World Gastroenterology Organisation Practice Guideline

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1 世 界 胃 肠 组 织 临 床 指 南 乙 型 病 毒 性 肝 炎 2008 年 9 月 杜 颖 译 丛 衍 群 戴 宁 审 校 浙 江 大 学 医 学 院 附 属 邵 逸 夫 医 院 消 化 科 (310016) 评 审 组 J. Heathcote ( 主 席, 加 拿 大 ), Z. Abbas ( 巴 基 斯 坦 ), A. Alberti ( 意 大 利 ), Y. Benhamou ( 法 国 ), C. Chen ( 台 湾 ), A. Elewaut ( 比 利 时 ), P. Ferenci ( 奥 地 利 ), C. Hui ( 香 港 ), V. Isakov ( 俄 罗 斯 ), H. Janssen ( 荷 兰 ), G. Lau ( 香 港 ), S. Lim ( 新 加 坡 ), T. Okanoue ( 日 本 ), S. Ono-Nita ( 巴 西 ), T. Pirasivuth ( 泰 国 ), M. Rizzetto ( 意 大 利 ), I. Sollano ( 菲 律 宾 ), W. Spearman ( 南 非 ), M. Yuen ( 香 港 ), J. Krabshuis ( 法 国 )

2 WGO 临 床 指 南 乙 型 肝 炎 2 目 录 1 引 言 2 流 行 病 学 和 乙 型 肝 炎 的 传 播 3 发 病 机 制 和 自 然 病 程 4 乙 型 肝 炎 的 实 验 室 诊 断 5 慢 性 乙 型 肝 炎 的 长 期 监 测 和 筛 查 6 慢 性 乙 型 肝 炎 的 治 疗 7 乙 型 肝 炎 疫 苗 接 种 8 自 动 检 索, 指 南, 参 考 文 献 和 网 站 9 问 题 和 反 馈 1 引 言 乙 型 肝 炎 是 由 于 乙 型 肝 炎 病 毒 (HBV) 感 染 所 引 起 的 疾 病 HBV 在 全 球 各 地 均 有 流 行 它 藏 匿 于 急 性 或 者 慢 性 感 染 者 的 所 有 体 液 内 当 病 毒 垂 直 传 播 ( 母 婴 之 间 ) 或 者 儿 童 之 间 水 平 传 播 时, 感 染 通 常 会 转 变 为 慢 性 相 反 的, 青 少 年 或 成 人 之 间 的 传 播, 通 常 是 通 过 性 接 触 污 染 的 针 头 少 数 情 况 下 因 使 用 血 液 制 品 而 造 成 感 染, 这 种 感 染 常 常 会 自 愈, 除 非 被 感 染 者 处 于 免 疫 抑 制 状 态 ( 如 HIV 感 染 ) 提 供 避 免 高 危 行 为 的 教 育 在 预 防 乙 肝 中 发 挥 了 重 要 的 作 用 因 为 针 刺 感 染 的 风 险, 医 疗 工 作 者 属 于 高 危 人 群 故 而 所 有 医 护 人 员 在 参 加 工 作 前 都 应 接 种 疫 苗 慢 性 HBV 感 染 的 患 者 发 生 肝 硬 化 的 风 险 增 高, 并 会 进 展 至 失 代 偿 期 和 肝 细 胞 肝 癌 (HCC) 虽 然 大 多 数 慢 性 HBV 感 染 患 者 并 未 发 生 肝 脏 并 发 症, 但 具 有 潜 在 发 生 严 重 疾 病 的 风 险, 尤 其 是 男 性 患 者 每 一 个 慢 性 HBV 感 染 患 者 都 需 要 预 防 疾 病 恶 化 花 时 间 就 疾 病 和 感 染 对 患 者 自 身 及 其 他 人 所 构 成 的 危 险 进 行 宣 教 很 重 要 乙 肝 疫 苗 非 常 有 效, 而 且 最 好 在 幼 年 进 行 普 种 至 少 应 该 对 所 有 的 感 染 高 危 人 群 进 行 接 种 孕 妇 在 产 前 必 须 进 行 乙 肝 筛 查, 因 为 这 样 可 以 避 免 下 一 代 被 慢 性 感 染

3 WGO 临 床 指 南 乙 型 肝 炎 3 指 南 必 须 考 虑 到 实 际 的 资 源 情 况 所 以, 该 指 南 提 供 了 6 个 乙 肝 预 防 和 指 南 的 级 联 化 流 程, 供 在 不 同 的 资 源 条 件 下 选 用 2 流 行 病 学 和 乙 肝 的 传 播 全 球 20 亿 人 口 血 清 学 检 测 提 示 既 往 或 现 症 的 HBV 感 染, 而 3 亿 5 千 万 人 口 患 慢 性 感 染 并 且 有 发 展 为 HBV 相 关 性 肝 脏 疾 病 的 风 险 15 40% 的 慢 性 感 染 患 者 发 展 为 肝 硬 化, 并 进 展 至 肝 衰 竭 和 / 或 肝 细 胞 肝 癌 HBV 感 染 每 年 导 致 500,000 1,200,000 患 者 死 亡 全 球 不 同 地 区 乙 肝 患 病 率 的 差 异 很 大 ( 图. 1) 文 献 中 通 常 区 分 为 高 中 低 流 行 地 区, 而 最 近 还 出 现 了 极 低 流 行 地 区 的 概 念 慢 性 感 染 的 患 病 率 各 地 区 差 异 也 很 大, 东 南 亚, 中 国, 亚 马 逊 地 区, 撒 哈 拉 以 南 的 非 洲 约 为 10%, 而 西 欧 和 北 美 地 区 则 不 到 1% 总 体 而 言, 全 球 大 约 45% 的 人 口 生 活 在 高 流 行 地 区 由 于 迁 移 到 慢 性 HBV 感 染 率 很 低 地 区 的 乙 肝 患 者 通 常 难 以 被 发 现, 而 将 可 能 导 致 HBV 感 染 的 全 球 化 图. 1 全 球 不 同 地 区 乙 型 肝 炎 携 带 者 患 病 率 ( 摘 自 Dawson AJ, Lancet Inf Dis 2005;5:120 5). High incidence of liver cancer: 高 肝 癌 发 病 率 慢 性 HBV 感 染 率 差 异 如 此 之 大 主 要 与 感 染 的 年 龄 相 关 急 性 感 染 转 变 为 慢 性 感 染 的 机 率 在 围 生 产 期 感 染 ( 垂 直 传 播 ) 是 70 90%, 幼 儿 感 染 ( 小 于 5 岁,

4 WGO 临 床 指 南 乙 型 肝 炎 4 水 平 传 播 ) 是 20 50% 成 人 感 染 HBV 后 发 展 为 慢 性 的 概 率 是 1%- 3%( 除 非 患 者 处 于 免 疫 抑 制 状 态 ) 已 确 认 HBV 有 7 种 基 因 型, 它 们 的 地 理 分 布 情 况 也 已 明 确 ( 表 1) 表 1 不 同 基 因 型 的 HBV 感 染 基 因 型 地 理 位 置 主 要 传 播 方 式 慢 性 感 染 (%) HB e 转 换 的 年 龄 中 位 数 A 西 欧 北 美 南 非 性 传 播, 静 脉 用 药 < 1 20 B C 远 东 东 南 亚 远 东 东 南 亚 垂 直 传 播 垂 直 传 播 印 度 垂 直 传 播 / 针 刺. D 中 东 性 传 播, < 南 欧 院 内 感 染 E 非 洲 水 平 传 播, 院 内 感 染 3 25 < 10 F 南 美 波 利 尼 西 亚 性 传 播, 垂 直 传 播? 1? 摘 自 Allain JP. Epidemiology of Hepatitis B virus and genotype. J Clin Virol 2006;36 Suppl 1:S12 7. 越 来 越 多 的 慢 性 乙 肝 感 染 患 者 发 生 HBV 变 异 ( 由 于 核 心 基 因 的 突 变 导 致 ), 变 异 型 的 HBV 不 表 达 或 表 达 极 低 量 的 乙 肝 e 抗 原 (HB e Ag); 这 种 HB e Ag- 阴 性 乙 肝 需 要 长 期 治 疗 以 降 低 肝 病 进 展 以 及 停 药 后 复 发 的 可 能 前 核 心 突 变 (precore mutation) 和 核 心 启 动 子 突 变 是 不 同 的 前 核 心 突 变 率 在 地 中 海 国 家 最 高 且 多 见 于 基 因 型 D, 而 核 心 启 动 子 突 变 则 多 发 生 于 基 因 型 C( 在 远 东 和 东 南 亚 ) 但 是, 两 者 的 临 床 表 现 相 同 患 病 率, 传 播 途 径 和 病 毒 因 素 决 定 了 疫 苗 接 种 的 策 略 - 高 危 人 群 接 种 婴 儿 接 种 或 者 青 少 年 接 种 研 究 提 示 在 高 和 中 等 患 病 率 国 家 中, 新 生 儿 普 遍 接 种 具 有 高 的 效 价 比, 而 在 发 病 率 低 的 欧 洲 和 北 美 地 区, 则 实 行 常 规 婴 儿 接 种 或 者 对 母 亲

5 WGO 临 床 指 南 乙 型 肝 炎 5 乙 肝 表 面 抗 原 阳 性 (HB s Ag) 的 新 生 儿 进 行 接 种 在 一 些 国 家 推 荐 在 10 岁 时 进 行 常 规 青 少 年 接 种 和 对 高 危 成 人 进 行 补 充 接 种 ( 但 很 难 确 定 和 / 或 接 触 到 危 险 人 群 ), 但 是 这 对 慢 性 感 染 率 的 影 响 甚 微 3 发 病 机 制 和 自 然 病 程 发 病 机 制 HBV 相 关 的 肝 脏 损 伤 主 要 经 免 疫 介 导 机 制, 通 过 细 胞 毒 性 T 淋 巴 细 胞 对 感 染 肝 细 胞 的 溶 解 导 致 直 到 最 近 才 明 确 HBV 相 关 性 急 性 和 慢 性 坏 死 炎 症 性 肝 脏 疾 病 的 发 病 机 制 和 决 定 疾 病 严 重 程 度 的 病 毒 和 / 或 宿 主 因 素 宿 主 对 HBV 相 关 抗 原 的 免 疫 反 应 是 决 定 急 性 HBV 感 染 转 归 的 重 要 因 素 宿 主 免 疫 反 应 的 强 度 对 清 除 病 毒 很 重 要, 但 是 同 时 也 导 致 肝 脏 损 伤 ( 比 如, 一 种 类 型 肝 炎 的 表 现 是 在 病 毒 被 清 除 前 转 氨 酶 升 高 ) 那 些 转 变 为 慢 性 感 染 的 患 者 无 法 维 持 对 HBV 的 免 疫 反 应, 所 以 反 复 地 发 生 肝 细 胞 损 伤 ( 肝 炎 ) 大 多 数 HBV 感 染 的 研 究 起 始 于 症 状 出 现 之 后, 所 以 病 毒 感 染 早 期 的 关 键 事 件 反 而 被 忽 视 最 近 的 一 项 研 究 连 续 地 观 察 了 病 毒 入 侵, 扩 散 和 清 除 过 程 中 基 因 组 的 改 变, 发 现 在 感 染 早 期 HBV 并 不 诱 导 任 何 干 扰 素 调 控 基 因 另 外, 在 感 染 滞 后 期 或 病 毒 扩 散 期 没 有 发 现 基 因 的 上 调 或 下 调 这 提 示 HBV 可 能 并 不 引 发 肝 内 固 有 免 疫 反 应 所 以,HBV 在 早 期 可 能 是 一 个 秘 密 病 毒 当 母 亲 HB e Ag 阳 性 且 在 分 娩 时 感 染 新 生 儿 时, 由 于 HB e Ag 是 一 种 可 溶 性 的 病 毒 蛋 白, 可 通 过 胎 盘 进 入 子 宫, 因 此, 可 导 致 新 生 儿 对 其 免 疫 耐 受 这 种 免 疫 耐 受 期 可 以 持 续 数 年 至 数 十 年 母 亲 HB e Ag 阴 性 但 病 毒 持 续 复 制 的 儿 童 更 可 能 在 新 生 儿 期 发 生 急 性 肝 炎, 在 婴 儿 期 病 毒 被 清 除 但 是, 许 多 HB e Ag 阴 性 母 亲 的 病 毒 传 染 性 通 常 很 低, 将 乙 肝 传 染 给 孩 子 的 几 率 仅 为 20% 综 上 所 述,HBV 感 染 的 结 局 主 要 取 决 于 免 疫 反 应 介 导 的 宿 主 - 病 毒 相 互 间 作 用 病 毒 特 异 性 T 细 胞 反 应 是 HBV 感 染 发 病 机 制 的 关 键 因 素 之 一 病 毒 变 异 将 影 响 疾 病 的 发 展 进 程 以 及 转 归 宿 主 因 素 对 疾 病 进 展 的 影 响 尚 不 清 楚 仅 在 极 少 的 情 况 下 ( 当 发 生 严 重 的 免 疫 抑 制 )HBV 是 直 接 细 胞 毒 性 的

6 WGO 临 床 指 南 乙 型 肝 炎 6 自 然 病 程 ( 表 2) 表 2 急 性 HBV 感 染 : 转 变 为 慢 性 的 风 险 与 原 发 感 染 时 的 年 龄 相 关 结 局 新 生 儿 儿 童 成 人 慢 性 感 染 90% 30% 1% 痊 愈 10% 70% 99% 图. 2 慢 性 HBV 感 染 : 感 染 时 相 ( 摘 自 Buster EH, Janssen HL, Antiviral treatment for chronic hepatitis B virus infection immune modulation or viral suppression? Neth J Med 2006;64: ) 大 多 数 的 慢 性 乙 肝 患 者 在 病 毒 重 新 激 活 期 HB e Ag 阴 性, 但 是 有 少 数 患 者 可 能 HB e Ag 阳 性 ( 图.2) 进 展 为 肝 硬 化 和 肝 细 胞 肝 癌 的 比 率 及 相 关 的 死 亡 率 见 图.3

7 WGO 临 床 指 南 乙 型 肝 炎 7 图. 3 进 展 为 肝 硬 化 和 肝 细 胞 肝 癌 的 比 率 及 相 关 死 亡 率 ( 摘 自 de Franchis et al., EASL International Consensus Conference on Hepatitis B Sept ember, 2002, Geneva, Switzerland. Consensus statement (long version), J Hepatol 2003;39(Suppl 1):S3 25) 4 乙 型 肝 炎 的 实 验 室 诊 断 实 验 室 诊 断 急 性 乙 型 病 毒 性 肝 炎 的 诊 断 基 于 HB s Ag 和 anti-hb c (IgM) 的 检 出 感 染 早 期 即 可 检 出 HBV 复 制 的 指 标 -HBeAg 和 HBV DNA 恢 复 期 的 特 征 是 HBV-DNA 消 失, 血 清 HB e Ag 转 换 为 anti-hb e, 随 后 HB s Ag 被 清 除, 在 血 清 中 转 换 为 anti-hb s 并 产 生 anti-hb c (IgG) 所 有 以 上 过 程 都 应 发 生 在 诊 断 后 3 个 月 内 少 数 情 况 下, 患 者 会 出 现 窗 口 期, 即 HB s Ag 已 经 转 阴, 但 是 anti-hb s 尚 未 出 现 这 多 见 于 暴 发 型 乙 型 肝 炎, 他 们 的 病 毒 清 除 更 迅 速 在 这 种 情 况 下 anti-hb c IgM 是 HBV 急 性 感 染 的 唯 一 标 志 级 联 化 流 程 1 急 性 乙 型 肝 炎 的 实 验 室 诊 断 第 1 级 HB s Ag, anti-hb c (IgM) 和 anti-hb s ALT, 胆 红 素, 和 INR 第 2 级 第 3 级 HB s Ag, anti-hb s, ALT HB s Ag, ALT ALT, 谷 丙 转 氨 酶 ; HB c, 乙 肝 核 心 ( 抗 原 ); HB s Ag, 乙 肝 表 面 抗 原 ; IgM, 免 疫 球 蛋 白 M; INR, 国 际 标 准 化 比 值 HB s Ag- 阳 性 急 性 肝 炎 的 鉴 别 诊 断 包 括 慢 性 乙 型 肝 炎 的 恶 化, 它 可 发 生 于 任 一 慢 性 感 染 患 者 的 任 何 时 间 ( 这 时 可 能 会 重 新 出 现 anti-hb c IgM) 急 性 肝 炎 可 能 发 生 在 免 疫 抑 制 治 疗 撤 药 之 后, 或 慢 性 乙 肝 患 者 重 复 感 染 丙 型 和 / 或 丁 型 肝 炎 病 毒 在 沉 默 的 慢 性 乙 肝 患 者 中 因 药 物 和 其 他 毒 素 的 使 用 造 成 的 重 叠 的 急 性 肝 损 也 可 能 表 现 为 急 性 肝 炎 有 些 时 候 可 能 无 法 发 现 诱 发 因 素 既 往 HBV 感 染 既 往 HBV 感 染 的 特 征 是 检 测 到 anti-hb s 和 anti-hb c IgG( 有 时 在 感 染 多 年 之 后 无 法 检 测 到 anti-hb s ) 在 接 种 疫 苗 之 后 对 HBV 免 疫 以 仅 有 anti-hb s 阳 性 为 特 征

8 WGO 临 床 指 南 乙 型 肝 炎 8 慢 性 HBV 感 染 慢 性 HBV 感 染 定 义 为 HB s Ag 持 续 存 在 超 过 6 个 月 需 要 确 认 患 者 是 在 HB e Ag- 阳 性 期 还 是 HB e Ag- 阴 性 期 ( 表 3) 同 时 也 应 该 检 测 其 他 有 关 HBV 复 制 的 指 标 - 例 如,HB e Ag, 连 续 检 测 血 清 HBV-DNA, 以 及 谷 丙 转 氨 酶 (ALT) 这 将 部 分 决 定 患 者 是 否 需 要 进 行 抗 HBV 治 疗 HB e Ag- 阳 性 和 HB e Ag- 阴 性 的 患 者, 即 使 血 清 ALT 正 常 ( 女 性 < 20 IU/L 和 男 性 < 30 IU/L) 和 / 或 未 检 测 到 HBV-DNA, 均 需 要 终 生 随 访, 因 为 虽 然 无 症 状, 病 情 仍 可 能 随 时 变 化 在 慢 性 HB s Ag 感 染 的 患 者 中, 血 清 ALT 增 高 者 需 要 更 密 切 地 随 访, 最 好 同 时 进 行 连 续 的 HBV DNA 检 测 知 道 HBV DNA 检 测 方 法 的 下 限 很 重 要, 因 为 如 果 DNA 含 量 持 续 10 3 IU/mL 就 需 要 考 虑 抗 病 毒 治 疗 开 始 抗 病 毒 治 疗 时 需 要 考 虑 很 多 因 素 ( 比 如, 并 非 仅 仅 是 HBV DNA 和 / 或 ALT) 如 果 肝 脏 疾 病 在 进 展 ( 通 过 肝 活 检 或 炎 症 和 纤 维 化 的 非 侵 入 性 指 标 判 定 ), 就 需 要 考 虑 抗 病 毒 治 疗 同 时 也 需 要 进 行 丙 型 肝 炎 和 丁 型 肝 炎 的 检 查, 以 排 除 其 他 类 型 肝 炎 病 毒 的 重 叠 感 染, 特 别 是 对 于 ALT 升 高 但 未 检 测 到 HBV DNA 的 患 者 表 3 慢 性 乙 型 肝 炎 感 染 的 鉴 别 诊 断 HB s Ag ( 6 月 ) ALT ( 正 常 范 围 : 女 性 < 20 IU/L, 男 性 < 30 IU/L ) HB e Ag Anti-HB e HBV-DNA LLD < 6 12 IU/mL HB e Ag- 阳 性, 免 疫 耐 受 期 HB e Ag- 阳 性 慢 性 乙 型 肝 炎 慢 性 乙 型 肝 炎 正 常 阳 性 阴 性 > 10 8 c/ml > 10 7 IU/mL 升 高 阳 性 阴 性 > 10 5 c/ml > 10 4 IU/mL 正 常 阴 性 阳 性 < 10 4 c/ml < 10 3 IU/mL 免 疫 控 制 期 Anti-HB e - 阳 性 慢 性 乙 型 肝 炎 升 高 ( 持 续 的 或 反 复 的 ) 阴 性 阳 性 > 10 4 c/ml > 10 3 IU/mL 丁 型 肝 炎 升 高 +/ +/ 阴 性 / 低 合 并 感 染 丙 型 肝 炎 升 高 +/ +/ 阴 性 / 低

9 WGO 临 床 指 南 乙 型 肝 炎 9 (HCV RNA- 阳 性 ) ALT, 谷 丙 转 氨 酶 ; c/ml, 每 毫 升 拷 贝 数 ; HB e, HB e Ag, 乙 肝 e 抗 原 ; HB s Ag, 乙 肝 表 面 抗 原 ; LLD, 检 测 下 限. 声 明 : 1 IU/mL 5 copies/ml. 但 是, 病 毒 载 量 的 实 验 误 差 3-fold, 或 0.51 g 所 以 为 了 简 化 指 南,1 IU/mL 10 copies/ml. 隐 性 HBV 感 染 和 HBV 再 激 活 隐 性 HBV 感 染 可 以 被 定 义 为 患 者 的 肝 组 织 中 ( 在 某 些 情 况 下 可 以 是 血 清 中 ) 持 续 存 在 HBV DNA, 但 血 中 未 检 测 到 乙 肝 表 面 抗 原 (HB s Ag) 伴 或 不 伴 anti-hb c 隐 性 HBV 感 染 可 见 于 世 界 各 地, 但 其 患 病 率 与 该 地 区 的 显 性 HBV 感 染 率 相 关 隐 性 HBV 可 以 通 过 输 血 和 器 官 移 植 传 播 血 液 制 品 需 要 筛 查 HB s Ag 和 anti-hb c, 最 好 也 筛 查 HBV DNA anti-hb c 和 / 或 anti-hb s 阳 性 供 者 的 器 官 最 好 是 用 于 anti-hb s 或 HB s Ag 阳 性 的 受 者 隐 性 HBV 感 染 可 能 是 anti-hcv 抗 体 阳 性 患 者 并 发 肝 细 胞 肝 癌 的 一 个 附 加 危 险 因 素 它 也 可 能 与 其 他 非 HBV 导 致 的 慢 性 肝 脏 疾 病 进 展 相 关 HBV 再 激 活. 慢 性 HBV 病 毒 活 性 通 常 可 被 肿 瘤 化 疗 和 其 他 免 疫 抑 制 或 免 疫 调 节 治 疗 ( 比 如, 靶 向 免 疫 治 疗 ) 再 次 激 活, 并 可 能 导 致 亚 临 床 肝 炎, 黄 疸 性 肝 炎, 甚 至 致 命 的 慢 性 肝 炎 急 性 发 作 对 于 HB s Ag- 阳 性 的 准 备 接 受 抗 癌 或 免 疫 抑 制 药 物 治 疗 的 患 者 推 荐 使 用 核 苷 / 核 苷 酸 类 似 物 进 行 预 防 治 疗 在 长 期 肿 瘤 化 疗 和 免 疫 抑 制 治 疗 中, 隐 性 感 染 的 HBV 可 能 被 再 次 激 活, 转 变 为 显 性 的 HBV 感 染 不 需 要 进 行 预 防 治 疗, 但 是 这 些 患 者 需 要 在 免 疫 抑 制 治 疗 期 间 监 测 ALT 和 HB s Ag 水 平 总 结 如 下 : 目 前, 对 隐 性 HBV 重 新 激 活 的 预 防 性 治 疗 的 优 越 性 尚 不 清 楚 在 开 始 化 疗 免 疫 抑 制 或 免 疫 调 节 治 疗 之 前, 需 要 筛 查 HB s Ag 和 anti-hb c 抗 体 有 HBV 感 染 证 据 的 患 者, 即 anti-hb c 抗 体 阳 性 伴 或 不 伴 anti-hb s 抗 体 阳 性 者, 推 荐 在 化 疗 和 免 疫 抑 制 治 疗 中 及 治 疗 后 进 行 定 期 的 HBV 相 关 指 标 检 测

10 WGO 临 床 指 南 乙 型 肝 炎 10 化 疗 或 免 疫 抑 制 治 疗 患 者 的 治 疗 应 该 参 照 美 国 肝 脏 病 学 会 (AASLD) 和 亚 太 肝 脏 病 学 会 (APASL) 的 指 南 ( 图. 4) 所 有 需 要 化 疗 的 患 者 筛 查 HB s Ag 和 anti-hb c HB s Ag- 阳 性 HB s Ag- 阴 性 / anti-hb c 阳 性 DNA 10 4 c/ml DNA > 10 4 c/ml 无 利 妥 昔 单 抗 利 妥 昔 单 抗 预 防 性 拉 米 夫 定 或 NAs 直 到 化 疗 后 8 周 长 期 拉 米 夫 定 或 NAs 预 防 性 拉 米 夫 定 直 到 化 疗 后 52 周 无 需 预 防 性 治 疗 Fig. 4 亚 太 肝 脏 病 学 会 对 所 有 化 疗 患 者 预 防 性 抗 病 毒 治 疗 推 荐 流 程 c/ml, 拷 贝 /ml; NA, 核 苷 类 似 物 5 慢 性 乙 型 肝 炎 的 长 期 监 测 和 筛 查 治 疗 停 止 后 的 监 测 ( 表 4) 慢 性 HBV 感 染 患 者 的 初 始 评 估. 对 于 新 近 检 测 到 慢 性 HBV 感 染 的 患 者, 即 使 无 症 状, 也 需 要 通 过 一 系 列 的 临 床 和 实 验 室 检 查 长 期 监 测 慢 性 肝 炎 肝 硬 化 和 肝 细 胞 肝 癌 的 发 展 确 定 慢 性 乙 肝 (CHB) 的 分 期 并 决 定 复 查 的 频 率 很 重 要 最 初 的 检 查 应 该 包 括 : 病 史 和 体 格 检 查, 特 别 是 皮 肤 和 腹 部 检 查 HBV 感 染 的 指 标, 包 括 HB e Ag/anti-HB e 和 HBV DNA 以 区 分 慢 性 乙 肝 感 染 的 分 期 ; 如 果 考 虑 使 用 干 扰 素 抗 病 毒 治 疗 则 需 要 检 测 HBV 基 因 型

11 WGO 临 床 指 南 乙 型 肝 炎 11 全 套 肝 功 能 检 测 (ALT/AST 以 确 定 活 动 性 炎 症, 以 及 胆 红 素, 凝 血 酶 原 时 间, 和 白 蛋 白 以 明 确 肝 脏 合 成 功 能, 判 断 是 否 存 在 肝 功 能 衰 竭 ) 全 血 细 胞 计 数, 特 别 是 血 小 板 计 数 是 门 脉 高 压 的 替 代 指 标 腹 部 B 超, 初 筛 肝 细 胞 肝 癌 其 他 病 毒 感 染 指 标, 包 括 丙 型 和 丁 型 肝 炎 病 毒, 特 别 是 对 于 ALT 升 高 但 HBV DNA 含 量 低 或 未 检 测 到 的 患 者 在 开 始 口 服 抗 病 毒 治 疗 之 前, 所 有 患 者 都 应 该 检 测 人 免 疫 缺 陷 病 毒 (HIV) 如 果 需 要, 行 肝 穿 活 检 表 4 与 慢 性 乙 型 肝 炎 进 展 相 关 的 危 险 因 素 男 性 老 年 持 续 性 血 清 HBeAg- 阳 性 肝 炎 血 清 HBV DNA 持 续 升 高 血 清 ALT 的 持 续 升 高 合 并 感 染 HIV HBV 基 因 型 C 和 D 合 并 感 染 HCV 和 HDV 吸 烟 过 度 饮 酒 HCC 家 族 史 宿 主 遗 传 多 态 性 接 触 黄 曲 霉 素 ALT, 谷 丙 转 氨 酶 ; HB e Ag, 乙 肝 e 抗 原 ; HBV, 乙 型 肝 炎 病 毒 ; HCC, 肝 细 胞 肝 癌 ; HCV, 丙 肝 病 毒 ; HDV, 丁 肝 病 毒 ; HIV, 人 类 免 疫 缺 陷 病 毒 慢 性 乙 肝 患 者 的 长 期 监 测 慢 性 乙 肝 监 测 的 目 的 是 评 估 肝 病 的 进 展 和 明 确 治 疗 的 指 征 在 评 估 对 治 疗 的 反 应 时, 复 查 的 频 率 和 实 验 室 检 查 的 类 型 取 决 于 慢 性 乙 肝 的 分 期, 严 重 程 度 和 治 疗 方 案

12 WGO 临 床 指 南 乙 型 肝 炎 12 肝 细 胞 肝 癌 (HCC) 筛 查 筛 查 的 目 的 是 发 现 直 径 小 于 3cm, 特 别 是 小 于 2cm 的 肿 瘤, 以 提 供 根 治 的 可 能 推 荐 对 所 有 肝 硬 化 患 者 进 行 HCC 筛 查, 因 为 他 们 是 发 生 HCC 的 最 高 危 人 群 但 是, 在 非 洲 和 东 南 亚,HBV 多 在 早 年 感 染,HCC 可 能 发 生 于 无 肝 硬 化 的 肝 脏 中 AASLD 推 荐 对 下 列 慢 性 乙 肝 患 者 用 B 超 进 行 HCC 筛 查 : 亚 洲 男 性 年 龄 超 过 40 岁, 和 亚 洲 女 性 超 过 50 岁 所 有 肝 硬 化 患 者, 无 论 年 龄 大 小 有 HCC 家 族 史 的 患 者, 无 论 年 龄 大 小 非 洲 人 年 龄 超 过 20 岁 任 何 HBV/HIV 同 时 感 染 的 患 者 对 于 其 他 未 包 括 在 内 的 乙 肝 携 带 者, 发 生 HCC 的 风 险 取 决 于 肝 脏 疾 病 的 严 重 程 度 和 目 前 及 既 往 肝 脏 炎 症 活 动 程 度 那 些 高 浓 度 HBV DNA 和 持 续 肝 脏 炎 症 活 动 (ALT 升 高 ) 的 患 者 属 HCC 高 危 人 群 6 慢 性 乙 型 肝 炎 的 治 疗 引 言 在 开 始 任 何 HBV 治 疗 之 前, 最 好 是 在 患 者 第 一 次 就 诊 时, 即 向 患 者 就 慢 性 乙 肝 的 自 然 病 程 进 行 宣 教, 告 知 患 者 大 多 数 感 染, 即 使 是 在 疾 病 严 重 时 也 可 能 是 完 全 无 症 状 的, 所 以 需 要 终 生 进 行 定 期 的 监 测, 并 且 有 必 要 和 患 者 共 同 探 讨 这 些 问 题 需 要 向 患 者 解 释 接 触 传 播 的 可 能, 开 始 治 疗 的 时 机, 以 及 无 论 在 治 疗 中 还 是 治 疗 结 束 后 对 复 查 方 案 绝 对 依 从 的 必 要 性 对 于 育 龄 期 女 性, 应 仅 使 用 对 妊 娠 安 全 的 药 物 ; 因 为 一 旦 开 始 使 用 核 苷 类 或 核 苷 酸 类 药 物, 就 不 能 够 在 HB e Ag 仍 然 阳 性 时 突 然 停 药 应 向 患 者 解 释 清 楚 即 使 没 有 肝 硬 化, 中 断 治 疗 也 可 能 诱 发 急 性 肝 衰 竭

13 WGO 临 床 指 南 乙 型 肝 炎 13 金 标 准 和 级 联 化 的 流 程 目 前 的 金 标 准 见 下 列 表 5 和 6 表 5 提 供 了 目 前 已 认 可 的 慢 性 乙 肝 治 疗 方 法, 表 6 列 举 了 推 荐 治 疗 方 法 同 时 也 包 括 了 级 联 化 的 治 疗 流 程 以 反 映 不 同 资 源 条 件 下 的 选 择 Fig. 5 慢 性 HB e Ag- 阳 性 患 者 的 处 理 如 有 指 征, 应 该 进 行 肝 细 胞 肝 癌 监 测 ( 取 决 于 年 龄, 性 别, 肝 脏 疾 病 严 重 程 度, 和 家 族 史 ) ( 摘 自 Lok AS, McMahon BJ, Chronic hepatitis B, Hepatology 2007;45: ) ALT, 谷 丙 转 氨 酶 ; HCC, 肝 细 胞 肝 癌 ; ULN, 正 常 值 上 限

14 WGO 临 床 指 南 乙 型 肝 炎 14 Fig. 6 慢 性 HB e Ag- 阴 性 患 者 的 处 理. 如 有 指 征, 应 该 进 行 肝 细 胞 肝 癌 监 测 ( 取 决 于 年 龄, 性 别, 肝 脏 疾 病 严 重 程 度, 和 家 族 史 ( 摘 自 Lok AS, McMahon BJ, Chronic hepatitis B, Hepatology 2007;45: ) ALT, 谷 丙 转 氨 酶 ; ULN, 正 常 值 上 限 注 : 谷 丙 转 氨 酶 (ALT) 的 正 常 上 限 在 女 性 中 是 19 IU/L, 在 男 性 是 30 IU/L 对 ALT 为 正 常 上 限 的 1 或 者 2 倍 的 患 者 每 3 月 复 查 HBV DNA 是 很 昂 贵 的, 在 经 济 条 件 有 限 时 是 不 可 行 的 其 他 解 决 方 法 请 参 考 下 列 流 程 级 联 化 流 程 2a 免 疫 耐 受 期 ( 无 治 疗 ) 第 1 级 每 年 检 测 HB e Ag 和 HBV DNA 每 6 个 月 检 测 ALT 第 2 级 每 年 检 测 HB e Ag 每 6 个 月 检 测 ALT 第 3 级 每 6 个 月 检 测 ALT 级 联 化 流 程 2b 免 疫 活 动 期 的 监 测 ( 治 疗 停 止 后 ) 第 1 级 每 3 个 月 检 测 ALT 和 HBV DNA 每 6 个 月 检 测 HB e Ag 和 CBC 任 何 治 疗 前, 检 测 HIV

15 WGO 临 床 指 南 乙 型 肝 炎 15 第 2 级 每 3 个 月 检 测 ALT 每 6 个 月 检 测 HB e Ag, HBV DNA, 和 CBC 任 何 治 疗 前, 检 测 HIV 第 3 级 每 3 个 月 检 测 ALT 每 6 个 月 重 复 检 测 HB e Ag 和 CBC 任 何 治 疗 前, 检 测 HIV 级 联 化 流 程 2c 免 疫 控 制 期 的 监 测 ( 治 疗 停 止 后 ) 第 1 级 每 年 检 测 HB s Ag 和 anti-hb e Ag 每 6 个 月 检 测 ALT, HBV DNA, 和 CBC 第 2 级 第 3 级 第 4 级 每 6 个 月 检 测 ALT, HBV DNA, 和 CBC 每 6 个 月 检 测 ALT 和 CBC 每 年 检 测 ALT 和 CBC 级 联 化 流 程 2d 再 激 活 期,HB e Ag- 阴 性 ( 治 疗 停 止 后 ) 第 1 级 每 3 个 月 检 测 ALT 和 HBV DNA 每 6 个 月 检 测 CBC 任 何 治 疗 前, 检 测 HIV 第 2 级 每 6 个 月 检 测 ALT 和 HBV DNA 每 6 个 月 检 测 CBC 任 何 治 疗 前, 检 测 HIV 第 3 级 每 6 个 月 检 测 ALT 每 6 个 月 检 测 CBC 任 何 治 疗 前, 检 测 HIV ALT, 谷 丙 转 氨 酶 ;CBC: 全 血 细 胞 计 数 ;HIV, 人 类 免 疫 缺 陷 病 毒

16 WGO 临 床 指 南 乙 型 肝 炎 16 表 5 已 获 批 准 的 几 种 慢 性 乙 型 肝 炎 治 疗 方 法 的 比 较 IFN 或 聚 乙 二 醇 干 拉 米 夫 定 (LAM) 阿 德 福 韦 (ADF) 恩 替 卡 韦 (ETV) 替 比 夫 定 (LdT) 泰 诺 福 韦 (TDF) 扰 素 α HB e Ag+, 正 常 ALT 不 治 疗 不 治 疗 不 治 疗 不 治 疗 不 治 疗 不 治 疗 HB e Ag- 阳 性 慢 性 肝 炎 有 治 疗 指 征 有 治 疗 指 征 * 有 治 疗 指 征 有 治 疗 指 征 有 治 疗 指 征 * 有 治 疗 指 征 HB e Ag- 阴 性 慢 性 肝 炎 有 治 疗 指 征 有 治 疗 指 征 * 有 治 疗 指 征 有 治 疗 指 征 有 治 疗 指 征 * 有 治 疗 指 征 治 疗 持 续 时 间 HB e Ag- 阳 性 慢 性 肝 炎 4 12 月 直 到 HB e Ab- 阳 性 直 到 HB e Ab- 阳 性 直 到 HB e Ab- 阳 性 直 到 HB e Ab- 阳 性 直 到 HB e Ab- 阳 性 HB e Ag- 阴 性 1 2 年 未 知 ; 未 知 ; 未 知 ; 未 知 ; 未 知 ; 慢 性 肝 炎? 直 到? 直 到 HB s Ag? 直 到? 直 到 HB s Ag? 直 到 HB s Ag HB s Ag 消 失 消 失 HB s Ag 消 失 消 失 消 失 给 药 途 径 皮 下 口 服 口 服 口 服 口 服 口 服 副 作 用 很 多 可 忽 略 潜 在 肾 毒 性 可 忽 略 可 忽 略 可 忽 略 药 物 抵 抗 无 1 年 20%, 1 年, 无 1 年 < 1% 1 年 2 5%; 1 年, 无 5 年 70% 5 年,29%? 如 果 LAM-R 30% 2 年 8-22%; 如 果 LAM-R, 不 要 给 药 费 用 开 始 时 高 最 低 较 高, 特 别 是 很 高, 特 别 较 高, 特 别 是 较 高, 特 别 是 ( 但 是 维 持 治 疗 时 间 有 限 ) 需 要 长 期 治 疗 是 需 要 长 期 治 疗 需 要 长 期 治 疗 需 要 长 期 治 疗 ALT, 谷 丙 转 氨 酶 ; IFN, 干 扰 素 ; LAM-R, 拉 米 夫 定 耐 药 * 耐 药 的 发 生 率 高, 特 别 是 在 基 础 的 病 毒 量 10 4 IU/mL, 10 5 c/ml 的 患 者 中 聚 乙 二 醇 干 扰 素 已 被 批 准 使 用 12 个 月. 只 要 患 者 HB e Ag- 阳 性, 就 持 续 治 疗, 血 清 转 换 为 anti-hbe 抗 体 后 治 疗 持 续 至 少 6 个 月

17 WGO 临 床 指 南 乙 型 肝 炎 17 表 6 慢 性 乙 型 肝 炎 的 推 荐 治 疗 方 案 HBV DNA (PCR) ALT 治 疗 方 案 HB e Ag- 阳 性 10 4 IU/mL 10 5 c/ml 2 ULN 目 前 的 治 疗 疗 效 差 观 察 ;ALT 更 高 时 考 虑 治 疗 >40 岁,ALT 持 续 大 于 ULN 的 2 倍, 或 者 有 HCC 家 族 史 的 患 者 考 虑 活 检 如 果 HBV DNA 10 4 Iu/mL, 10 5 c/ml 而 且 活 检 提 示 中 度 / 重 度 炎 症 或 明 显 的 纤 维 化, 进 行 治 疗 10 4 IU/mL 10 5 c/ml > 2 ULN 观 察 3-6 月, 如 果 HB e Ag 没 有 自 发 消 失, 考 虑 治 疗 如 果 治 疗 前 没 有 肝 衰 竭, 考 虑 肝 活 检 如 果 出 现 黄 疸 或 临 床 失 代 偿, 立 刻 治 疗 IFN-α/PEG-IFN-α, LAM, ADV, ETC, LdT, 或 TDF 可 用 于 初 始 治 疗 (IFN 不 能 用 于 失 代 偿 肝 病 患 者 ) 因 为 高 耐 药 率, 不 提 倡 LAM 和 LdT HB e Ag- 阴 性 10 4 IU/mL 10 5 c/ml 治 疗 终 点 : 血 清 HB e Ag 转 换 为 anti-hb e 治 疗 持 续 时 间 : IFN-α: 周 ; 如 果 没 有 抗 病 毒 反 应, 停 止 ; 如 果 HBV DNA 无 法 检 测 到, 足 够 PEG-IFN-α: 周 ; 如 果 没 有 抗 病 毒 反 应, 停 止 ; 如 果 HBV DNA 无 法 检 测 到, 足 够 LAM/ADV/ETV/LdT/TDF: 至 少 1 年,HB e Ag 转 阴 后 至 少 持 续 6 月 ; 除 非 转 阴, 否 则 不 能 停 药 ( 注 : 在 某 些 地 区,TDF 没 有 被 批 准 用 于 乙 型 肝 炎 单 一 感 染 ) > 2 ULN 治 疗 的 结 束 时 机 没 有 确 定 最 好 在 治 疗 开 始 前 进 行 肝 穿 以 评 估 纤 维 化 的 严 重 程 度 治 疗 持 续 时 间 :* IFN-α/PEG-IFN-α: 1 年 或 更 长

18 WGO 临 床 指 南 乙 型 肝 炎 18 HBV DNA (PCR) ALT 治 疗 方 案 LAM/ADV/ETV/LdT/TDF: 直 到 HB s Ag 消 失 HB e Ag- 阴 性 10 3 IU/mL 10 4 c/ml 1 2 ULN 如 果 肝 活 检 显 示 中 度 / 重 度 坏 死 性 炎 症, 考 虑 治 疗 HB e Ag- 阴 性 10 3 IU/mL 10 4 c/ml ULN 观 察 ; 如 果 HBV DNA 或 ALT 更 高, 治 疗 可 检 测 到 < 10 3 IU/mL < 10 4 c/ml ULN 代 偿 期 肝 硬 化 : 如 果 ALT < ULN, 不 治 疗 HB e Ag- 阴 性 < 10 3 IU/mL < 10 4 c/ml ULN 失 代 偿 期 肝 硬 化 : 与 移 植 中 心 协 调 治 疗 方 案 HBV DNA 处 于 这 种 水 平 时, 任 何 核 苷 / 核 苷 酸 类 药 物 都 是 可 接 受 的 ( 仔 细 监 测 肾 功 能 ) HB e Ag- 阴 性 无 法 检 测 到 ULN 代 偿 期 肝 硬 化 : 观 察 无 法 检 测 到 ULN 代 偿 期 肝 硬 化 : 转 至 肝 移 植 中 心 ADV 阿 德 福 韦 ; ALT, 谷 丙 转 氨 酶 ; ETV, 恩 替 卡 韦 ; HCC, 肝 细 胞 肝 癌 ; IFN-α, 干 扰 素 alfa; LAM, 拉 米 夫 定 ; LdT, 替 比 夫 定 ; PCR, 多 聚 酶 链 反 应 ; PEG-IFN-α, 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α; TDF, 泰 诺 福 韦 ( 没 有 被 批 准 用 于 乙 型 肝 炎 病 毒 单 一 感 染 ); ULN, 正 常 值 上 限. * 注 : 目 前 没 有 强 烈 证 据 支 持 使 用 治 疗 中 HBV DNA 水 平 作 为 干 扰 素 或 聚 乙 二 醇 干 扰 素 治 疗 停 止 的 标 准 级 联 化 流 程 3a 免 疫 活 动 期 : HB e Ag- 阳 性 患 者 治 疗 时 进 行 监 测 第 1 级 在 第 3 和 第 6 个 月 时 查 ALT 和 HBV DNA 之 后 每 6 个 月 复 查 一 次 ( 除 非 有 肝 硬 化 ; 每 3 个 月 查 HBV DNA ) 每 6 个 月 复 查 HB e Ag 每 年 复 查 CBC 和 肌 酐 第 2 级 每 3 个 月 复 查 ALT 进 入 治 疗 后 第 3 个 月 和 第 6 个 月 复 查 HBV DNA 然 后 每 6 个 月 复 查 一 次 每 年 复 查 HB e Ag 每 年 复 查 CBC 和 肌 酐 第 3 级 每 3 个 月 复 查 ALT 每 年 复 查 HB e Ag 每 年 复 查 CBC 和 肌 酐

19 WGO 临 床 指 南 乙 型 肝 炎 19 级 联 化 流 程 3b 再 激 活 期 : HB e Ag- 阴 性 肝 炎 治 疗 中 的 患 者 监 测 第 1 级 3 个 月 时 复 查 ALT 和 HBV DNA 然 后 每 6 个 月 1 次 ( 除 非 有 肝 硬 化 ; 每 3 个 月 复 查 ) 每 年 复 查 HB s Ag 每 年 复 查 CBC 和 肌 酐 第 2 级 3 个 月 时 复 查 ALT 和 HBV DNA 然 后 每 6 个 月 复 查 ALT 每 年 复 查 HBV DNA 每 年 复 查 HB s Ag, CBC 和 肌 酐 第 3 级 每 3 个 月 复 查 ALT ALT, 谷 丙 转 氨 酶 ; CBC, 全 血 细 胞 计 数 ; 每 年 复 查 HB s Ag, CBC 和 肌 酐 HB e Ag- 阳 性 肝 炎 ( 表 7, 8) 推 荐 基 本 原 则 是,HB e Ag- 阳 性 伴 持 续 ALT 正 常 上 限 2 倍 和 HBV DNA 10 4 IU/mL 或 10 5 c/ml 的 患 者 应 该 考 虑 治 疗 对 于 已 经 进 行 肝 穿 的 患 者, 肝 穿 显 示 中 度 至 重 度 炎 症 或 严 重 纤 维 化 的 患 者 需 要 开 始 治 疗 有 肝 硬 化 和 经 历 过 一 次 乙 肝 发 作 的 患 者 应 开 始 治 疗 可 以 选 择 任 何 经 过 批 准 的 治 疗 方 案, 治 疗 方 案 的 确 定 应 该 包 括 对 于 有 效 性, 安 全 性 和 遗 传 屏 障 ( 低 耐 药 率 ) 的 评 估 治 疗 中 每 3 6 月 对 患 者 进 行 监 测, 如 果 使 用 干 扰 素 治 疗, 复 查 应 更 频 繁 监 测 内 容 包 括 治 疗 方 案 的 有 效 性, 安 全 性, 和 耐 药 性 的 早 期 证 据 ( 仅 在 患 者 使 用 核 苷 / 核 苷 酸 类 似 物 时 ) 理 想 的 监 测 指 标 包 括 ALT, HB e Ag, anti-hb e 和 HBV DNA 但 在 一 些 国 家 中 没 有 这 些 检 查, 或 者 很 昂 贵, 所 以 监 测 ALT 就 足 够 了 病 毒 性 突 破 : 在 持 续 的 治 疗 ( 使 用 核 苷 / 核 苷 酸 类 似 物 ) 中 出 现 病 毒 应 答 反 应 后 HBV DNA 升 高 大 于 最 低 值 1 log 以 上 生 化 性 突 破 : 在 持 续 的 治 疗 中 ALT 在 正 常 后 再 次 高 出 正 常 范 围 的 上 限

20 WGO 临 床 指 南 乙 型 肝 炎 20 发 生 耐 药 的 患 者 应 该 考 虑 使 用 无 交 叉 耐 药 性 的 核 苷 / 核 苷 类 似 物 ((LAM, LdT, ETV 耐 药 谱 相 同 ) 进 行 挽 救 治 疗 HB e Ag- 阳 性 患 者 在 HB e Ag 血 清 转 换 后 应 该 持 续 使 用 口 服 药 治 疗 6 个 月 以 干 扰 素 为 基 础 疗 法 的 优 点 是 疗 程 固 定, 而 不 依 赖 于 HB e Ag 血 清 转 换 的 发 生, 因 为 HB e Ag 血 清 转 换 可 能 发 生 于 干 扰 素 治 疗 停 止 后 6 个 月 干 扰 素 的 优 点 是 可 以 突 然 停 药, 不 用 担 心 复 发 ( 某 些 患 者, 如 育 龄 期 的 妇 女, 应 警 惕 一 些 口 服 抗 病 毒 药 物 可 能 比 另 一 些 更 安 全 ) 口 服 治 疗 停 止 或 撤 药 后 应 密 切 监 测 治 疗 前 建 议 检 查 HIV 重 复 感 染 表 7 经 美 国 食 品 和 药 品 管 理 局 (FDA) 批 准 用 于 HB e Ag- 阳 性 慢 性 乙 肝 患 者 的 口 服 抗 病 毒 治 疗 的 疗 效 拉 米 夫 定 阿 德 福 韦 恩 替 卡 韦 替 比 夫 定 100 mg/ 天 10 mg/ 天 0.5 mg/ 天 600 mg/ 天 周 48 周 48 周 52 周 安 慰 剂 血 清 HBV DNA 的 消 失 * 血 清 HBV DNA 从 基 线 值 下 降 血 清 ALT 正 常 44% 21% 67% 60% 0 16% 5 log 4 log 7 log 6 log log 41 75% 48% 68% 77% 7 24% 组 织 学 改 善 49 56% 53% 72% 65% 25% HB e Ag 消 失 17 32% 24% 22% 26% 6 11% HB e Ag 血 清 转 换 16 21% 12% 21% 22% 7% * 拉 米 夫 定 的 百 分 率 由 支 链 杂 交 检 测 决 定, 阿 德 福 韦 和 替 比 夫 定 的 百 分 率 由 多 聚 酶 链 反 应 检 测 决 定

21 WGO 临 床 指 南 乙 型 肝 炎 21 表 8 后 的 反 应 HB e Ag- 阳 性 慢 性 乙 肝 患 者 使 用 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α 单 药 治 疗 或 联 合 治 疗 ( 加 拉 米 夫 定 ) 结 束 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2a 48 周 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2b 52 周 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α-2b 加 拉 米 夫 定 血 清 HBV DNA 消 失 25% NA 33% 血 清 HBV DNA 从 基 线 水 平 下 降 4 log 2 log 5 log 血 清 ALT 转 正 常 32 44% 46%/44%* 51%/35%* 组 织 学 改 善 38% 53% 33% HB e Ag 消 失 30%/34%* 40%/49%* 44%/35%* HB e Ag 血 清 转 换 27%/32%* 30%/39%* 25%/29%* * 治 疗 结 束 / 随 访 结 束 ( 治 疗 结 束 后 24 周 ) 的 反 应 HB e Ag- 阴 性 肝 炎 HB e Ag- 阴 性 的 慢 性 乙 型 肝 炎 表 示 慢 性 HBV 感 染 过 程 中 一 个 较 晚 的 阶 段 慢 性 乙 型 肝 炎 病 毒 治 疗 推 荐 HBV DNA 10 4 IU/mL 或 10 5 c/ml 和 血 清 ALT > 2 ULN HBV DNA 10 4 IU/mL 或 10 5 c/ml 而 血 清 ALT < 2 ULN, 或 者 HBV DNA 10 3 IU/mL 或 10 4 c/ml 而 血 清 ALT > ULN 的 患 者 考 虑 肝 穿 活 检 ; 若 果 肝 穿 活 检 提 示 中 度 / 重 度 坏 死 性 炎 症 或 显 著 的 纤 维 化, 进 行 治 疗 代 偿 期 肝 硬 化 患 者 HBV DNA 10 3 IU/mL 或 10 4 c/ml 失 代 偿 期 肝 硬 化 患 者 可 检 测 到 HBV DNA 1 治 疗 方 案 可 以 是 传 统 的 干 扰 素 ( 无 肝 衰 竭 ), 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α, 或 核 苷 / 核 苷 酸 类 似 物 2 有 干 扰 素 使 用 禁 忌 的 患 者, 如 失 代 偿 期 肝 硬 化 或 者 自 身 免 疫 性 疾 病, 推 荐 使 用 口 服 核 苷 / 核 苷 酸 类 似 物 3 干 扰 素 或 聚 乙 二 醇 干 扰 素 治 疗 的 持 续 时 间 是 1 年 4 抗 病 毒 治 疗 中, 特 别 是 对 于 肝 硬 化 的 患 者, 推 荐 使 用 低 耐 药 率 的 药 物, 如 阿 德 福 韦, 恩 替 卡 韦 或 替 诺 福 韦 但 是, 在 经 济 条 件 有 限 时, 开 始 治 疗 时 可 以

22 WGO 临 床 指 南 乙 型 肝 炎 22 使 用 拉 米 夫 定 ( 或 替 比 夫 定 ), 如 果 发 现 耐 药 或 HBV DNA 在 治 疗 后 24 周 仍 维 持 在 10 4 IU/mL 或 10 5 c/ml 时, 需 尽 早 加 用 阿 德 福 韦 5 HB e Ag- 阴 性 慢 性 乙 型 肝 炎 抗 病 毒 治 疗 的 最 佳 持 续 时 间 尚 不 清 楚, 但 是 要 求 超 过 1 年 的 长 期 治 疗 甚 至 可 能 要 维 持 终 生 或 直 到 HB s Ag 消 失 6 推 荐 每 3-6 个 月 监 测 生 化 指 标 和 HBV DNA, 以 评 估 治 疗 的 反 应, 并 早 期 发 现 耐 药 7 一 旦 发 现 耐 药, 应 该 加 用 或 换 用 一 种 不 耐 药 的 药 物 最 好 是 使 用 增 药 疗 法, 特 别 是 进 展 期 纤 维 化 或 者 HBV DNA 10 5 IU/mL 或 10 6 c/ml 的 患 者 8 在 开 始 核 苷 / 核 苷 酸 类 似 物 治 疗 前, 患 者 需 检 测 HIV 耐 药 性 下 列 策 略 可 用 于 预 防 耐 药 : 对 于 一 线 疗 法, 选 择 一 种 强 的 抗 病 毒 药 物 和 / 或 一 种 低 耐 药 率 ( 高 遗 传 屏 障 ) 的 药 物 治 疗 中 应 该 经 常 监 测 病 毒 量 ( 每 3 6 月 ), 而 如 果 出 现 病 毒 突 破 或 者 病 毒 抑 制 情 况 不 理 想, 应 该 检 测 耐 药 性 ( 基 因 型 检 测 ), 以 便 在 出 现 临 床 后 果 前 发 现 基 因 型 的 耐 药 如 果 HBV DNA > 10 5 IU/mL 或 10 6 c/ml 和 / 或 在 第 一 次 发 现 耐 药 现 象 时 ALT 已 经 升 高, 则 加 用 一 种 抗 病 毒 药 物 比 转 换 到 另 一 种 抗 病 毒 药 物 更 好 ( 对 干 扰 素 的 耐 药 尚 未 报 道, 虽 然 有 部 分 患 者 使 用 后 HBV DNA 没 有 任 何 下 降, 出 现 这 种 情 况 应 该 停 药 ) 重 复 感 染 HBV HDV. 丁 型 肝 炎 病 毒 (HDV) 是 一 种 缺 陷 病 毒, 包 括 一 个 环 状 RNA 基 因 组 和 一 个 单 结 构 蛋 白 - 肝 炎 delta 抗 原 丁 肝 病 毒 需 要 HBV 的 表 面 抗 原 包 被 其 delta 抗 原 HBV 的 辅 助 功 能 对 于 HDV 的 组 合 和 繁 殖 很 重 要 全 球 约 5% 的 人 口 被 HBV 感 染, 而 在 HBV 慢 性 感 染 者 中 大 约 5% 的 患 者 同 时 被 HDV 感 染 但 是, 在 发 展 中 国 家 的 一 些 流 行 地 区 感 染 率 可 能 更 高 HDV 可 以 与 HBV 同 时 感 染, 或 在 一 些 乙 肝 慢 性 感 染 者 中 重 叠 感 染 同 时 感 染 的 患 者 中 仅 2% 转 变 为 慢 性, 而 重 叠 感 染 在 超 过 80% 的 患 者 中 导 致 进 展 性 肝 病 和 肝 硬 化 比 HBV 单 独 感 染 患 者 相 比, 肝 硬 化 发 生 于 更 为 年 轻 的 患 者 中

23 WGO 临 床 指 南 乙 型 肝 炎 23 推 荐 意 见 应 该 实 行 普 遍 的 HBV 疫 苗 接 种 以 在 社 区 中 预 防 HDV 感 染, 从 而 降 低 其 发 病 率 应 该 对 HB s Ag- 阳 性 患 者 进 行 评 估 以 排 除 HDV 感 染, 特 别 是 在 很 少 或 者 没 有 HBV 复 制 的 情 况 ( 如, 低 HBV 病 毒 载 量 ) 下 仍 出 现 肝 炎 HDV 感 染 的 直 接 诊 断 方 法 是 在 血 清 中 用 PCR 方 法 检 测 到 HDV RNA, 间 接 诊 断 方 法 是 检 测 到 IgG 和 IgM 的 HDV 抗 体 (anti-hd) 慢 性 丁 型 肝 炎 应 该 使 用 干 扰 素 ( 最 好 是 聚 乙 二 醇 干 扰 素 ) 治 疗 至 少 12 个 月 HBV HCV. HBV 和 丙 肝 病 毒 (HCV) 可 能 发 生 同 时 感 染, 因 为 两 者 有 着 相 似 的 危 险 因 素 和 传 播 方 式 因 此, 经 常 发 生 两 种 病 毒 的 同 时 感 染, 特 别 是 在 两 种 病 毒 均 高 度 流 行 的 地 区 由 于 同 样 的 原 因,HBV 和 HCV 的 同 时 感 染, 甚 至 HBV, HCV 和 HIV 的 三 重 感 染 以 及 潜 在 的 四 重 感 染 ( 加 上 HDV) 也 可 能 发 生 于 高 危 人 群 中 干 扰 素 ( 和 聚 乙 二 醇 干 扰 素 ) 治 疗 HBV 和 HCV 感 染 疗 效 确 切, 是 治 疗 两 者 同 时 感 染 ( 无 HIV 感 染 ) 的 药 物 当 HCV 感 染 为 主 时 ( 可 检 测 到 HCV-RNA,HBV DNA 无 法 检 测 到 或 水 平 很 低 ), 推 荐 聚 乙 二 醇 干 扰 素 和 利 巴 韦 林 联 合 治 疗 当 HBV 感 染 为 主 时 (HBV DNA 水 平 高 ), 丙 肝 病 毒 通 常 已 被 清 除 ( 如, HCV-RNA 检 测 不 到 ) 推 荐 聚 乙 二 醇 干 扰 素 单 药 治 疗 存 在 干 扰 素 为 基 础 治 疗 方 案 的 禁 忌 症 时, 如 果 HBV 复 制 活 跃, 可 口 服 核 苷 / 核 苷 酸 类 药 物 抗 HBV 治 疗 中 需 要 定 期 监 测 ALT,HCV RNA 和 HBV DNA, 因 为 抗 病 毒 治 疗 抑 制 了 主 要 病 毒 后 可 能 导 致 既 往 被 抑 制 病 毒 的 重 新 激 活 HBV HIV. 全 球 估 计 有 4 千 万 的 人 口 感 染 HIV 由 于 相 同 的 病 毒 传 播 途 径 胃 肠 外 传 播, 垂 直 传 播 和 性 传 播, 可 以 同 时 存 在 HBV 的 慢 性 感 染 在 HIV 感 染 人 群 中, 慢 性 乙 肝 的 发 病 率 是 非 HIV 感 染 人 群 的 十 倍 或 更 多 在 西 欧 和 美 国, 共 6 14% 的 HIV 感 染 人 群 患 有 慢 性 HBV 感 染 在 高 危 人 群 中, 异 性 恋 的 感 染 率 为 4 6%, 男 同 性 恋 者 感 染 率 为 9 17%, 注 射 药 物 使 用 者 的 感 染 率 为 7 10% 由 于 缺 乏 对 照 试 验 和 某 些 药 物 的 双 重 活 性, 使 得 HIV 患 者 同 时 感 染 慢 性 乙 肝 的 处 理 变 得 更 为 复 杂 治 疗 方 案 取 决 与 HIV 和 HBV 的 临 床 状 态, 但 是 要 避 免 单 独 使 用 一 种 同 时 对 抗 HIV 和 HBV 的 药 物 治 疗, 否 则 会 很 快 发 生 对 HIV 和 HBV 的 耐 药 所 有 慢 性 乙 肝 患 者 应 该 在 治 疗 开 始 前 检 查 是 否 同 时 存 在 HIV 感 染

24 WGO 临 床 指 南 乙 型 肝 炎 24 抗 HBV 治 疗 ( 图 7, 8) 的 目 标 是 中 止 或 降 低 肝 脏 疾 病 的 进 展, 以 及 预 防 肝 硬 化 和 肝 细 胞 肝 癌 在 HIV 同 时 感 染 患 者 中, 血 清 转 换 为 anti-hbe 并 非 一 个 现 实 的 目 标 长 期 抑 制 HBV 复 制 可 以 改 善 组 织 学, 显 著 降 低 转 氨 酶 或 使 转 氨 酶 正 常 化, 从 而 避 免 进 展 至 肝 硬 化 和 终 末 期 肝 病 持 续 抑 制 病 毒 需 要 长 期 的 维 持 治 疗 治 疗 的 中 断 尤 其 可 能 导 致 HBV 的 重 新 激 活 以 及 ALT 升 高 长 期 治 疗 方 案 的 缺 陷 是 存 在 发 生 HBV 耐 药 的 风 险 为 了 降 低 耐 药, 大 多 数 同 时 感 染 的 患 者 需 要 对 HBV 进 行 联 合 治 疗 HB e Ag, HBV DNA ALT 正 常 ALT 低 HBV DNA* 升 高 的 ALT 高 HBV DNA* 监 测 肝 脏 活 检 Metavir A 1 F 1 Metavir A 2 F 2 ( 肝 活 检 评 分 ) ( 肝 活 检 评 分 ) 监 测 HB e Ag- 阳 性 :: 仅 治 疗 HBV HB e Ag- 阴 性 : 仅 治 疗 HBV 图. 7 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 同 时 感 染 人 免 疫 缺 陷 病 毒 (HIV) 的 治 疗 选 择 无 抗 HIV 治 疗 指 征 的 患 者 ALT, 谷 丙 转 氨 酶 ; FTC, 恩 曲 他 滨 (emtricitabine); HB e Ag, 乙 肝 e 抗 原 ; HBV, 乙 型 肝 炎 病 毒 ; 3TC, 拉 米 夫 定 ( lamivudine); TDF, 泰 诺 福 韦 (tenofovir). * HBV DNA: 在 HB e Ag- 阳 性 或 HB e Ag- 阴 性 患 者 中 10 4 IU/mL ( 或 > 10 5 c/ml)

25 WGO 临 床 指 南 乙 型 肝 炎 25 立 刻 使 用 抗 -HIV 治 疗 的 指 征 低 HBV DNA 高 HBV DNA* 肝 硬 化 检 测 到 HBV DNA 任 何 ARV, 监 测 HBV DNA 监 测 肝 功 能 拉 米 夫 定 - 敏 感 ARV 和 TDF + 3TC/FTC 拉 米 夫 定 - 抵 抗 HBV ARV 和 TDF + 3TC/FTC TDF + 3TC/FTC 避 免 无 TDF 的 3TC/FMC 如 避 免 3TC 单 药 治 疗 用 TDF + FTC 代 替 1NRTI Fig. 8 立 刻 抗 -HIV 治 疗 指 征 ARV, 抗 逆 转 录 病 毒 药 物 ; FTC, 恩 曲 他 滨 (emtricitabine); HBV, 乙 型 肝 炎 病 毒 ; HIV, 人 免 疫 缺 陷 病 毒 ; 3TC, 拉 米 夫 定 ( lamivudine); TDF, 泰 诺 福 韦 (tenofovir) * HBV DNA: 在 HB e Ag- 阳 性 或 HB e Ag- 阴 性 患 者 中 10 4 IU/mL ( 或 > 10 5 c/ml) 7 HBV 疫 苗 接 种 引 言 对 所 有 新 生 儿 普 种 HBV 疫 苗 是 在 全 球 有 效 控 制 HBV 感 染 的 关 键 步 骤 HBV 疫 苗 接 种 具 有 高 效 价 比, 因 为 它 可 以 避 免 HBV 感 染, 从 而 在 接 种 人 群 中 降 低 慢 性 肝 炎, 肝 硬 化 和 肝 细 胞 肝 癌 的 发 病 率 乙 肝 疫 苗 主 动 免 疫 HB s Ag 是 乙 肝 疫 苗 的 抗 原 它 通 过 重 组 DNA 技 术 在 酵 母 中 产 生 可 制 成 单 药 制 剂 或 与 其 他 疫 苗 制 成 混 合 制 剂 使 用

26 WGO 临 床 指 南 乙 型 肝 炎 26 乙 肝 免 疫 球 蛋 白 (HBIg) 被 动 免 疫 HBIg 由 高 浓 度 anti-hb s 患 者 的 血 浆 中 制 成 对 于 成 人,HBIg 标 准 剂 量 是 0.06 ml/kg 标 准 剂 量 的 HBIg 可 暂 时 保 护 HBV 感 染 ( 大 约 3 6 月 ) HBIg 需 肌 内 注 射, 最 好 注 射 入 三 角 肌 或 臀 肌 如 果 与 乙 肝 疫 苗 同 时 给 药, 最 好 在 另 一 部 位 注 射 HBIg 暴 露 前 预 防 阻 断 HBV 传 播 的 完 整 方 案 应 起 始 于 暴 露 前 预 防 接 种 计 划 这 应 该 包 括 对 下 列 人 群 进 行 普 遍 免 疫 接 种 : 所 有 出 生 时 的 婴 儿, 特 别 是 母 亲 被 筛 查 出 乙 肝 表 面 抗 原 阳 性 对 于 母 亲 的 HB s Ag 状 态 未 知 的 儿 童 进 行 暴 露 后 免 疫 预 防 对 于 所 有 未 进 行 疫 苗 接 种 的 儿 童 和 青 少 年 进 行 补 充 免 疫 接 种 对 暴 露 于 HBV 感 染 风 险 的 未 接 种 成 年 人 进 行 免 疫 接 种 ( 但 是, 典 型 的 高 危 人 群 通 常 很 少 去 健 康 机 构 就 诊 或 咨 询 ; 所 以 需 要 普 遍 的 儿 童 免 疫 接 种 ) 免 疫 接 种 方 案 基 础 的 免 疫 接 种, 包 括 分 别 在 第 0,1,6 个 月 三 次 或 更 多 次 肌 内 注 射 乙 肝 疫 苗, 在 年 龄 小 于 40 岁 的 成 人 中, 在 第 一 次 接 种 后 出 现 阳 性 抗 体 反 应 的 比 率 是 30 55%, 第 二 次 接 种 后 是 75%, 第 三 次 接 种 后 是 > 90% 如 果 接 种 对 象 是 年 龄 更 大 的 人 群, 阳 性 反 应 率 会 下 降 ( 如, 在 > 40 岁 人 群 中 为 < 90%,> 60 岁 人 群 中 为 75%) 其 他 新 的 免 疫 接 种 方 案 ( 如, 在 第 0,1,4 个 月 或 第 0,2,4 个 月 ) 也 可 以 产 生 剂 量 特 异 性 反 应, 最 后 的 保 护 率 与 第 0,1,6 个 月 的 方 案 相 似, 而 且 对 于 新 生 儿 可 能 更 为 容 易 操 作 宿 主 因 素 ( 如, 吸 烟, 肥 胖, 肝 硬 化, 遗 传 因 素, 免 疫 抑 制, 肾 衰 竭, 等 等 ) 可 导 致 免 疫 反 应 的 下 降 对 于 18 岁 且 不 居 住 在 甲 型 肝 炎 流 行 区 的 人 群, 可 使 用 甲 肝 - 乙 肝 联 合 疫 苗 暴 露 后 预 防 对 于 有 近 期 暴 露 ( 非 胃 肠 道 途 径 或 性 传 播 ) 于 血 液 或 体 液 的 个 人, 如 果 条 件 允 许, 需 要 进 行 及 时 的 暴 露 后 预 防 在 接 种 疫 苗 前 需 要 评 估 感 染 源 的 乙 肝 表 面 抗 原 状 态 和 被 暴 露 者 的 anti-hb s 状 态 既 往 无 疫 苗 接 种 史 者 需 要 在 暴 露 后 及 早 接 种

27 WGO 临 床 指 南 乙 型 肝 炎 27 HBIg 和 乙 肝 疫 苗 ( 最 好 在 24 小 时 内 ) 与 HBIg 同 时 接 种 时, 乙 肝 疫 苗 必 须 注 射 于 另 一 部 位 乙 肝 疫 苗 需 在 第 0,1,6 个 月 接 种 正 在 免 疫 接 种 过 程 中 者 ( 还 没 有 完 成 整 个 免 疫 方 案 ) 应 该 接 受 适 当 剂 量 的 HBIg, 同 时 建 议 完 成 整 个 乙 肝 疫 苗 接 种 方 案 对 疫 苗 反 应 阳 性 者, 具 有 保 护 性 的 anti-hb s 通 常 可 维 持 很 长 一 段 时 间 即 使 被 接 种 者 在 近 期 感 染 时 没 有 检 测 到 anti-hb s 对 乙 肝 疫 苗 有 反 应 的 个 人 也 可 以 被 保 护 至 少 20 年 ( 可 能 会 终 生 ) 所 以, 免 疫 功 能 正 常 的 人 群 对 乙 肝 疫 苗 起 反 应 后 anti-hb s 浓 度 10 miu/ml ( 最 好 更 高 ), 他 们 在 暴 露 HBV 后 不 需 要 额 外 进 行 被 动 或 主 动 免 疫 而 且, 他 们 不 需 要 进 一 步 定 期 监 测 anti-hb s 浓 度 对 于 免 疫 功 能 正 常 的 人 群, 无 论 是 在 婴 儿 期, 青 少 年 期 或 成 人 期 接 种 疫 苗, 都 不 推 荐 使 用 加 强 剂 量 同 样 的, 在 任 何 年 龄 的 人 群 中 都 不 推 荐 检 测 血 清 抗 体 浓 度, 除 非 是 一 些 特 殊 的 情 况 如, 当 anti-hb s 水 平 < 10 miu/ml 时 需 要 使 用 加 强 剂 量 对 一 些 有 确 切 持 续 存 在 HBV 感 染 风 险 的 个 人 ( 如, 当 性 伴 侣 是 HB s Ag- 阳 性 或 医 护 人 员 时 ), 需 慎 重 推 荐 加 强 剂 量 怀 孕 怀 孕 妇 女 接 种 乙 肝 疫 苗 对 胎 儿 无 致 畸 性 或 其 他 风 险 怀 孕 妇 女 或 哺 乳 妇 女 使 用 乙 肝 疫 苗 或 HBIg 注 射 无 禁 忌 症 8 自 动 检 索, 指 南, 参 考 文 献 和 网 站 ( 见 原 文 )