn)[j].jhepatol,2012,52 (Suppl1):s6-s7. [18] MARCELLIN P,AHN SH,MA X,etal.HBsAglosswith tenofovirdisoproxilfumarate(tdf)pluspeginterferonalfa- 2a(PEG)inchronichepatitisB(CHB):resultsofaglobal randomizedcontroledtrial[j].hepatology,2014,60(suppl s1):294a. [19] FUNG S,KWAN P,FABRIM,etal.Randomizedcompari sonoftenofovirdisoproxilfumarate vs emtricitabine and tenofovirdisoproxilfumarateinpatientswithlamivudine-re sistantchronichepatitisb[j].gastroenterology,2014,146 (4): [20] vanb?mmelf,demanra,wedemeyerh,etal.long -term eficacyoftenofovirmonotherapyforhepatitisbvirus -monoinfectedpatientsafterfailureofnucleoside/nucleo tideanalogues[j].hepatology,2010,51(1): [21] NGUYENNH,TRINHHN,NGUYENTT,etal.Safetyandef ficacyofentecavirinadefovir-experiencedpatients[j].j GastroenterolHepatol,2015,30(1): [22] SONNEVELDMJ,HANSENBE,PIRATVISUTHT,etal.Response -guidedpeginterferontherapyinhepatitisbeantigen-positive chronichepatitisbusingserum hepatitisbsurfaceantigenlevels [J].Hepatology,2013,58(3): [23] REIJNDERSJG,PERQUIN MJ,ZHANG N,etal.Nucleos (t)ideanaloguesonlyinducetemporaryhepatitisbeantigen seroconversioninmostpatientswithchronichepatitisb[j]. Gastroenterology,2010,139(2): [24] CHAUNGKT,HANB,TRINHHN,etal.Highfrequencyof recurentviremiaafterhepatitisb eantigenseroconversion andconsolidationtherapy[j].jclingastroenterol,2012,46 (10): [25] KITRINOSKM,CORSAA,LIU Y,etal.Nodetectablere sistancetotenofovirdisoproxilfumarateafter6yearsofther apyinpatientswithchronichepatitisb[j].hepatology, 2014,59(2): [26] EuropeanAssociationforthestudyoftheLiver.EASLclinical practiceguidelines:managementofchronichepatitisbvirus infection[j].jhepatol,2012,57(1): [27] BERGT,ZOULIM F,MOELLERB,etal.Long-term efica cyandsafetyofemtricitabineplustenofovirvs.tenofovirdf monotherapyinadefovir-experiencedchronichepatitisbpa tients[j].jhepatol,2014,60(4): [28] HANB,HANB,TRINHHN,etal.Responsetohigherdose ofentecavir1.0mgdailyinpatientswithpartialresponseto entecavir0.5mgdaily[j].jclingastroenterol,2013,47 (5): [29] HONGTHANAKORNC,CHOTIYAPUTTAW,OBERHELMANK, etal.virologicalbreakthroughandresistanceinpatientswith chronichepatitisbreceivingnucleos(t)ideanaloguesinclinical practice[j].hepatology,2011,53(6): [30] HUANGH,LIX,ZHU J,etal.Entecavirvslamivudinefor preventionofhepatitisb virusreactivationamongpatients withuntreateddifuselargeb-cellymphomareceivingr- CHOPchemotherapy:arandomizedclinicaltrial[J].JAMA, 2014,312(23): [31] FUNGJ,CHANSC,CHEUNGC,etal.Oralnucleoside/nu cleotideanalogswithouthepatitisbimmuneglobulinafterliv ertransplantationforhepatitisb[j].am JGastroenterol, 2013,108(6): [32] ZHANGH,PANCQ,PANGQ,etal.Telbivudineorlamivu dineuseinlatepregnancysafelyreducesperinataltransmis sionofhepatitisbvirusinreal-lifepractice[j].hepatolo gy,2014,60(2): 引证本文 :YU YC,HOU JL.A treatmentalgorithm forthe managementofchronichepatitisbvirusinfectionintheunit edstates:2015update[j].jclinhepatol,2015,31(11): 于乐成, 侯金林. 美国慢性 HBV 感染治疗流程 (2015 年更新版 ) 摘译 [J]. 临床肝胆病杂志,2015,31(11): ()