引 言 学 习 目 的 欢 迎 来 到 BMS 学 习 系 统 模 块 3 乙 肝 疾 病 和 治 疗 提 供 乙 肝 的 全 面 概 况, 并 详 细 描 述 博 路 定 如 何 能 为 全 球 数 百 万 慢 性 乙 肝 患 者 提 供 一 种 重 要 的 治 疗 选 择 本 模 块 分 为 3

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1 模 块 3: 乙 肝 疾 病 和 治 疗 1

2 引 言 学 习 目 的 欢 迎 来 到 BMS 学 习 系 统 模 块 3 乙 肝 疾 病 和 治 疗 提 供 乙 肝 的 全 面 概 况, 并 详 细 描 述 博 路 定 如 何 能 为 全 球 数 百 万 慢 性 乙 肝 患 者 提 供 一 种 重 要 的 治 疗 选 择 本 模 块 分 为 3 个 单 元 第 1 单 元 为 您 提 供 有 关 乙 肝 病 毒 感 染 的 流 行 病 学 传 播 方 式 临 床 过 程 以 及 预 防 措 施 的 有 关 信 息 第 2 单 元 向 您 提 供 乙 肝 诊 断 的 有 关 信 息, 包 括 常 用 的 实 验 室 检 查 和 临 床 评 价 第 3 单 元 为 您 提 供 慢 性 乙 肝 治 疗 选 择 的 有 关 信 息, 包 括 当 前 已 批 准 使 用 的 药 物 在 进 一 步 学 习 前, 请 阅 读 所 列 的 学 习 目 标 完 成 本 模 块 的 学 习 之 后, 您 应 该 能 够 : 描 述 乙 肝 病 毒 感 染 和 传 播 的 流 行 病 学 列 举 出 乙 肝 的 不 同 类 型 描 述 急 性 和 慢 性 乙 肝 的 临 床 病 程 讨 论 乙 肝 疫 苗 的 重 要 性 就 肝 脏 的 酶 白 蛋 白 胆 红 素 和 凝 血 因 子 的 检 测 对 乙 肝 病 毒 感 染 诊 断 的 价 值 进 行 讨 论 就 导 致 慢 性 乙 肝 病 毒 感 染 治 疗 复 杂 化 的 问 题 进 行 讨 论 对 慢 性 乙 肝 治 疗 适 应 症 内 或 适 应 症 外 的 药 物 进 行 说 明 就 不 同 地 区 的 慢 性 乙 肝 病 毒 感 染 治 疗 指 南 进 行 描 述, 其 中 包 括 主 要 指 南 之 间 存 在 的 差 异 第 1 单 元 乙 肝 概 述 : 学 习 目 的 本 单 元 为 您 提 供 有 关 乙 肝 病 毒 感 染 的 流 行 病 学 传 播 方 式 临 床 过 程 以 及 预 防 措 施 的 有 关 信 息 在 进 一 步 学 习 前, 请 阅 读 所 列 的 学 习 目 标 完 成 本 单 元 的 学 习 之 后, 您 应 该 能 够 : 描 述 乙 肝 病 毒 感 染 和 传 播 的 流 行 病 学 讨 论 乙 肝 在 世 界 范 围 内 带 来 的 挑 战 列 举 出 乙 肝 的 不 同 类 型 描 述 急 性 和 慢 性 乙 肝 的 临 床 病 程 2

3 区 分 HBeAg 阳 性 和 HBeAg 阴 性 慢 性 乙 肝 讨 论 乙 肝 疫 苗 的 重 要 性 乙 肝 病 毒 感 染 : 流 行 病 学 乙 肝 感 染 是 一 个 全 球 性 的 健 康 问 题 全 世 界 有 超 过 20 亿 人 感 染 过 乙 肝 病 毒, 其 中 超 过 3.5 亿 人 为 慢 性 乙 肝 感 染 患 者 [1] 每 年 有 多 达 100 万 人 死 于 慢 性 乙 肝 病 毒 感 染 所 致 的 肝 硬 化 以 及 肝 细 胞 肝 癌 (HCC)[1] 乙 肝 病 毒 感 染 的 方 式 在 不 同 地 区 有 很 大 差 异 在 南 亚 中 国 太 平 洋 岛 屿 非 洲 撒 哈 拉 沙 漠 以 南 地 区 以 及 阿 拉 斯 加 地 区 发 病 率 最 高 [2] 上 述 地 区 的 多 数 乙 肝 病 毒 感 染 患 者 是 在 婴 儿 期 以 及 幼 童 时 期 感 染 的 欧 洲 各 地 的 乙 肝 病 毒 感 染 发 病 率 也 不 同 西 北 欧 的 慢 性 乙 肝 病 毒 感 染 发 病 率 低 于 1%, 地 中 海 国 家 以 及 东 欧 的 发 病 率 较 高 (1-8%)[1,4,5] 美 国 的 慢 性 乙 肝 感 染 率 不 到 1%, 但 估 计 有 125 万 慢 性 感 染 者, 每 年 新 出 现 约 78,000 例 乙 肝 病 毒 感 染 病 例 [6] 这 些 病 例 中 约 有 半 数 与 症 状 性 疾 病 有 关, 每 年 有 0.2% 有 症 状 的 患 者 死 亡 [7] 亚 洲 是 世 界 上 乙 肝 病 毒 感 染 发 病 率 最 高 的 地 区 之 一, 但 不 同 地 区 之 间 的 乙 肝 病 毒 感 染 率 也 存 在 很 大 差 异 在 一 些 东 南 亚 国 家, 据 估 计 成 年 人 中 现 在 或 过 去 患 有 乙 肝 病 毒 感 染 的 比 例 接 近 100%[2] 据 认 为, 这 些 国 家 中 极 高 的 肝 细 胞 肝 癌 发 病 率 与 其 较 高 的 乙 肝 病 毒 感 染 发 病 率 相 关, 这 一 点 已 经 在 这 些 地 区 得 到 证 实 [8] 日 本 的 乙 肝 病 毒 感 染 发 病 率 在 亚 洲 国 家 中 最 低, 一 般 认 为 其 多 数 肝 细 胞 肝 癌 病 例 与 丙 型 肝 炎 有 关 [7] 存 在 多 种 乙 肝 病 毒 传 播 途 径, 所 有 形 式 的 传 播 都 可 以 发 生 在 世 界 的 任 何 地 区 然 而, 不 同 地 区 的 主 要 传 播 模 式 不 同, 如 表 1 所 示 图 1 展 示 了 乙 肝 病 毒 感 染 发 病 率 的 全 球 地 理 分 布 乙 肝 病 毒 : 传 播 方 式 和 危 险 因 素 乙 肝 病 毒 具 有 高 度 传 染 性, 出 现 在 血 液 及 血 液 制 品 中 此 外, 在 唾 液 精 液 人 乳 阴 道 分 泌 物 以 及 羊 水 中 也 发 现 了 乙 肝 病 毒, 但 只 有 在 唾 液 和 精 液 中 发 现 了 传 染 性 病 毒 颗 粒 [7] 乙 肝 病 毒 的 传 播 方 式 有 两 种 : 垂 直 传 播 和 水 平 传 播 在 垂 直 传 播 中, 病 毒 从 被 感 染 孕 妇 传 播 到 婴 儿 这 种 形 式 的 传 播 主 要 发 生 在 分 娩 时, 此 时 婴 儿 暴 露 在 母 亲 血 液 中 母 婴 传 播 的 风 险 在 全 球 范 围 内 有 很 大 差 异, 取 决 于 地 理 位 置 母 婴 传 播 比 例 在 发 展 中 国 家 及 乙 肝 病 毒 发 病 率 高 的 国 家 最 高 在 中 国 等 乙 肝 病 毒 高 流 行 的 地 区, 围 产 期 传 播 估 计 高 达 90%[7] 在 水 平 传 播 中, 病 毒 通 过 密 切 接 触 感 染 者 或 其 血 液 或 组 织 而 传 播 水 平 传 播 有 很 多 途 径, 包 括 : 性 传 播 与 感 染 者 非 性 密 切 接 触 无 生 命 物 体 污 染 物 及 通 过 经 皮 血 液 和 组 织 传 播, 如 表 2 所 示 根 据 传 播 途 径 及 地 理 模 式, 一 些 人 感 染 乙 肝 病 毒 的 风 险 要 高 于 其 他 人, 如 表 3 所 述 3

4 乙 肝 感 染 : 临 床 病 程 乙 肝 感 染 通 常 分 为 两 类 : 急 性 和 慢 性 急 性 乙 肝 的 病 程 短 于 6 个 月, 急 性 乙 肝 可 以 完 全 康 复, 或 者 快 速 发 展 成 致 死 性 的 肝 衰 竭 [9] 慢 性 乙 肝 则 表 现 为 感 染 炎 症 过 程 的 延 长, 持 续 时 间 超 过 6 个 月 一 些 实 验 室 检 查 有 助 于 乙 肝 的 诊 断 及 其 临 床 过 程 的 评 价 这 些 检 查 包 括 对 一 些 特 定 的 酶, 包 括 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (ALT) 和 天 冬 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (AST) 水 平 的 测 定 [2] 乙 肝 的 诊 断 通 常 由 实 验 室 检 测 做 出 评 估 乙 肝 病 毒 患 者 时 也 可 以 检 测 HBV_DNA, 因 为,HBV_DNA 的 存 在 意 味 着 病 毒 正 在 复 制 在 对 乙 肝 的 病 程 进 行 评 价 时, 医 生 通 常 还 会 检 测 乙 肝 病 毒 的 特 异 性 抗 原 和 抗 体, 这 将 在 表 4 中 综 述 急 性 乙 肝 感 染 比 慢 性 感 染 更 常 见 约 90% 至 95% 的 乙 肝 病 毒 感 染 者 发 生 急 性 乙 肝 [5]. 急 性 乙 肝 或 有 症 状 或 没 有 症 状 在 新 生 儿 和 5 岁 以 下 的 儿 童 中, 急 性 乙 肝 病 毒 感 染 通 常 临 床 症 状 不 明 显 [11] 对 比 之 下, 大 约 30-50% 的 成 人 患 者 将 出 现 急 性 感 染 的 临 床 表 现 [11] 有 症 状 的 急 性 乙 肝 可 以 分 为 3 个 时 期 : 潜 伏 期 前 驱 期 和 黄 疸 期, 如 表 5 所 述 急 性 肝 炎 相 关 的 临 床 症 状 通 常 情 况 下 较 轻 微 然 而, 也 有 % 的 急 性 感 染 患 者 可 发 展 为 暴 发 性 肝 炎, 这 种 情 况 可 能 导 致 死 亡 [2] 暴 发 性 肝 炎 的 发 生 与 免 疫 反 应 过 强 有 关, 在 这 一 过 程 中 乙 肝 病 毒 的 清 除 加 快 暴 发 性 肝 炎 的 临 床 表 现 包 括 广 泛 性 肝 细 胞 坏 死 出 血 腹 水 精 神 混 乱 和 脑 病 [2] 急 性 乙 肝 会 发 生 几 种 异 常 的 实 验 室 检 查 ALT 水 平 可 能 升 高, 提 示 存 在 肝 脏 炎 症 或 损 伤 感 染 发 生 后 不 久 即 可 检 测 到 IgM 型 抗 HBc 抗 体 和 HBV_DNA 急 性 乙 肝 病 毒 感 染 时 的 乙 肝 病 毒 抗 原 和 抗 体 的 相 关 结 果 在 下 文 的 表 6 中 概 述 急 性 乙 肝 病 毒 感 染 的 自 然 史 在 图 2 中 概 述 慢 性 乙 肝 病 毒 感 染 慢 性 乙 肝 表 现 为 炎 症 的 过 程 延 长, 持 续 的 时 间 超 过 6 个 月 [9] 就 实 验 室 检 查 结 果 而 言, 慢 性 乙 肝 病 毒 感 染 被 定 义 为 血 清 乙 肝 病 毒 表 面 抗 原 (HBsAg) 持 续 存 在 6 个 月 或 更 长 时 间 [11] 当 患 者 无 法 清 除 乙 肝 病 毒 感 染 时 会 导 致 慢 性 乙 肝 多 数 发 生 感 染 者 能 够 清 除 病 毒, 而 那 些 在 出 生 时 或 在 幼 童 时 期 感 染 乙 肝 病 毒 的 患 者 更 易 于 发 展 为 慢 性 乙 肝, 如 表 7 所 示 另 一 项 决 定 患 者 是 否 发 展 为 慢 性 乙 肝 的 关 键 因 素 是 体 内 的 免 疫 应 答 慢 性 乙 肝 更 易 于 出 现 在 那 些 免 疫 应 答 受 损 的 患 者, 包 括 下 列 疾 病 : 肾 病 晚 期, 肿 瘤 性 疾 病 器 官 移 植 人 类 免 疫 缺 陷 病 毒 (HIV) 感 染 酗 酒 或 其 它 与 肝 脏 疾 病 有 关 的 协 同 因 素 [6,10] 慢 性 乙 肝 患 者 或 有 症 状, 或 无 症 状 [2] 无 症 状 患 者 亦 称 为 病 毒 携 带 者, 虽 然 缺 乏 肝 损 害 的 证 据, 但 存 在 持 续 性 的 肝 脏 乙 肝 病 毒 感 染 并 可 毫 无 征 象 地 传 播 乙 肝 病 毒 有 症 状 的 慢 性 乙 肝 患 者, 肝 炎 症 状 在 通 常 情 况 下 是 模 糊 且 非 特 异 的, 往 往 伴 有 疲 劳 4

5 慢 性 乙 肝 感 染 的 自 然 病 程 根 据 病 毒 - 宿 主 之 间 的 相 互 作 用, 慢 性 乙 肝 病 毒 感 染 的 自 然 史 可 以 分 为 下 列 5 个 时 期 : 免 疫 耐 受 期 免 疫 清 除 期 低 复 制 或 非 复 制 期 再 激 活 期 和 HBsAg 阴 性 期, 如 图 3 所 示 在 免 疫 耐 受 期, 存 在 对 乙 肝 病 毒 有 限 的 免 疫 反 应 本 期 仅 见 于 那 些 在 围 产 期 或 幼 儿 期 感 染 乙 肝 病 毒 的 患 者, 免 疫 耐 受 期 以 高 水 平 的 乙 肝 病 毒 复 制 为 特 征 [12] 然 而, 本 期 无 活 动 性 肝 脏 疾 病 的 证 据, 且 肝 脏 组 织 活 检 病 变 轻 微 免 疫 耐 受 期 通 常 持 续 年 [13] 免 疫 清 除 期 的 特 点 为 :HBeAg 阳 性 复 制 水 平 较 低 ALT 水 平 升 高 及 肝 脏 坏 死 性 炎 症 [12] 患 者 也 可 能 发 展 出 严 重 并 发 症, 如 肝 脏 纤 维 化 和 肝 硬 化 等 据 估 计 约 有 50% 慢 性 乙 肝 患 者 在 5 年 内 发 展 为 肝 硬 化 [14] 在 低 复 制 或 非 复 制 期, 乙 肝 病 毒 的 活 动 性 复 制 减 少 或 停 止, 此 时 患 者 可 能 被 称 为 非 活 动 性 携 带 者 此 期 间 的 特 点 为 HBeAg 血 清 转 换 为 抗 HBe 血 清 HBV_DNA 水 平 极 低 或 检 测 不 到 以 及 ALT 水 平 正 常 [12] 在 再 激 活 期, 一 些 非 活 动 性 携 带 者 发 展 成 HBV 再 激 活 状 态, 并 伴 有 肝 脏 疾 病 复 发 再 激 活 期 可 能 伴 随 发 生 病 毒 复 制 的 再 激 活 并 回 到 HBeAg 阳 性 状 态 [12] HBsAg 阴 性 期 的 特 点 为 HBsAg 消 失 HBs 抗 原 消 失 后, 一 般 不 能 检 测 到 HBV_DNA HBsAg 消 失 与 肝 脏 改 善 及 降 低 肝 硬 化 肝 脏 失 代 偿 和 肝 细 胞 癌 (HCC) 风 险 有 关 [12] 在 慢 性 疾 病 期,HBV_DNA 和 ALT 水 平 在 不 同 疾 病 期 发 生 波 动 有 时 慢 性 肝 炎 和 肝 硬 化 患 者 的 ALT 水 平 可 能 在 正 常 范 围 内 [10] 急 性 疾 病 时,ALT 水 平 升 高 表 明 肝 脏 功 能 不 正 常 但 ALT 水 平 并 不 一 定 是 肝 损 害 严 重 程 度 生 存 期 和 临 床 结 局 的 可 靠 预 后 指 标 [10,2] 慢 性 乙 肝 所 有 分 期 的 主 要 实 验 室 发 现 如 表 8 中 所 示 慢 性 乙 肝 病 毒 感 染 的 自 然 史 如 图 3 中 所 示 慢 性 乙 肝 感 染 自 然 疾 病 过 程 中 血 清 转 换 很 重 要 血 清 转 换 一 般 与 疾 病 改 善 有 关, 包 括 出 现 抗 Hbe 抗 体 发 生 HBeAg 清 除 的 概 率 可 能 取 决 于 性 别 年 龄 免 疫 状 态 及 乙 肝 病 毒 基 因 型 等 因 素 [11] 血 清 ALT 水 平 升 高 的 HBV 携 带 者,HBeAg 被 清 除 的 概 率 约 为 每 年 8%~12%; 而 处 于 免 疫 耐 受 期 ( 如 大 多 数 ALT 正 常 的 亚 洲 儿 童 或 年 轻 人 ), 此 概 率 显 著 降 低 HBeAg 的 消 失 会 伴 有 HBV_DNA 降 低, 表 明 病 毒 复 制 下 降 及 传 染 性 降 低, 一 些 慢 性 感 染 患 者 会 发 生 乙 肝 病 毒 变 异, 在 此 情 况 下 乙 肝 病 毒 基 因 组 的 改 变 可 阻 止 HBeAg 的 合 成 [6] 这 种 变 异 称 为 核 前 变 异, 因 为 它 发 生 在 乙 肝 病 毒 基 因 组 的 前 C 区 乙 肝 病 毒 核 前 变 异 的 患 者 其 e 抗 原 不 能 表 达, 称 为 e 抗 原 阴 性 或 HBeAg 阴 性 慢 性 乙 肝 [4] 这 种 患 者 发 生 严 重 的 进 展 性 肝 炎 的 风 险 更 高, 如 表 9 中 所 示 HBeAg 阴 性 慢 性 肝 炎 在 全 球 范 围 内 都 有, 但 在 地 中 海 盆 地 中 东 地 区 和 亚 洲 更 为 多 见 [11] 这 种 分 布 的 差 异 是 因 为 全 球 各 地 的 乙 肝 病 毒 基 因 型 是 不 同 的 共 有 A 到 G 型 7 种 乙 肝 病 毒 基 因 型, 在 地 中 海 地 区 主 要 是 B C D 和 E 型 这 些 基 因 型 很 可 能 发 生 变 异, 从 而 阻 止 HBeAg 的 合 成 在 以 A 型 基 因 型 为 主 的 地 区, 如 北 美 和 北 欧,HBeAg 阴 性 慢 性 乙 肝 较 少 见 [11] 5

6 乙 肝 感 染 : 预 防 防 止 乙 肝 病 毒 传 播 的 方 法 包 括 : 接 种 疫 苗, 感 染 后 立 即 使 用 乙 肝 免 疫 球 蛋 白 (HBIG) 和 患 者 教 育 项 目 人 接 种 疫 苗 后, 需 要 一 些 时 间 才 能 形 成 免 疫 力 乙 肝 疫 苗 的 使 用 已 经 超 过 20 年 最 早 的 乙 肝 疫 苗 是 从 慢 性 乙 肝 病 毒 感 染 者 的 血 浆 中 提 纯 的 HBsAg 颗 粒 [16] 所 有 乙 肝 疫 苗 均 含 有 乙 肝 病 毒 小 分 子 外 膜 蛋 白 (S), 其 中 含 有 HBsAg, 即 乙 肝 表 面 抗 原 [7] 出 现 HBsAg 抗 体 标 志 着 患 者 从 急 性 乙 肝 自 然 康 复 出 现 HBsAg 抗 体 也 意 味 着 形 成 长 期 免 疫 力 目 前 多 数 应 用 的 乙 肝 疫 苗 不 诱 导 产 生 表 面 抗 体 以 外 的 其 它 乙 肝 病 毒 抗 体 合 理 的 疫 苗 设 计 应 能 够 刺 激 人 体 产 生 抗 -HBs 抗 体 乙 肝 疫 苗 对 目 前 已 知 的 所 有 乙 肝 病 毒 株 均 高 度 有 效 并 具 有 保 护 作 用 [7] 潜 在 问 题 之 一 是 出 现 伴 S 抗 原 改 变 的 乙 肝 病 毒 变 异 称 作 逃 逸 突 变 乙 肝 疫 苗 对 发 生 逃 逸 突 变 的 病 毒 株 无 作 用, 这 是 因 为 它 并 不 含 有 变 异 了 的 S 抗 原 [17] 表 10 中 所 列 示 的 是 那 些 通 常 情 况 下 需 建 议 进 行 乙 肝 疫 苗 接 种 的 人 群 许 多 国 家 没 有 充 足 的 财 政 资 源 足 以 负 担 所 有 疫 苗 接 种 的 费 用 据 估 计, 全 球 每 年 出 生 的 1.32 亿 新 生 儿 中 有 大 约 3700 万 未 进 行 乙 肝 疫 苗 免 疫 接 种, 其 中 的 绝 大 多 数 在 发 展 中 国 家 [16] 年 就 乙 肝 疫 苗 接 种 率 向 世 界 卫 生 组 织 (WHO) 报 告 的 所 有 国 家 的 总 体 接 种 覆 盖 率 在 图 4 中 显 示 乙 肝 免 疫 球 蛋 白 (HBIG) 可 以 用 于 感 染 后 的 立 即 治 疗 乙 肝 免 疫 球 蛋 白 是 从 那 些 对 乙 肝 病 毒 具 有 免 疫 力 的 人 体 的 混 合 血 浆 中 制 备 出 来 的 乙 肝 免 疫 球 蛋 白 中 含 有 高 滴 度 的 抗 -HBs 抗 体, 因 此 可 以 提 供 被 动 免 疫 如 果 在 乙 肝 病 毒 感 染 后 数 小 时 内 给 予 乙 肝 病 毒 免 疫 球 蛋 白, 则 其 对 乙 肝 起 到 预 防 作 用 与 乙 肝 病 毒 感 染 者 进 行 性 接 触 后 或 经 皮 接 触 了 HBsAg 阳 性 血 液 后 应 给 予 乙 肝 免 疫 球 蛋 白 治 疗 对 那 些 母 亲 为 乙 肝 病 毒 感 染 者 的 新 生 儿, 如 果 在 其 出 生 12 小 时 内 给 予 乙 肝 免 疫 球 蛋 白, 则 可 将 其 发 生 慢 性 乙 肝 病 毒 感 染 的 机 会 减 少 70%[7] 由 于 乙 肝 免 疫 球 蛋 白 并 不 能 为 应 用 者 提 供 完 全 的 保 护, 因 而 可 能 情 况 下 应 与 乙 肝 疫 苗 同 时 使 用, 尤 其 对 那 些 具 有 再 感 染 危 险 性 的 个 体 更 应 如 此 除 了 接 种 乙 肝 疫 苗 和 给 予 免 疫 球 蛋 白 外, 如 果 能 够 对 患 者 进 行 适 当 的 培 训 教 育, 则 乙 肝 的 发 病 率 将 会 减 少 这 些 教 育 计 划 通 常 会 劝 告 患 者 克 制 高 危 行 为 或 采 取 预 防 措 施 以 减 少 患 病 危 险 表 11 描 述 了 通 常 所 建 议 的 可 减 少 乙 肝 患 病 风 险 的 策 略 在 全 世 界 20 亿 感 染 过 乙 肝 病 毒 的 人 群 中, 有 超 过 3.5 亿 为 慢 性 乙 肝 病 毒 感 染 者 乙 肝 病 毒 慢 性 感 染 率 在 南 亚 中 国 太 平 洋 岛 屿 非 洲 撒 哈 拉 沙 漠 以 南 地 区 以 及 阿 拉 斯 加 地 区 最 高 乙 肝 病 毒 具 有 高 度 传 染 性 乙 肝 病 毒 的 传 播 方 式 分 为 垂 直 传 播 或 水 平 传 播 在 乙 肝 病 毒 高 流 行 地 区 围 产 期 传 播 最 为 多 见 急 性 乙 肝 定 义 为 HBsAg 持 续 存 在 不 足 6 个 月 6

7 急 性 乙 肝 划 分 为 3 个 时 期 : 潜 伏 期 前 驱 期 和 黄 疸 期 症 状 多 轻 微, 但 部 分 病 例 也 可 发 生 暴 发 性 肝 炎 HBsAg 持 续 存 在 6 个 月 以 上 定 义 为 慢 性 乙 肝 慢 性 乙 肝 病 毒 感 染 主 要 的 3 个 时 期 : 免 疫 耐 受 期 ( 仅 发 生 于 那 些 在 新 生 儿 或 幼 童 期 感 染 乙 肝 病 毒 的 患 者 ) 免 疫 清 除 期 和 非 复 制 期 慢 性 乙 肝 可 为 HBeAg 阳 性, 也 可 为 HBeAg 阴 性 病 毒 载 量 与 疾 病 活 动 有 关 防 止 乙 肝 病 毒 传 播 的 措 施 包 括 接 种 疫 苗 乙 肝 病 毒 感 染 后 立 即 应 用 乙 肝 免 疫 球 蛋 白 和 疫 苗 治 疗 以 及 患 者 教 育 第 2 单 元 乙 肝 的 诊 断 : 学 习 目 标 本 单 元 将 向 您 提 供 有 关 乙 肝 诊 断 的 信 息, 包 括 常 见 的 实 验 室 检 查 和 临 床 评 价 本 单 元 的 内 容 包 括 : 血 清 学 标 志 物 的 检 测, 肝 功 能 检 查, 肝 脏 影 像 学 检 查 和 肝 组 织 活 检 在 继 续 学 习 前 先 阅 读 所 列 的 学 习 目 标 在 完 成 本 单 元 学 习 后, 您 应 当 能 够 : - 就 造 成 乙 肝 诊 断 延 误 的 原 因 进 行 讨 论 - 对 乙 肝 病 毒 抗 原 和 相 关 抗 体 的 检 测 进 行 描 述 - 对 HBV DNA 检 测 方 法 在 实 际 的 应 用 进 行 讨 论 - 讨 论 检 测 肝 酶 白 蛋 白 胆 红 素 和 凝 血 因 子 在 乙 肝 病 毒 感 染 诊 断 的 价 值 - 描 述 常 用 于 乙 肝 感 染 诊 断 的 影 像 学 检 查 - 就 肝 组 织 活 检 在 乙 肝 诊 断 中 的 应 用 进 行 讨 论 乙 肝 的 诊 断 : 诊 断 时 机 乙 肝 的 诊 断 通 常 延 误, 这 主 要 是 由 于 新 感 染 乙 肝 病 毒 患 者 的 症 状 通 常 是 模 糊 的 非 特 异 性 的 或 没 有 症 状 此 外, 慢 性 乙 肝 患 者 可 以 无 症 状 有 多 达 40% 的 患 者 无 体 征 和 症 状, 因 而 未 意 识 到 他 们 感 染 了 乙 肝 病 毒 [19] 7

8 对 乙 肝 的 恐 惧 以 及 乙 肝 相 关 的 社 会 偏 见 也 可 能 阻 碍 了 人 们 寻 求 对 是 否 感 染 乙 肝 进 行 诊 断 乙 肝 患 者 可 能 因 害 怕 失 去 工 作 而 不 愿 通 知 其 老 板 和 同 事 那 些 确 实 因 经 静 脉 注 射 使 用 违 禁 药 物 而 感 染 乙 肝 病 毒 的 患 者 通 常 没 有 常 规 的 医 疗 保 健, 因 此 无 法 得 到 及 时 的 诊 断 [6] 乙 肝 确 诊 的 唯 一 方 式 为 血 液 检 测 [19] 乙 肝 血 液 检 测 如 血 清 学 标 志 或 HBV_DNA 通 常 不 包 括 在 常 规 体 检 的 检 测 项 目 中 因 此, 人 们 只 能 偶 然 发 现 其 患 有 乙 肝 肝 酶 检 测 如 AST 和 ALT 是 常 规 血 液 检 测 项 目 中 的 一 部 分, 如 果 它 们 升 高 可 作 为 可 能 患 慢 性 乙 肝 的 第 一 项 指 标 然 而, 如 果 ALT 或 AST 水 平 仅 轻 度 升 高, 医 生 也 可 能 不 通 知 其 患 者, 因 此 会 进 一 步 延 迟 乙 肝 感 染 的 诊 断 乙 肝 的 诊 断 : 血 清 学 标 志 物 乙 肝 病 毒 抗 原 和 抗 体 的 血 清 学 试 验 是 乙 肝 疾 病 状 态 评 价 的 基 础 急 性 乙 肝 的 最 初 诊 断 根 据 对 HBcAg 的 IgM 抗 体 以 及 HBsAg 的 检 测 做 出 [20] 不 同 类 型 乙 肝 病 毒 感 染 的 一 般 血 清 学 检 测 结 果 在 图 5 中 显 示 HBV_DNA 是 急 性 乙 肝 病 毒 感 染 的 最 早 标 志, 同 时 它 可 表 示 患 者 的 血 液 可 能 有 感 染 性 一 旦 确 诊,HBV_DNA 是 判 定 慢 性 乙 肝 患 者 治 疗 成 功 与 否 的 主 要 指 标 [7] 由 于 HBV_DNA 的 存 在 意 味 着 乙 肝 病 毒 正 在 复 制, 因 此 在 慢 性 乙 肝 感 染 中 会 进 行 检 测 以 判 断 疾 病 活 动 程 度 以 及 评 价 疗 效 对 HBeAg 阳 性 慢 性 乙 肝 患 者 而 言, 由 于 HBeAg 的 检 测 也 是 乙 肝 病 毒 复 制 的 标 志 之 一, 所 以 乙 肝 病 毒 复 制 的 诊 断 可 以 依 据 该 项 指 标 而 对 HBeAg 阴 性 慢 性 乙 肝 患 者 而 言, 由 于 乙 肝 病 毒 存 在 前 C 区 变 异, 即 使 未 检 测 到 HBeAg, 仍 然 可 能 存 在 乙 肝 病 毒 复 制, 因 此,DNA 定 量 对 确 定 这 些 患 者 的 乙 肝 病 毒 复 制 水 平 是 必 须 的 [7] 在 急 慢 性 乙 肝 病 毒 感 染 期 间, 一 种 称 作 共 价 闭 合 环 状 DNA(cccDNA) 在 感 染 的 肝 细 胞 核 内 蓄 积, 事 实 上 这 些 肝 细 胞 内 100% 均 存 在 cccdna[7] cccdna 的 持 续 存 在 是 乙 肝 病 毒 感 染 长 期 病 程 以 及 是 否 缓 解 的 关 键 因 素 可 以 通 过 核 酸 扩 增 分 析 技 术 以 检 测 HBV_DNA, 该 种 技 术 可 检 测 小 片 段 DNA 或 RNA, 通 过 扩 增 片 段 或 放 大 它 们 所 产 生 的 化 学 信 号 HBV_DNA 最 敏 感 的 检 测 方 法 是 聚 合 酶 链 反 应 (PCR), 针 对 DNA 靶 位, 用 PCR 进 行 扩 增 是 非 常 敏 感 的 方 法 某 些 PCR 检 测 方 法 可 以 检 测 到 每 毫 升 血 液 中 低 至 50 个 拷 贝 的 HBV_DNA[21] 也 可 以 采 用 有 信 号 放 大 系 统 的 分 支 测 定 法 (bdna) 来 检 测 HBV_DNA[2] 尽 管 HBV_DNA 测 定 是 一 种 有 价 值 的 诊 断 指 标, 但 由 于 缺 乏 通 用 标 准, 因 此 阻 碍 了 它 的 常 规 使 用 即 使 对 同 一 份 检 测 标 本 而 言, 当 采 用 不 同 的 检 测 方 法 时 所 获 得 的 结 果 仍 然 存 在 相 当 大 的 差 异 [7] 肝 功 能 检 查 : 概 述 可 以 通 过 检 测 血 液 中 的 几 种 物 质 水 平 以 评 价 肝 功 能, 包 括 : 胆 红 素 白 蛋 白 全 血 细 胞 计 数 和 凝 血 因 子 许 多 医 生 包 括 胃 肠 病 专 家 也 用 肝 酶 指 标 来 评 价 肝 功 能 Child-Turcotte-Pugh 评 分 是 根 据 白 蛋 白 胆 红 素 和 凝 血 因 子 的 检 测 结 果 而 计 算, 有 时 采 用 该 评 分 来 评 价 肝 硬 化 的 严 重 程 度 [10] 与 肝 脏 疾 病 的 很 多 其 它 检 测 方 法 不 同, 该 评 分 未 考 虑 ALT 和 AST 水 平 在 临 床 实 践 和 临 床 试 验 中, 该 评 分 对 标 准 化 肝 硬 化 患 者 的 疾 病 严 重 程 度 以 及 预 测 其 生 存 率 均 是 非 常 有 用 的 8

9 用 以 评 价 肝 功 能 主 要 的 酶 包 括 : 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (ALT) 和 天 冬 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (AST) 可 在 全 身 的 各 种 组 织 包 括 肝 脏 心 脏 和 骨 骼 肌 中 发 现 ALT 和 AST 肝 脏 AST 含 量 要 多 于 ALT 然 而, 研 究 发 现, 与 心 脏 和 骨 骼 肌 组 织 相 比, 肝 脏 所 含 有 ALT 占 全 身 ALT 总 量 的 比 例 更 大 无 论 何 时 这 些 组 织 被 破 坏, 血 清 ALT 和 AST 水 平 均 会 升 高, 推 测 这 可 能 是 因 为 受 损 细 胞 的 酶 释 放 增 多 的 结 果 ALT 以 及 AST 水 平 的 升 高 是 急 性 肝 炎 的 标 志 由 于 在 肝 脏 中 ALT 更 多, 因 此 血 清 ALT 水 平 升 高 较 AST 对 肝 损 害 诊 断 更 具 有 特 异 性, 而 且 常 做 为 一 种 诊 断 指 标 [22] 在 乙 肝 病 毒 感 染 的 早 期, 血 清 ALT 水 平 与 肝 损 害 程 度 之 间 相 关 性 最 强 患 者 康 复 时 ALT 水 平 通 常 在 1-4 个 月 内 恢 复 到 正 常 范 围 [2] ALT 水 平 持 续 升 高 6 个 月 以 上 提 示 慢 性 乙 肝 病 毒 感 染 以 及 持 续 的 肝 脏 损 害 HBeAg 阴 性 慢 性 乙 肝 患 者 更 易 于 发 生 ALT 水 平 持 续 性 升 高 或 波 动 [4] 有 时, 在 乙 肝 急 性 恶 化 可 观 察 到 ALTflare(ALT 水 平 突 然 升 高 ) ALT 水 平 突 然 升 高 经 常 伴 随 有 HBeAg 的 血 清 转 换, 往 往 是 由 于 免 疫 反 应 的 突 然 增 强 所 引 起 的 [11] 请 注 意, 在 不 同 地 区 机 构 以 及 不 同 的 临 床 试 验 中, 所 制 定 的 ALT/AST 异 常 值 存 在 很 大 差 异 美 国 肝 病 研 究 协 会 (AASLD) 指 南 根 据 在 意 大 利 开 展 的 一 项 研 究 结 果, 已 经 更 新 了 ALT 正 常 值 上 限 的 定 义 [23,24] 建 议 男 性 ALT 和 AST 的 正 常 值 上 限 应 降 低 到 30 国 际 单 位 每 升 (IU/l), 女 性 降 低 到 19IU/l[24] 当 对 ALT 和 AST 数 据 进 行 评 价 时, 应 当 始 终 注 意 到 所 定 义 的 正 常 和 升 高 的 参 考 值 范 围, 升 高 值 通 常 以 超 过 正 常 值 上 限 (ULN) 多 少 进 行 描 述 表 12 显 示 了 ALT 和 AST 值 的 解 释 另 一 项 有 助 于 评 估 肝 功 能 的 重 要 指 标 是 胆 红 素 胆 红 素 是 胆 汁 中 的 色 素, 是 在 红 细 胞 破 坏 过 程 中 形 成 的 这 种 色 素 称 为 间 接 或 游 离 胆 红 素, 经 血 液 输 送 到 肝 脏 在 肝 脏 中, 游 离 胆 红 素 发 生 代 谢 作 用, 以 结 合 胆 红 素 形 式 排 泌 入 胆 汁 [9] 胆 红 素 水 平 升 高 通 常 情 况 下 表 明 存 在 血 液 系 统 疾 病 或 肝 功 能 障 碍 [5] 如 果 肝 脏 不 能 将 胆 红 素 从 血 液 中 清 除, 则 血 液 中 过 度 的 色 素 堆 积 将 导 致 黄 疸 在 病 毒 性 肝 炎 患 者 中 发 现 的 胆 红 素 大 部 分 是 结 合 胆 红 素 [10] 表 13 所 显 示 的 是 正 常 和 异 常 水 平 的 直 接 胆 红 素 轻 到 中 度 异 常 定 义 为 直 接 胆 红 素 水 平 最 多 升 高 至 约 2 倍 ULN, 而 重 度 异 常 则 定 义 为 直 接 胆 红 素 水 平 升 高 至 约 2 倍 ULN 或 更 高 肝 功 能 还 可 以 用 白 蛋 白 水 平 进 行 评 估 白 蛋 白 是 由 肝 细 胞 分 泌 的 一 种 蛋 白 质, 它 可 以 维 持 动 脉 和 静 脉 中 的 血 液 容 量 如 果 白 蛋 白 降 低 到 极 低 水 平, 则 血 管 中 的 液 体 可 漏 出 到 周 围 组 织 中 从 而 产 生 水 肿 除 非 已 经 出 现 慢 性 肝 损 害 1 个 月 或 更 长 时 间, 白 蛋 白 水 平 不 会 下 降, 这 是 由 白 蛋 白 较 长 的 半 衰 期 所 决 定 的 [5] 因 此, 血 清 白 蛋 白 水 平 的 下 降 所 代 表 的 是 产 生 这 种 蛋 白 的 肝 脏 功 能 持 续 的 进 行 性 的 下 降 表 14 所 显 示 的 是 白 蛋 白 值 的 正 常 和 异 常 范 围 肝 脏 是 胆 固 醇 合 成 和 代 谢 的 中 心 肝 脏 疾 病 可 能 会 导 致 胆 固 醇 水 平 的 升 高 或 降 低 常 规 情 况 下 不 以 此 诊 断 和 评 价 肝 功 能 由 肝 脏 合 成 各 种 凝 血 因 子 来 维 持 正 常 的 血 液 凝 固 因 此, 凝 血 因 子 水 平 可 以 反 映 肝 功 能 凝 血 酶 原 时 间 是 指 血 液 形 成 凝 块 所 需 的 时 间, 因 而 可 以 用 以 检 测 血 液 中 部 分 凝 血 因 子 的 数 量 凝 血 酶 原 时 间 延 长 意 味 着 肝 脏 产 生 的 部 分 凝 血 因 子 不 足, 因 而 血 液 需 要 更 长 的 时 间 才 能 凝 固 9

10 即 使 凝 血 酶 原 时 间 仅 延 长 数 秒 也 意 味 着 肝 功 能 显 著 降 低 [5] 在 发 生 肝 损 害 后 数 日 或 数 小 时 内 即 可 出 现 凝 血 因 子 减 少 医 生 通 常 处 方 维 生 素 K, 它 可 以 促 进 一 些 凝 血 因 子 合 成, 同 时 判 断 患 者 的 凝 血 障 碍 是 否 可 逆 [5] 这 些 患 者 应 避 免 使 用 如 阿 司 匹 林 那 样 可 以 减 少 血 液 凝 固 的 特 定 药 物 表 15 所 显 示 的 是 凝 血 酶 原 时 间 的 正 常 和 异 常 值 范 围 非 侵 入 性 检 查 : 肝 脏 影 像 学 检 查 医 生 可 能 需 要 进 行 一 些 非 侵 入 性 影 像 学 检 查 以 收 集 肝 脏 的 有 关 信 息 这 些 检 查 包 括 : 超 声 计 算 机 断 层 扫 描 (CT 扫 描 ) 和 核 磁 共 振 成 像 或 MRI 在 超 声 检 查 中, 超 声 波 可 穿 透 人 体, 由 一 个 记 录 装 置 将 其 转 换 为 影 像 可 提 供 肝 脏 大 小 结 构 以 及 血 流 供 应 的 有 关 信 息 超 声 影 像 可 能 会 被 肠 腔 中 的 气 体 干 扰 CT 检 查 采 用 最 小 辐 射 剂 量 的 x- 线 扫 描 内 脏 器 官 用 以 证 实 超 声 所 见 并 获 得 更 清 晰 的 影 像 判 断 肝 脏 的 大 小 和 结 构 并 可 检 测 早 期 肿 瘤 MRI 测 量 来 自 于 人 体 中 水 分 子 的 信 号 从 而 形 成 影 像 非 侵 入 性 检 查 : 纤 维 化 扫 描 是 一 项 最 近 发 展 的 无 创 技 术, 通 过 测 量 肝 硬 度 值 评 估 肝 脏 纤 维 化 [25] 侵 入 性 检 查 : 肝 组 织 活 检 肝 组 织 活 检 可 用 以 评 价 肝 损 害 的 严 重 程 度, 其 对 肝 脏 疾 病 的 准 确 分 级 和 分 期 是 至 关 重 要 的 另 外, 此 种 评 估 也 可 以 帮 助 决 定 是 否 开 始 治 疗 [26] 肝 组 织 活 检 的 操 作 可 以 在 门 诊 采 用 活 检 针 进 行 它 是 评 价 肝 病 的 重 要 方 法, 通 过 它 可 以 决 定 各 种 治 疗 该 项 操 作 是 有 创 性 的 因 而 许 多 患 者 不 愿 意 进 行 该 项 检 查 不 愿 进 行 肝 组 织 活 检 可 能 会 导 致 患 者 缺 乏 适 当 的 诊 断 和 治 疗, 因 为 只 有 肝 组 织 活 检 能 够 为 医 生 提 供 患 者 肝 脏 的 真 实 情 况 从 而 排 除 其 它 疾 病 并 明 确 诊 断 [5] 肝 脏 疾 病 的 分 级 和 分 期 对 正 确 治 疗 疾 病 十 分 重 要 分 级 是 以 一 种 或 多 种 疾 病 特 征 的 严 重 程 度 为 依 据 而 做 出 的, 这 些 疾 病 特 征 可 以 是 临 床 的 功 能 性 的 或 组 织 学 的 分 期 用 来 表 明 结 构 或 功 能 的 进 行 性 改 变, 用 以 划 分 疾 病 发 展 过 程 分 级 所 反 映 的 是 疾 病 进 展 到 各 个 分 期 的 速 度 [7] 组 织 学 分 级 包 含 对 肝 损 害 以 及 炎 症 严 重 程 度 的 评 价 并 确 定 疾 病 活 动 程 度 为 轻 度 中 度 亦 或 重 度 与 乙 肝 病 毒 分 期 相 比, 分 级 可 能 更 为 复 杂 和 主 观 通 常 也 考 虑 到 肝 实 质 损 害 的 范 围, 包 括 肝 细 胞 死 亡 或 异 常 的 数 量 [2] 对 慢 性 乙 肝 患 者 而 言, 分 期 着 重 于 肝 纤 维 化 和 肝 硬 化 的 程 度 [2] 目 前 所 采 用 的 分 级 和 分 期 方 法 包 括 :Knodell 评 分 及 改 良 的 Ishak 评 分 和 法 国 开 发 的 METAVIR[2] Knodell 评 分 是 组 织 学 活 动 的 评 分, 用 以 表 明 肝 病 的 严 重 程 度 Ishak 评 分 是 Knodell 评 分 的 改 良 版 本 [2] 这 两 种 方 法 均 以 炎 性 坏 死 的 严 重 程 度 ( 如 存 在 界 面 性 肝 炎 汇 管 区 炎 症 桥 接 坏 死 ) 为 根 据 进 行 疾 病 分 级 各 项 评 分 数 字 相 加 以 获 得 不 同 分 级, 总 评 分 在 0-18 之 间 [2] 10

11 表 17 阐 明 了 Knodell 和 Ishak 分 级 评 分 与 慢 性 肝 炎 诊 断 之 间 的 对 应 关 系 无 论 是 Knodell 亦 或 Ishak 评 分 方 法, 疾 病 分 期 均 以 肝 纤 维 化 程 度 和 是 否 存 在 肝 硬 化 为 基 础 进 行 Knodell 分 期 方 法 将 疾 病 划 分 为 或 4 期 ( 无 2 期 ) Ishak 分 期 评 分 在 0-6 之 间 表 18 对 Knodell 和 Ishak 的 分 期 进 行 了 描 述 METAVIR 是 在 法 国 开 发 的, 多 数 用 于 评 价 慢 性 丙 型 肝 炎 和 酒 精 性 肝 病 患 者 纤 维 化 发 展 的 程 度 [10] 此 系 统 采 用 简 单 的 数 值 评 分 对 疾 病 分 级 进 行 评 价, 分 别 与 轻 度 中 度 和 重 度 疾 病 诊 断 相 对 应 疾 病 分 期 则 以 肝 纤 维 化 程 度 和 是 否 存 在 肝 硬 化 为 根 据 进 行 表 19 描 述 了 METAVIR 的 分 级 和 分 期 方 法 总 结 由 于 患 者 无 症 状 或 害 怕 诊 断 乙 肝 后 的 社 会 偏 见, 乙 肝 诊 断 通 常 情 况 下 会 延 误 的 在 常 规 体 检 中 不 会 抽 血 化 验 肝 炎, 多 数 患 者 是 在 献 血 检 查 中 发 现 自 己 患 有 乙 肝 的 通 常 要 进 行 乙 肝 病 毒 抗 体 和 抗 原 检 测 才 能 诊 断 急 性 乙 肝 的 初 步 诊 断 是 基 于 检 测 HBcAg 的 IgM 抗 体 以 及 HBsAg 慢 性 乙 肝 定 义 为 HBsAg 持 续 存 在 6 个 月 以 上 HBV DNA 的 存 在 提 示 乙 肝 病 毒 正 在 复 制 肝 功 能 障 碍 表 示 肝 细 胞 失 去 活 性 ; 严 格 来 说,ALT 和 AST 是 肝 酶 的 检 测 指 标 而 非 肝 功 能 指 标 发 生 肝 细 胞 损 害 时 ALT 和 AST 水 平 相 应 升 高 ;ALT 比 AST 更 具 有 肝 脏 特 异 性 在 乙 肝 的 早 期 阶 段 ALT 水 平 和 肝 损 害 程 度 密 切 相 关 血 清 胆 红 素 升 高 和 白 蛋 白 降 低 提 示 存 在 肝 功 能 障 碍 在 肝 功 能 失 代 偿 期 血 清 胆 固 醇 水 平 可 降 低 凝 血 酶 原 时 间 延 长 提 示 肝 脏 未 能 产 生 足 够 的 凝 血 因 子 肝 脏 影 像 学 检 查 包 括 超 声 波 CT 扫 描 和 核 磁 共 振 肝 组 织 活 检 可 以 评 价 肝 损 害 的 严 重 程 度 以 及 肝 纤 维 化 程 度 ; 也 可 用 于 排 除 其 它 疾 病 常 用 的 分 期 和 分 级 方 法 包 括 Knodell Ishak 和 METAVIR 11

12 第 3 单 元 慢 性 乙 肝 的 治 疗 本 单 元 将 提 供 有 关 慢 性 乙 肝 治 疗 选 择 的 信 息, 包 括 当 前 已 批 准 的 药 物 本 单 元 还 将 提 供 主 要 竞 争 者 的 概 况, 从 而 阐 明 博 路 定 如 何 在 疗 效 耐 受 性 和 耐 药 性 方 面 满 足 目 前 尚 未 获 得 满 足 的 市 场 需 求 在 进 一 步 学 习 前, 请 阅 读 所 列 的 学 习 目 标 完 成 本 单 元 的 学 习 之 后, 您 应 该 能 够 : - 就 导 致 慢 性 乙 肝 病 毒 感 染 治 疗 复 杂 化 的 问 题 进 行 讨 论 - 对 治 疗 适 应 症 内 或 适 应 症 之 外 的 药 物 进 行 说 明 - 就 不 同 地 区 的 慢 性 乙 肝 治 疗 指 南 进 行 描 述, 其 中 包 括 主 要 指 南 之 间 所 存 在 的 差 异 - 就 HBeAg 阳 性 和 HBeAg 阴 性 患 者 的 治 疗 策 略 进 行 讨 论 慢 性 乙 肝 的 治 疗 : 目 前 问 题 从 全 球 而 言, 无 论 在 工 业 化 国 家 或 发 展 中 国 家, 乙 肝 均 是 重 要 的 公 共 卫 生 挑 战 尽 管 早 在 1981 年 美 国 就 批 准 了 乙 肝 疫 苗 接 种, 但 绝 大 多 数 美 国 人 仍 未 接 受 完 整 的 三 次 乙 肝 疫 苗 注 射, 因 而 仍 然 处 于 发 生 乙 肝 的 危 险 之 中 同 样, 在 欧 洲 乙 肝 疫 苗 接 种 也 并 不 是 强 制 性 的, 西 欧 和 北 美 的 多 数 乙 肝 病 毒 感 染 发 生 在 成 年 早 期 [1] 此 外, 在 许 多 乙 肝 发 病 率 较 高 的 发 展 中 国 家, 患 者 可 能 由 于 无 法 获 得 医 疗 保 健 服 务 而 未 接 受 乙 肝 疫 苗 接 种 [16] 首 先, 许 多 患 者 无 症 状 因 而 未 获 得 诊 断 总 体 上, 据 估 计 约 有 40% 的 慢 性 乙 肝 患 者 以 及 几 乎 所 有 的 慢 性 乙 肝 病 毒 携 带 者 无 任 何 症 状 和 体 征 [19] 因 此, 直 至 疾 病 明 显 发 展 至 肝 硬 化 和 其 它 严 重 并 发 症 之 前, 一 些 患 者 可 能 未 能 接 受 适 当 的 治 疗 其 次, 对 那 些 有 症 状 的 患 者, 与 乙 肝 相 关 的 社 会 歧 视 及 其 传 染 性 使 得 乙 肝 患 者 在 是 否 接 受 治 疗 时 变 得 复 杂 化 如 果 乙 肝 病 毒 感 染 未 能 得 到 适 当 的 治 疗, 则 经 济 和 社 会 损 失 将 是 巨 大 的 许 多 慢 性 乙 肝 病 毒 携 带 者 将 来 发 展 至 慢 性 肝 炎 肝 硬 化 和 肝 细 胞 肝 癌, 造 成 严 重 的 个 人 和 经 济 后 果 在 北 美 亚 洲 和 欧 洲 进 行 的 研 究 均 证 实, 乙 肝 病 毒 感 染 患 者 出 现 严 重 并 发 症 之 前 的 早 期 治 疗 费 用 要 显 著 少 于 肝 硬 化 肝 功 能 失 代 偿 或 肝 细 胞 肝 癌 患 者 的 治 疗 费 用 [27,28] 患 者 也 将 承 受 治 疗 费 用 外 的 间 接 损 失, 如 因 病 情 严 重 无 法 工 作 而 失 去 工 资 收 入, 并 造 成 家 庭 困 难 博 路 定 的 研 发 标 志 着 慢 性 乙 肝 治 疗 的 重 要 发 展 除 可 降 低 病 毒 载 量 外, 博 路 定 通 常 情 况 下 耐 受 良 好, 而 且 可 口 服 给 药 慢 性 乙 肝 的 治 疗 : 目 标 慢 性 乙 肝 是 乙 肝 治 疗 的 重 点, 这 是 因 为 多 数 急 性 乙 肝 患 者 可 自 发 清 除 乙 肝 病 毒 且 无 严 重 症 状 慢 性 乙 肝 的 主 要 治 疗 目 标 将 在 表 20 中 概 述 无 论 在 临 床 试 验 还 是 在 临 床 实 践 中, 持 续 抑 制 HBV_DNA 12

13 复 制 到 最 低 水 平 通 常 是 首 要 的 治 疗 目 标 [29,30] 持 续 较 低 的 或 检 测 不 到 的 HBV_DNA 水 平 提 示 疾 病 处 于 静 止 状 态 检 测 HBV_DNA 水 平 可 用 于 监 测 对 治 疗 的 应 答 此 外,REVEAL 研 究 证 明, 血 清 HBV_DNA 水 平 升 高 至 或 超 过 10,000 拷 贝 / 毫 升 是 发 展 成 肝 细 胞 癌 的 强 预 测 指 标, 不 论 HBeAg 状 态 血 清 ALT 水 平 和 是 否 肝 硬 化 [31] 慢 性 乙 肝 的 治 疗 : 概 述 用 于 治 疗 慢 性 乙 肝 的 多 种 药 物 列 在 表 21 中 除 表 中 所 列 出 的 药 物 外, 恩 曲 他 滨 ( 一 种 核 苷 类 似 物 ) 有 时 也 与 替 诺 福 韦 或 Truvada[ ] 联 用 以 治 疗 慢 性 乙 肝 [34] 除 此 之 外, 中 草 药 也 可 以 用 于 慢 性 乙 肝 的 治 疗 [9] HBeAg 阳 性 和 HBeAg 阴 性 的 慢 性 乙 肝 均 可 采 用 核 苷 类 药 物 以 及 免 疫 调 节 剂 治 疗 然 而, HBeAg 阴 性 患 者 对 干 扰 素 ( 一 种 免 疫 调 节 剂 ) 的 治 疗 反 应 没 有 HBeAg 阳 性 患 者 显 著 [23] 核 苷 / 核 苷 酸 类 似 物 : 概 述 有 多 种 药 物 用 于 治 疗 慢 性 乙 肝 感 染 这 些 药 物 中 最 重 要 的 是 核 苷 或 核 苷 酸 类 似 物 核 苷 类 似 物 是 指 化 学 结 构 上 类 似 于 核 苷 的 一 类 药 物, 核 苷 是 核 苷 酸 的 前 体, 而 核 苷 酸 是 合 成 DNA 和 RNA 的 基 本 单 位 核 苷 类 似 物 用 于 治 疗 几 种 不 同 的 病 毒, 包 括 人 类 免 疫 缺 陷 病 毒 疱 疹 病 毒 和 肝 炎 病 毒 感 染 等 另 一 方 面, 核 苷 酸 类 似 物 如 阿 德 福 韦 和 替 诺 福 韦 在 结 构 和 作 用 机 制 上 均 与 核 苷 类 似 物 相 似, 但 它 们 转 化 成 为 活 性 物 质 所 需 的 步 骤 比 核 苷 类 似 物 少 一 步 磷 酸 化 的 过 程 核 苷 / 核 苷 酸 类 似 物 通 过 抑 制 DNA 依 赖 性 聚 合 酶 而 起 作 用,DNA 依 赖 性 聚 合 酶 是 一 种 由 P 基 因 合 成 的 蛋 白 质, 它 可 促 进 HBV_DNA 的 合 成, 是 乙 肝 病 毒 复 制 所 必 须 的 [36] 表 22 描 述 了 涉 及 DNA 依 赖 性 聚 合 酶 的 病 毒 复 制 步 骤 博 路 定 是 一 种 乙 肝 病 毒 选 择 性 的 核 苷 类 似 物, 可 抑 制 乙 肝 病 毒 复 制 的 3 个 关 键 步 骤 : 启 动 逆 转 录 和 DNA 合 成 [37] 在 核 苷 类 初 治 患 者 中, 用 博 路 定 治 疗 可 以 获 得 快 速 持 续 的 HBV_DNA 抑 制 且 对 耐 药 性 有 较 高 的 基 因 屏 障 [38] 此 外, 只 有 在 存 在 拉 米 夫 定 耐 药 置 换 (rtm204v 和 rtl180m) 的 患 者 中 才 发 现 rtt184 rts202 和 / 或 rtm250 位 点 对 博 路 定 耐 药 置 换 的 基 因 型 证 据 博 路 定 在 初 治 患 者 6 年 的 耐 药 累 计 概 率 为 1.2%[39] 而 在 拉 米 夫 定 失 效 患 者 中, 博 路 定 基 因 型 耐 药 在 第 1 年 到 第 5 年 的 累 计 概 率 分 别 为 6% 15% 36% 46% 和 51%[39] 核 苷 类 似 物 : 拉 米 夫 定 拉 米 夫 定 是 第 一 种 获 得 批 准 用 于 治 疗 慢 性 乙 肝 的 核 苷 类 似 物, 于 1999 年 获 得 批 准 [37] 拉 米 夫 定 是 乙 肝 病 毒 的 非 选 择 性 核 苷 类 药 物, 它 最 初 是 第 一 种 获 得 批 准 可 用 于 治 疗 人 类 免 疫 缺 陷 病 毒 感 染 的 药 物 [41] 在 拉 米 夫 定 治 疗 过 程 中, 病 毒 耐 药 是 一 个 主 要 的 问 题, 可 导 致 对 治 疗 的 应 答 下 降 和 肝 脏 疾 病 恶 化 13

14 组 成 DNA 依 赖 性 聚 合 酶 的 4 种 典 型 氨 基 酸 序 列 如 下 : 酪 氨 酸 ( 简 写 为 "Y"), 蛋 氨 酸 (M), 和 天 冬 氨 酸 (D) 与 这 些 氨 基 酸 序 列 改 变 有 关 的 变 异 称 为 YMDD 变 异 最 常 见 的 2 种 是 YMDD 变 异 为 YVDD 或 YIDD[42] 拉 米 夫 定 单 药 治 疗 导 致 治 疗 一 年 后 约 24% 患 者 出 现 YMDD 变 异 的 耐 药, 而 4 年 治 疗 后 增 加 到 67%[44] YMDD 变 异 几 乎 特 定 发 生 于 接 受 拉 米 夫 定 治 疗 的 患 者 中, 因 为 其 复 制 能 力 大 大 弱 于 正 常 条 件 下 的 野 生 型 病 毒 [44] YMDD 变 异 的 出 现 也 与 一 些 患 者 对 治 疗 应 答 下 降 有 关 [44] 其 证 据 为 : HBV_DNA 水 平 升 高 之 前 恢 复 正 常 的 血 清 ALT 水 平 再 升 高 从 HBeAg 到 抗 HBe 的 血 清 转 换 比 例 降 低 及 肝 脏 疾 病 进 展 和 / 或 恶 化 [44] 欧 洲 肝 脏 研 究 学 会 指 南 建 议 拉 米 夫 定 耐 药 加 用 替 诺 福 韦, 如 果 尚 不 能 获 得 替 诺 福 韦 则 加 用 阿 德 福 韦 核 苷 类 似 物 : 替 比 夫 定 替 比 夫 定 是 一 种 胸 腺 嘧 啶 核 苷 类 似 物, 于 2007 年 被 欧 洲 药 品 管 理 局 批 准 用 于 治 疗 成 人 慢 性 乙 肝 患 者 及 有 病 毒 复 制 和 活 动 性 肝 脏 疾 病 证 据 的 患 者 [45] 在 3 期 Globe 研 究 中,HBeAg 阴 性 患 者 因 替 比 夫 定 基 因 型 耐 药 导 致 的 病 毒 学 反 弹 从 第 一 年 的 2.2% 增 加 到 第 二 年 的 8.6%[46] HBeAg 阳 性 患 者 中, 此 比 例 从 第 1 年 的 5% 增 加 到 第 2 年 的 21.6%[46] 如 果 发 生 替 比 夫 定 耐 药, 欧 洲 肝 脏 研 究 学 会 指 南 建 议 加 用 替 诺 福 韦, 或 如 果 尚 不 能 获 得 替 诺 福 韦 则 加 用 阿 德 福 韦 [26] 核 苷 酸 类 似 物 : 阿 德 福 韦 阿 德 福 韦 是 一 种 乙 肝 病 毒 非 选 择 性 核 苷 酸 类 似 物 欧 洲 药 品 管 理 局 于 2003 年 批 准 其 用 于 治 疗 慢 性 乙 肝 [47] 这 种 药 物 制 剂 通 过 与 腺 苷 竞 争 结 合 位 点 从 而 达 到 抑 制 HBV_DNA 依 赖 聚 合 酶 的 作 用, 因 此 可 以 阻 止 病 毒 的 逆 转 录 和 DNA 依 赖 DNA 合 成 过 程 在 HBV 聚 合 酶 基 因 中 发 现 两 种 新 的 位 点 突 变,rtN236T 和 rta181v, 从 而 导 致 对 阿 德 福 韦 酯 的 临 床 耐 药 在 阿 德 福 韦 酯 治 疗 的 e 抗 原 阴 性 患 者 中, 和 240 周 后 产 生 这 些 阿 德 福 韦 相 关 的 耐 药 突 变 的 累 计 概 率 分 别 约 为 0% 2% 7% 14% 和 25%[47] 与 其 它 核 苷 或 核 苷 酸 类 药 物 相 比, 阿 德 福 韦 对 HBV_DNA 的 抑 制 能 力 较 低 [33,48,49] 阿 德 福 韦 对 拉 米 夫 定 耐 药 的 乙 肝 病 毒 显 示 出 活 性 [47] 但 所 有 接 受 阿 德 福 韦 的 患 者, 必 须 密 切 监 测 肾 功 能, 且 对 于 基 线 时 肾 功 能 受 损 的 患 者 需 要 调 整 剂 量 [47] 核 苷 酸 类 似 物 : 替 诺 福 韦 替 诺 福 韦 是 一 种 核 苷 酸 类 似 物, 它 通 过 竞 争 性 与 天 然 脱 氧 核 苷 酸 底 物 相 结 合, 并 通 过 插 入 DNA 内 终 止 DNA 链, 而 抑 制 HIV-1 逆 转 录 酶 和 HBV 聚 合 酶 [33] 14

15 替 诺 福 韦 被 批 准 联 合 其 它 抗 逆 转 录 病 毒 药 物 用 于 治 疗 HIV-1 感 染 的 成 人 患 者, 且 还 用 于 治 疗 HIV-1 与 HBV 合 并 感 染 患 者 [33] 2008 年 3 月, 欧 洲 药 品 管 理 局 批 准 用 于 治 疗 慢 性 乙 肝 [50] 与 替 诺 福 韦 治 疗 相 关 的 耐 药 情 况 尚 不 明 了 但 与 阿 德 福 韦 相 关 的 rta181t/v 和 rtn236t 突 变 似 乎 会 降 低 患 者 换 为 替 诺 福 韦 时 的 抗 病 毒 治 疗 反 应, 表 明 可 能 存 在 交 叉 耐 药 途 径 [51,52] 免 疫 调 节 药 : 聚 乙 二 醇 化 干 扰 素 α-2a 聚 乙 二 醇 化 干 扰 素 α-2a_( 一 种 免 疫 调 节 药 ) 最 初 被 批 准 用 于 治 疗 慢 性 丙 肝, 但 在 很 多 国 家, 它 被 批 准 用 于 治 疗 HBeAg 阴 性 和 HBeAg 阳 性 慢 性 乙 肝 聚 乙 二 醇 化 过 程 是 将 聚 乙 二 醇 (PEG, 一 种 糖 ) 可 伸 展 链 连 接 到 干 扰 素 分 子 上 此 过 程 显 著 延 长 了 干 扰 素 的 半 衰 期, 增 加 了 疗 效 并 减 少 了 给 药 频 率 [53] 干 扰 素 的 作 用 机 制 是 免 疫 调 节 和 抗 病 毒 作 用 [54] 免 疫 调 节 作 用 是 通 过 以 下 方 式 产 生 的 : 辅 助 将 病 毒 颗 粒 提 呈 给 细 胞 毒 性 T 细 胞 并 提 高 T 细 胞 及 自 然 杀 伤 细 胞 的 细 胞 毒 性 干 扰 素 的 抗 病 毒 作 用 是 激 活 核 苷 核 酸 酶, 导 致 病 毒 mrna 降 解, 并 通 过 帮 助 阻 止 病 毒 进 入 / 或 脱 壳 mrna 转 化 和 组 合 而 抑 制 病 毒 感 染 研 究 表 明, 干 扰 素 可 抑 制 乙 肝 病 毒 复 制 但 疗 效 只 限 于 小 部 分 经 过 选 择 的 患 者 [23] 多 种 因 素 可 导 致 干 扰 素 治 疗 对 慢 性 乙 肝 有 较 好 的 预 后 [7,43,23] 这 些 因 素 包 括 : HBeAg 阳 性 状 态 [23,43] 低 水 平 血 清 HBV DNA, 低 于 200pg/mL[43] 治 疗 前 血 清 ALT 高, 高 于 正 常 值 上 限 的 2 倍 [23,43] 白 种 人 [7,43] 女 性 [43] 乙 肝 病 毒 感 染 时 间 短 [43] 非 活 动 携 带 者 发 生 活 动 性 疾 病 (HBV DNA 超 过 10[5] 拷 贝 /ml[23] 非 肝 硬 化 状 态 [23] 聚 乙 二 醇 化 干 扰 素 治 疗 涉 及 到 广 泛 的 身 体 和 精 神 上 的 不 良 事 件 [53] 聚 乙 二 醇 化 干 扰 素 α-2a 的 推 荐 剂 量 为 180 毫 微 克, 腹 部 或 大 腿 皮 下 给 药, 每 周 一 次, 持 续 48 周 [53] 15

16 其 它 治 疗 : 中 草 药 据 报 道, 中 草 药 和 护 肝 药 对 治 疗 慢 性 乙 肝 病 毒 具 有 一 定 的 治 疗 潜 力 这 些 药 物 的 使 用 在 亚 洲 国 家 尤 其 普 遍 临 床 医 师 应 始 终 了 解 其 患 者 正 服 用 的 任 何 中 草 药 或 其 它 替 代 治 疗, 以 告 知 患 者 可 能 的 药 物 相 互 作 用, 并 监 测 疗 效 和 安 全 性 中 草 药 涉 及 到 严 重 不 良 事 件, 包 括 肝 损 害 这 些 药 物 由 于 缺 乏 对 照 研 究, 其 治 疗 乙 肝 病 毒 的 疗 效 尚 不 确 定 治 疗 建 议 : 指 南 美 国 亚 洲 和 欧 洲 的 专 家 均 提 出 了 慢 性 乙 肝 治 疗 指 南 负 责 制 定 这 些 指 南 的 组 织 机 构 包 括 : 欧 洲 肝 病 研 究 学 会 (EASL), 于 2008 年 更 新 其 指 南 [26] 亚 太 地 区 肝 病 研 究 学 会 (APASL), 于 2008 年 更 新 其 指 南 [56] 美 国 肝 病 研 究 学 会 (AASLD), 于 2007 年 更 新 其 指 南 [23] 以 上 提 出 的 地 区 性 治 疗 指 南 旨 在 提 供 一 般 性 的 治 疗 建 议, 医 生 在 决 定 采 用 何 种 治 疗 时 可 以 灵 活 参 考 以 上 治 疗 指 南 经 常 更 新 虽 然 各 治 疗 指 南 大 体 一 致, 但 一 些 重 要 部 分 仍 有 差 异, 这 可 能 会 影 响 各 地 采 用 不 同 的 治 疗 方 式 治 疗 建 议 欧 洲 肝 病 研 究 学 会 2008 年 更 新 指 南 推 荐 使 用 博 路 定 和 替 诺 福 韦 作 为 一 线 单 药 治 疗, 因 为 它 们 对 耐 药 具 有 较 高 的 基 因 屏 障 美 国 肝 病 研 究 协 会 (AASLD)2007 版 慢 性 乙 型 肝 炎 (CHB) 防 治 指 南 对 CHB 患 者 抗 病 毒 治 疗 的 建 议 : 目 前 的 抗 病 毒 治 疗 不 能 根 除 CHB 患 者 体 内 的 HBV, 长 期 疗 效 受 限 在 开 始 治 疗 前 应 认 真 考 虑 患 者 年 龄 肝 病 严 重 程 度 应 答 可 能 性, 以 及 潜 在 的 不 良 事 件 等 究 竟 选 用 何 种 药 物 作 为 一 线 治 疗, 需 综 合 考 虑 药 物 特 点 及 患 者 具 体 情 况 等 多 种 因 素 PegIFNα 与 普 通 IFNα 相 比 并 无 疗 效 上 的 本 质 差 别, 但 使 用 相 对 方 便, 因 此 有 取 代 普 通 IFNα 的 趋 势 LAM 和 LdT 耐 药 率 高, 除 非 是 短 期 治 疗, 否 则 不 宜 优 先 用 于 长 期 治 疗 方 案 TDF 的 安 全 性 特 点 与 ADV 相 似, 而 其 对 HBV 野 生 株 及 LAM 耐 药 突 变 株 的 抗 病 毒 作 用 与 ADV 相 当 甚 或 优 于 ADV 联 合 治 疗 看 似 合 乎 逻 辑, 但 迄 今 为 止 尚 未 发 现 某 种 联 合 治 疗 方 案 明 显 优 于 单 药 治 疗 建 议 -15 HBeAg(+)CHB:1ALT>2ULN 或 肝 活 检 显 示 存 在 中 或 重 度 肝 炎 HBV_DNA> IU/ml 的 患 者 应 接 受 抗 病 毒 治 疗 其 中 代 偿 性 肝 病 患 者 在 开 始 治 疗 前 应 首 先 观 察 3~6 个 月, 以 判 断 是 否 发 生 自 发 性 HBeAg 血 清 学 转 换 ; 若 患 者 出 现 黄 疸 及 ALT 明 显 升 高 ( 肝 炎 发 作 ), 则 应 立 即 开 始 治 疗 初 始 治 疗 可 选 用 普 通 IFNα PegIFNα LAM ADV ETV 或 LdT 中 的 任 何 一 种, 但 首 选 PegIFNα ADV 或 ETV 2ALT 持 续 正 常 或 轻 微 升 高 (<2ULN) 的 患 者, 一 般 不 需 要 进 行 抗 病 毒 治 疗 但 对 于 病 情 波 动 或 16

17 ALT 轻 微 升 高, 特 别 是 年 龄 >40 岁 的 患 者, 应 进 行 肝 活 检 若 肝 活 检 证 实 存 在 中 度 或 重 度 坏 死 性 炎 症, 或 显 著 肝 纤 维 化, 应 给 予 抗 病 毒 治 疗 3 儿 童 患 者, 若 ALT>2ULN 并 且 持 续 6 个 月 以 上, 应 给 予 抗 病 毒 治 疗 初 始 治 疗 可 选 用 IFNα 或 LAM 建 议 -16 HBeAg(-) HBV_DNA> IU/ml ALT>2ULN 的 患 者 应 抗 病 毒 治 疗 1 若 HBV_DNA 水 平 较 低 ( ~ IU/ml),ALT 正 常 临 界 或 轻 微 升 高, 应 行 肝 活 检 2 若 肝 活 检 证 实 存 在 中 度 或 重 度 坏 死 性 炎 症, 或 显 著 肝 纤 维 化, 则 应 给 予 抗 病 毒 治 疗 3 初 始 治 疗 可 选 用 已 批 准 的 药 物 中 的 任 意 一 种, 包 括 普 通 IFNα 和 LAM, 但 考 虑 到 需 要 长 期 治 疗, 宜 首 选 PegIFNα ADV 或 ETV 建 议 -23 代 偿 期 肝 硬 化 患 者, 若 ALT>2ULN, 或 虽 然 ALT 正 常 或 稍 高 但 HBV_DNA 水 平 > IU/ml, 应 考 虑 抗 病 毒 治 疗 1 对 代 偿 期 肝 硬 化 患 者 最 好 给 予 核 苷 ( 酸 ) 类 似 物 治 疗, 因 为 IFNα 引 起 肝 炎 发 作 和 肝 功 能 失 代 偿 的 风 险 较 高 长 期 治 疗 首 选 ADV 或 ETV 建 议 -24 失 代 偿 性 肝 硬 化 患 者, 应 立 即 选 用 抑 制 病 毒 速 度 快 耐 药 风 险 低 的 核 苷 ( 酸 ) 类 似 物 进 行 治 疗 1 初 治 可 选 用 LAM 或 ADV, 但 最 好 两 者 联 用 以 减 少 耐 药 风 险 和 获 得 更 快 的 病 毒 抑 制 LdT 也 许 可 以 代 替 LAM, 但 目 前 缺 乏 LdT 治 疗 失 代 偿 性 肝 硬 化 的 安 全 性 和 疗 效 资 料 2ETV 可 能 是 这 种 情 况 下 的 合 适 治 疗 选 择, 但 目 前 也 缺 乏 治 疗 失 代 偿 性 肝 硬 化 的 安 全 性 和 疗 效 资 料 3 有 关 治 疗 应 当 与 肝 脏 移 植 中 心 协 调 进 行 4 不 应 选 用 普 通 IFNα 或 PegIFNα 进 行 治 疗 总 结 : 要 点 治 疗 目 标 包 括 持 续 抑 制 乙 肝 病 毒 复 制 病 情 好 转 以 及 改 善 临 床 结 果 博 路 定 抑 制 乙 肝 病 毒 聚 合 酶 启 动 逆 转 录 和 DNA 依 赖 的 DNA 合 成 拉 米 夫 定 与 安 慰 剂 相 比 明 显 有 效 且 耐 受 良 好, 但 其 出 现 病 毒 耐 药 性 的 比 率 较 高 阿 德 福 韦 比 安 慰 剂 明 显 有 效, 出 现 病 毒 耐 药 性 的 比 率 较 低, 但 要 注 意 肾 毒 性 的 发 生 HBeAg 阳 性 和 HBeAg 阴 性 患 者 中, 与 拉 米 夫 定 相 比, 替 比 夫 定 分 别 显 示 出 较 高 或 相 似 的 治 疗 应 答 与 阿 德 福 韦 相 比, 接 受 替 诺 福 韦 的 患 者 达 到 HBV DNA 低 于 400 拷 贝 /ml 的 比 例 明 显 较 高 与 接 受 阿 德 福 韦 的 患 者 相 比, 接 受 替 诺 福 韦 的 HBeAg 阳 性 患 者 中, 第 48 周 时 ALT 恢 复 正 常 且 达 到 HBsAg 消 失 的 患 者 比 例 也 明 显 较 高 17

18 欧 洲 肝 病 研 究 学 会 临 床 指 南 推 荐 使 用 博 路 定 和 替 诺 福 韦 作 为 一 线 单 药 治 疗, 因 为 它 们 对 耐 药 具 有 较 高 的 基 因 屏 障 干 扰 素 仅 对 有 选 择 的 患 者 有 效, 可 以 引 起 广 泛 的 不 良 事 件, 必 须 通 过 注 射 给 药 对 中 草 药 需 要 进 行 更 多 的 研 究 以 得 出 其 治 疗 乙 肝 病 毒 有 效 性 方 面 的 结 论 模 块 总 结 乙 肝 是 一 种 具 有 高 度 传 染 性 的 肝 脏 疾 病, 可 以 导 致 严 重 的 并 发 症, 包 括 肝 纤 维 化 肝 硬 化 和 肝 功 能 衰 竭 等 通 常 将 此 疾 病 划 分 为 两 个 类 别 : 急 性 肝 炎, 病 程 少 于 6 个 月 ; 慢 性 肝 炎, 即 持 续 超 过 6 个 月 的 长 期 炎 性 过 程, 与 大 多 数 严 重 并 发 症 有 关 全 世 界 约 有 超 过 二 十 亿 人 感 染 乙 肝 病 毒, 超 过 三 亿 五 千 万 人 为 慢 性 病 毒 感 染 每 年 约 100 万 人 死 于 急 性 或 慢 性 肝 脏 疾 病 以 及 乙 肝 病 毒 感 染 导 致 的 肝 细 胞 癌 (HCC) 乙 肝 病 毒 感 染 的 全 球 分 布 在 不 同 地 区 存 在 较 大 的 差 异 在 东 南 亚 中 国 太 平 洋 岛 国 非 洲 撒 哈 拉 沙 漠 以 南 地 区 和 阿 拉 斯 加 等 地 发 病 率 最 高 在 乙 肝 发 病 率 最 高 的 地 区, 大 多 数 患 者 在 婴 儿 期 和 童 年 早 期 被 感 染 乙 肝 病 毒 具 有 高 度 的 传 染 性 乙 肝 病 毒 传 播 方 式 分 为 以 下 几 类 : 垂 直 传 播, 由 母 亲 传 染 给 婴 儿 ; 水 平 传 播, 通 过 与 感 染 者 或 其 血 液 或 组 织 亲 密 接 触 传 播 水 平 传 播 的 途 径 包 括 : 性 接 触 非 性 接 触 污 染 物 经 皮 血 液 或 组 织 传 播 急 性 肝 炎 持 续 时 间 小 于 6 个 月, 最 终 患 者 康 复 或 者 快 速 发 展 为 致 命 的 肝 衰 竭 急 性 乙 肝 可 以 划 分 为 三 个 时 期 : 潜 伏 期 前 驱 期 和 黄 疸 期 90-95% 的 急 性 感 染 患 者 可 以 清 除 乙 肝 病 毒 感 染, 同 时 急 性 症 状 消 退 慢 性 乙 肝 定 义 为 血 清 HBsAg 持 续 时 间 超 过 6 个 月 慢 性 乙 肝 病 毒 感 染 被 划 分 为 五 个 时 期 : 免 疫 耐 受 期 清 除 期 低 复 制 或 非 复 制 期 再 激 活 期 及 最 后 的 HBsAg 阴 性 期 对 乙 肝 病 毒 感 染 的 预 防 措 施 包 括 给 予 乙 肝 免 疫 球 蛋 白 (HBIG), 教 育 患 者 以 及 接 种 疫 苗 18

19 乙 肝 疫 苗 高 度 有 效, 可 以 保 护 机 体 免 于 遭 受 所 有 已 知 病 毒 株 的 感 染 对 急 性 乙 肝 的 初 步 诊 断, 要 以 HbcAg 的 IgM 抗 体 和 HBsAg 的 检 测 结 果 为 基 础 HBV DNA 常 常 是 急 性 感 染 最 早 的 指 标, 这 表 明 患 者 血 液 具 有 潜 在 的 传 染 性 由 于 存 在 HBV_DNA 意 味 着 病 毒 正 在 复 制, 在 慢 性 感 染 时 检 测 HBV DNA 用 以 评 价 疾 病 的 活 动 程 度 以 及 抗 病 毒 治 疗 的 疗 效 对 HBeAg 阴 性 患 者, 由 于 无 法 检 测 到 HBeAg,HBV_DNA 定 量 检 测 是 唯 一 可 靠 的 检 测 病 毒 复 制 的 方 法 可 以 通 过 检 测 患 者 血 液 中 以 下 指 标 的 水 平, 对 肝 功 能 进 行 评 价 : 胆 红 素 白 蛋 白 凝 血 因 子 虽 然 ALT 和 AST 在 理 论 上 是 属 于 肝 酶 检 测, 但 可 以 通 过 检 测 ALT 和 AST 以 评 价 患 者 肝 功 能 肝 脏 影 像 学 检 查 主 要 用 于 检 测 肝 癌 这 包 括 超 声 检 查, 计 算 机 X 线 断 层 (CT) 扫 描 以 及 磁 共 振 成 像 等 纤 维 化 扫 描 (Fibroscan) 是 一 项 最 近 发 展 的 无 创 技 术, 通 过 测 量 肝 硬 度 值 评 估 肝 脏 纤 维 化 肝 组 织 活 检 可 以 用 来 评 估 肝 脏 损 伤 的 严 重 程 度, 并 排 除 其 它 疾 病, 有 助 于 对 疾 病 进 行 分 级 和 分 期 根 据 一 项 或 多 项 疾 病 特 征 的 严 重 程 度 对 疾 病 进 行 分 级 疾 病 分 期 表 明 肝 脏 结 构 或 功 能 的 进 行 性 改 变, 用 以 表 示 病 情 进 展 乙 肝 疾 病 未 能 得 到 控 制, 在 工 业 化 国 家 和 发 展 中 国 家 乙 肝 对 社 会 的 公 共 卫 生 均 提 出 了 重 大 挑 战 很 多 患 者 未 能 接 受 正 确 的 治 疗, 部 分 医 生 也 对 目 前 治 疗 方 法 的 有 效 性 和 / 或 不 良 事 件 发 生 率 不 满 意 慢 性 乙 肝 病 毒 感 染 常 无 症 状 因 此 患 者 可 能 并 不 知 道 已 经 感 染 直 到 疾 病 进 一 步 发 展 方 才 接 受 治 疗 乙 肝 患 者 会 感 到 社 会 的 歧 视, 所 以 很 可 能 不 寻 求 相 关 治 疗 或 对 自 己 的 病 情 保 密 用 于 乙 肝 病 毒 治 疗 的 药 物 有 : 核 苷 类 似 物 核 苷 酸 类 似 物 和 免 疫 调 节 药, 如 聚 乙 二 醇 化 干 扰 素 α-2a 经 常 用 于 治 疗 慢 性 乙 肝 的 药 物 其 有 效 性 存 在 显 著 的 差 异, 对 HBeAg 阳 性 和 HBeAg 阴 性 的 患 者 19

20 有 很 大 不 同 整 体 而 言,HBeAg 阴 性 患 者 对 目 前 治 疗 的 应 答 不 如 HBeAg 阳 性 患 者 好 迄 今 为 止, 对 大 多 数 患 者 而 言 使 用 抗 病 毒 药 物 或 干 扰 素 进 行 单 一 药 物 治 疗 尚 无 法 清 除 乙 肝 病 毒 感 染 欧 洲 肝 病 研 究 学 会 临 床 指 南 推 荐 使 用 博 路 定 和 替 诺 福 韦 作 为 一 线 单 药 治 疗, 因 为 它 们 对 耐 药 具 有 较 高 的 基 因 屏 障 虽 然 主 要 的 治 疗 指 南 目 前 还 未 建 议 联 合 治 疗, 但 是 未 来 对 乙 肝 的 治 疗, 联 合 治 疗 方 案 可 能 会 起 到 重 要 的 作 用 20