[Table_Main]

Transcription

1 [Table_Industry] 医药生物 [Table_Main] [Table_Title] 评级 : 增持 ( 维持 ) 分析师 : 江琦 执业证书编号 :S 电话 : jiangqi@r.qlzq.com.cn 分析师 : 张天翼 执业证书编号 : S zhangty@r.qlzq.com.cn [Table_Profit] 基本状况 上市公司数 279 行业总市值 ( 亿元 ) 41,077 行业流通市值 ( 亿元 ) 40,180 [Table_QuotePic] 行业 - 市场走势对比 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% -5% -10% -15% [Table_Report] 相关报告 医药生物沪深 300 << 中泰医药 行业点评 _ 仿制药政策 框架明晰, 进口替代的大周期开启 _( 江 琦 王超 ) >> << 天士力 (600535) 公司点评 : 引进 国际巨头首创新药, 糖尿病管线再添新 军 - 增持 -( 中泰证券 _ 江琦 张天 翼 ) >> << 中泰证券医药生物行业 2018 年 4 月 月报 : 行业发展持续向好, 布局有增速 有未来的公司 - 增持 -( 中泰证券 _ 江琦 _ 张天翼 ) >> 证券研究报告 / 行业深度报告 2018 年 04 月 12 日 免疫治疗有潜力成为抗肿瘤药最大的金矿 从 BMS 研发布局看肿瘤免疫治疗发展方向 [Table_Finance] 重点公司基本状况 简称 股价 EPS PE PEG 评级 ( 元 ) E 2018E 2019E E 2018E 2019E 恒瑞医药 买入 复星医药 买入 丽珠集团 买入 备注 [Table_Summary] 投资要点 肿瘤免疫治疗靶点多 适用范围广, 有潜力成为未来抗肿瘤药最大的金矿! 未来 5 年, 肿瘤免疫治疗有望不断推出新靶点 新组合 新适应症, 发掘 出更多的重磅的品种! 肿瘤免疫治疗靶向免疫系统各个通路, 而不是直接 作用于肿瘤的某个特定靶点, 因此有潜力让患者产生动态的 持续的抗肿 瘤免疫反应, 可以应用于多种肿瘤的治疗 目前, 肿瘤免疫治疗研究处于 快速发展期, 临床前 & 临床研究项目众多 研究全球肿瘤免疫治疗龙头百 时美施贵宝 (BMS) 的研发布局, 我们能学习最前沿的研究进展和发展方 向, 帮助我们选择国内肿瘤免疫治疗的潜在龙头公司 BMS 在全球率先推 出肿瘤免疫治疗重磅品种抗 CTLA-4 单抗 (Ipilimumab) 和抗 PD-1 单抗 (Nivolumab), 已经成为公司业绩增长的重要驱动力 其中, 抗 PD-1 单 抗也被认为是未来 5 年潜力最大的抗肿瘤药,2022 年市场规模有望超过 194 亿美元 目前,BMS 参与的处于临床研究阶段的肿瘤免疫治疗新靶 点超过 20 个, 有望不断诞生新的广谱抗肿瘤重磅品种 未来, 肿瘤免疫 治疗有望不断实现新突破, 推出针对新靶点的创新药 新的用药组合 以 及新的适应症 寻找未来国内肿瘤免疫治疗龙头 : 成熟品种关注开发速度和销售能力 ; 早 期品种关注品种数量和研发实力 1) 对于抗 PD-1/PD-L1 单抗这一类疗效 已经得到充分验证的成熟靶点, 研发进度靠前 销售能力强的公司有望率 先受益 2018 年有望成为国内抗 PD-1/PD-L1 单抗上市元年, 市场潜力超 460 亿元 ;2) 未来 5 年, 肿瘤免疫治疗新靶点有望不断被验证 研发能力 强 布局品种多 有能力同时开展多种适应症和组合用药临床试验的企业 有望胜出, 成为国内肿瘤免疫治疗龙头 重点 A 股上市公司 :1) 恒瑞医药 : 重磅品种带动业绩增速加快, 由国内 创新走向国际创新 公司重磅创新药吡咯替尼和抗 PD-1 单抗有望于 2018 年陆续获批上市, 带动业绩增速加快, 支持公司创新药进军全球市场 公 司对于肿瘤免疫治疗靶点采用 一网打尽 策略, 有望不断推出新品种 新组合 ;2) 复星医药 : 单抗药 一致性评价 细胞治疗 医疗服务龙头优 势明显 公司研发进入收获期, 从生物类似药到创新型单抗全面开花, 是 为数不多的同时拥有抗 PD-1 单抗和抗 PD-L1 单抗的企业 公司同步开拓 国内和欧洲市场, 丰富的产品组合协同性强 ;3) 丽珠集团 : 抗 PD-1 单抗 国内外获批临床, 加速向创新药企业转型 公司现金充裕, 存在外延并购 预期, 同时向创新药企业转型速度加速 风险提示 : 新药研发失败的风险 ; 药品降价的风险

2 内容目录 免疫治疗有潜力成为抗肿瘤药最大的金矿 肿瘤免疫治疗是新一代抗肿瘤疗法, 是目前最热门的研发领域之一 肿瘤免疫治疗和传统疗法不同, 有潜力实现动态 持续的抗肿瘤疗效 肿瘤免疫治疗潜在靶点多 适用范围广, 有潜力成为抗肿瘤药最大的金矿 创新是有风险的 :Incyte 公司 IDO 抑制剂黑色素瘤 III 期临床试验失败 成熟品种关注开发速度和销售能力 ; 早期品种关注品种数量和研发实力 BMS 是肿瘤免疫治疗龙头, 核心产品已成为业绩增长重要驱动力 BMS 是全球肿瘤免疫治疗龙头, 三个品种率先获批上市 肿瘤免疫治疗已经成为公司成长的重要驱动力 BMS 肿瘤免疫治疗研发布局 : 关注新靶点和联合用药 肿瘤免疫治疗新 老品种联合用药有望实现疗效的突破 BMS 积极布局免疫治疗新靶点 效应 T 细胞机制相关靶点及研发进展 非效应 T 细胞机制相关靶点及研发进展 NK 细胞机制相关靶点及研发进展 单核细胞机制相关靶及研发进展 BMS 参与溶瘤病毒品种的研发进展 国内肿瘤免疫治疗龙头 : 关注有研发实力的龙头企业 恒瑞医药 : 重磅品种带动业绩增速加快, 由国内创新走向国际创新 复星医药 : 单抗药 一致性评价 细胞治疗 医疗服务龙头优势明显 百济神州 : 抗 PD-1 单抗开展全球多中心 III 期临床, 海外授权新基公司 信达生物 : 抗 PD-1 单抗有望于近期申请上市, 丰富的生物药管线 君实生物 : 抗 PD-1 单抗上市申请获得受理, 丰富的免疫治疗产品组合 丽珠集团 : 抗 PD-1 单抗国内外获批临床, 加速向创新药企业转型 图表目录 图表 1: 免疫治疗发展历程一览 图表 2: 健康人体免疫系统抑制肿瘤细胞发生 图表 3: 肿瘤患者肿瘤细胞逃避免疫监视 图表 4: 手术直接切除肿瘤组织 图表 5: 肿瘤化学治疗机理 图表 6: 肿瘤放射治疗机理 图表 7: 肿瘤靶向治疗机理 图表 8: 肿瘤免疫治疗机理 图表 9: 免疫激活通路 & 免疫抑制通路 图表 10: 全球 T 细胞免疫检查点抑制剂品种及适应症一览 图表 11: 国内适用于抗 PD-1 单抗肿瘤患者一览 图表 12:2022 年全球抗肿瘤药收入排名 ( 百万美元 )

3 图表 13: 抗 PD-1 单抗用法用量一览 图表 14: 国内抗 PD-1 单抗市场空间测算 图表 15: 肿瘤免疫治疗产品是 BMS 业绩增长的重要驱动力 图表 16:BMS 肿瘤免疫治疗产品收入一览 图表 17: 肿瘤免疫治疗未来发展方向 图表 18:BMS 肿瘤免疫治疗在研梯队一览 图表 19:BMS 肿瘤免疫治疗临床项目一览 图表 20:CD137 靶点临床在研品种一览 图表 21:GITR 靶点临床在研品种一览 图表 22:OX40 靶点临床在研品种一览 图表 23:CD27 靶点临床在研品种一览 图表 24:ICOS 靶点临床在研品种一览 图表 25:BMS 公司新一代抗 CTLA-4 单抗临床试验一览 图表 26:LAG-3 靶点临床在研品种一览 图表 27:TIGIT 靶点临床在研品种一览 图表 28:CD73 靶点临床在研品种一览 图表 29:CSF1(R) 靶点临床在研品种一览 图表 30:IDO 靶点临床在研品种一览 图表 31:CCR4 靶点临床在研品种一览 图表 32:TGFR 靶点临床在研品种一览 图表 33:SLAMF7 靶点临床在研品种一览 图表 34:KIR 靶点临床在研品种一览 图表 35:IL-8 靶点临床在研品种一览 图表 36:CCR2/5 靶点临床在研品种一览 图表 37:BMS 参与溶瘤病毒临床试验一览 图表 38: 恒瑞医药创新药研发管线一览 图表 39: 复星医药研发管线一览 图表 40: 百济神州研发管线一览 图表 41: 信达生物研发管线一览 图表 42: 君实生物研发管线一览 图表 43: 丽珠集团研发管线一览

4 免疫治疗有潜力成为抗肿瘤药最大的金矿 肿瘤免疫治疗是新一代抗肿瘤疗法, 是目前最热门的研发领域之一 图表 1: 免疫治疗发展历程一览 科学 杂志将肿瘤免疫治疗列为 2013 年十大科学突破的首位, 免疫治疗有望成为继手术 化疗 放疗 肿瘤靶向治疗后的新一代的肿瘤治疗手段 肿瘤免疫治疗包括免疫检查点抑制剂 ( 抗 PD-1 单抗等 ) 治疗性疫苗 CAR-T 细胞治疗等, 它们的作用目标是人体自身的免疫系统, 并不直接针对肿瘤细胞 这种新型的治疗方法会促使人体 T 细胞等免疫细胞通过免疫反应对抗并清除肿瘤 肿瘤免疫治疗是目前最热门的研发领域之一 免疫学运用于疾病治疗, 可以追溯到 1796 年, 英国医生 Edward Jenner 利用牛痘疫苗对抗天花病毒, 通过接种弱毒病毒 ( 牛痘 ) 帮助人类获得预防强毒病毒 ( 天花病 ) 的免疫能力, 有效抑制了天花 ;1978 年, 生物制品被首次尝试用于治疗肿瘤 ;1986 年, 日本吴羽化学开发的肿瘤免疫治疗药物 Polysaccharide-K(PSK,Krestin) 获批上市, 用于治疗多种实体瘤 ; 进入 2015 年以来, 肿瘤免疫治疗已经成为医药行业研发热点, 全球有数百项临床实验正在进行, 新靶点 新组合 新适应症层出不穷 1796 第一次使用免疫治疗抑制天花 1978 第一次在人体尝试使用生物制品治疗肿瘤 1986 第一个肿瘤免疫治疗获批 (Polysaccharide-K 在日本获批 ) 2015 肿瘤免疫治疗开展数百项临床试验 来源 : 公司网站, 中泰证券研究所 肿瘤免疫治疗和传统疗法不同, 有潜力实现动态 持续的抗肿瘤疗效 免疫治疗有望产生动态的 持续的疗效,, 让人体不再适合肿瘤细胞生长可以应用于多种肿瘤的治疗 肿瘤免疫治疗的机制是通过激活患者自身免疫系统, 让 T 细胞 NK 细胞 单核细胞等免疫细胞识别并清除肿瘤细胞 肿瘤免疫治疗靶向免疫系统各个通路, 而不是直接作用于肿瘤的某个特定靶点, 因此有潜力让患者产生动态的 持续的抗肿瘤免疫反应, 可以应用于多种肿瘤的治疗 如果我们把身体看做一个花园, 则免疫系统就是花园的土壤 1) 健康人体免疫系统运行良好时, 正常细胞可以健康生长, 而肿瘤细胞的生长会被抑制, 就好像花园里杂草被抑制 ;2) 肿瘤患者免疫系统被抑制, 肿瘤能逃避免疫监视并快速增长, 就好像花 - 4 -

5 园里杂草不断增多 ;3) 手术治疗, 直接切除肿瘤组织, 就好像在花园把杂草铲除, 但是往往难以完全清除肿瘤细胞, 容易复发 ;4) 化疗, 就好像在花园喷洒除草剂, 除掉杂草的同时, 正常的花草也会受到影响, 而且随着时间推移, 可能会产生耐药性 ;5) 放疗, 就好像拿放大镜让阳光对花园局部照射, 让杂草枯萎 实际应用中, 往往正常的组织也会受到影响 ;6) 肿瘤靶向治疗, 就好像在花园喷洒针对杂草的特异性除草剂, 正常的花草受到的影响较小, 但是随着时间推移, 可能会产生耐药性 ;7) 肿瘤免疫治疗, 就好像改变花园的土壤成分, 让土壤不再适合杂草生长,, 有望从根本上改变肿瘤的生长环境 图表 2: 健康人体免疫系统抑制肿瘤细胞发生图表 3: 肿瘤患者肿瘤细胞逃避免疫监视 正常细胞 肿瘤细胞 正常细胞 肿瘤细胞 来源 : 公司网站, 中泰证券研究所 来源 : 公司网站, 中泰证券研究所 图表 4: 手术直接切除肿瘤组织 图表 5: 肿瘤化学治疗机理 正常细胞 肿瘤细胞 正常细胞 肿瘤细胞 来源 : 公司网站, 中泰证券研究所 来源 : 公司网站, 中泰证券研究所 - 5 -

6 图表 6: 肿瘤放射治疗机理 图表 7: 肿瘤靶向治疗机理 正常细胞 肿瘤细胞 正常细胞 肿瘤细胞 来源 : 公司网站, 中泰证券研究所 来源 : 公司网站, 中泰证券研究所 图表 8: 肿瘤免疫治疗机理 正常细胞 肿瘤细胞 来源 : 公司网站, 中泰证券研究所 - 6 -

7 肿瘤免疫治疗潜在靶点多 适用范围广, 有潜力成为抗肿瘤药最大的金矿 肿瘤免疫治疗潜在靶点多 目前, 肿瘤免疫治疗仍处于探索阶段, 越来越多的新靶点有望不断被验证 免疫系统抗肿瘤循环路径大概可以分为七个步骤, 其中每一个步骤都有一系列的信号分子, 通过免疫激活通路 ( 绿色 ) 或免疫抑制通路 ( 红色 ), 调节免疫反应的活性 这些信号分子, 很多都有潜力成为肿瘤免疫治疗的靶点 1. 释放肿瘤特异性抗原 : 肿瘤形成过程中产生的新抗原被释放并被抗原呈递细胞 ( 树突状细胞 /DC 细胞等 ) 识别 ; 2. 抗原呈递 : 抗原呈递细胞通过 MHCI 和 MHCII 分子将抗原肽表达于细胞表面并递呈给 T 细胞 ( 抗原递呈 ); 3. T 细胞的启动与激活 : 效应 T 细胞被启动 针对肿瘤特异性抗原的免疫反应被激活 效应 T 细胞与调节 T 细胞的比例将决定免疫反应的平衡点, 对于免疫系统的应答反应至关重要 ; 4. T 细胞到达肿瘤组织 : 被激活的效应 T 细胞在肿瘤处聚集 ; 5. T 细胞浸润肿瘤 : 效应 T 细胞浸润肿瘤组织 ; 6. T 细胞识别肿瘤 : 效应 T 细胞特异性识别肿瘤细胞 ; 7. 特异性清除肿瘤 : 效应 T 细胞杀伤肿瘤细胞, 释放更多的肿瘤新抗原, 进一步增强免疫反应 图表 9: 免疫激活通路 & 免疫抑制通路 来源 :Immunity, 中泰证券研究所 肿瘤免疫治疗适用范围广, 市场基数大, 有望适用于 50% 以上的新发病肿瘤患者 以 T 细胞免疫检查点抑制剂为例, 目前全球市场已经有 6 款免疫检查点抑制剂药品获批上市, 涵盖靶点包括 CTLA-4 PD-1 和 PD-L1 具体品种包括百时美施贵宝的 Yervoy( 抗 CTLA-4 单抗 Ipilimumab,

8 年获批 ) 和 Opdivo( 抗 PD-1 单抗 Nivolumab,2014 年获批 ) 默沙东 的 Keytruda( 抗 PD-1 单抗 Pembrolizumab,2014 年获批 ) 罗氏的 Tecentriq( 抗 PD-L1 单抗 Atezolizumab,2016 年获批 ) 阿斯利康 / 新 基的 Imfinzi( 抗 PD-L1 单抗 Duravulumab,2017 年获批 ) 辉瑞 / 德国 默克的 Bavencio( 抗 PD-L1 单抗 Avelumab,2017 年获批 ) 到目前为 止, 抗 CTLA-4 单抗已经获批用于成人和儿童黑色素瘤 ; 抗 PD-1 单抗 获批用于黑色素瘤 非小细胞肺癌 肾细胞癌 霍奇金淋巴瘤 头颈部 鳞癌 尿路上皮癌 有微卫星序列不稳定 (MSI) 或 DNA 错配修复缺陷 的结直肠癌 有微卫星序列不稳定 (MSI) 或 DNA 错配修复缺陷的实体 瘤 肝癌 胃癌 ; 抗 PD-L1 单抗获批用于尿路上皮癌 非小细胞肺癌 Merkel 细胞癌 根据全球抗 PD-1 单抗目前已获批适应症计算, 我国每 年新增肿瘤患者中约 万人适用于抗 PD-1 单抗, 占总发病人数的 47.23% 未来宫颈癌 食管癌 肝癌 胃癌 乳腺癌等适应症有望陆续 获批, 适用患者群体将突破 50% 图表 10: 全球 T 细胞免疫检查点抑制剂品种及适应症一览 公司 商品名 通用名 靶点 百时美施贵宝 Yervoy ipilimumab 黑色素瘤黑色素瘤辅助治疗 12 岁以上儿童黑色素瘤 CTLA-4 和 Opdivo 联用治疗黑色素瘤 黑色素瘤 非小细胞肺癌二线治疗 经典型霍奇金淋巴瘤 尿路上皮癌 百时美施贵宝 Opdivo nivolumab PD-1 和 Yervoy 联用治疗黑色素瘤 头颈部鳞癌 微卫星序列不稳定 (MSI) 或 DNA 错配修复缺陷的结直肠癌 晚期肾细胞癌 肝癌二线治疗 黑色素瘤 PD-L1 阳性 (TPS 1%) 非小细胞肺癌二线治疗 头颈部鳞癌 非小细胞肺癌一线治疗 PD-L1 高表达的非小细 黑色素瘤一线治疗 胞肺癌一线治疗 (TPS 典型霍奇金淋巴瘤 默沙东 Keytruda pembrolizumab PD-1 50%) 尿路上皮癌带有微卫星序列不稳定 (MSI) 或 DNA 错配修复缺陷的实体瘤 PD-L1 阳性 (TPS 1%) 胃癌三线治疗 罗氏 Tecentriq atezolizumab PD-L1 尿路上皮癌非小细胞肺癌二线治疗 阿斯利康 / 新基 Imfinzi durvalumab PD-L1 尿路上皮癌 无法手术切除的晚期非小细胞肺癌二线治疗 辉瑞 / 德国默克 Bavencio avelumab PD-L1 梅克尔细胞癌尿路上皮癌 来源 :FDA, 中泰证券研究所 - 8 -

9 图表 11: 国内适用于抗 PD-1 单抗肿瘤患者一览 万人 合计 男性 女性 所有部位 适用于抗 PD-1 单抗患者 适用于抗 PD-1 单抗患者占总患者比例 47.23% 56.30% 34.42% 口腔和咽部 唇 咽 口腔合计 其他口腔部位 ( 鼻咽 ) 消化系统 食道 胃 结直肠合计 (MSI/dMMR 结直肠癌约 15%) 肝 肝内胆管 胆囊 其他胆道 胰腺 呼吸系统 喉 肺及支气管 ( 非小细胞肺癌约 80%) 其他呼吸器官 骨骼及关节 黑色素瘤 乳腺 生殖系统 子宫颈 子宫 卵巢 前列腺 睾丸 泌尿系统 膀胱 ( 尿路上皮 ) 肾及肾盂 脑 其他神经系统 甲状腺 淋巴瘤 霍奇金淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤 白血病 其他 非具体部位 头颈部鳞癌 来源 :CA CANCER J CLIN, 中泰证券研究所 肿瘤免疫治疗有潜力成为未来抗肿瘤药最大的金矿! 随着研发的不断深入, 有望发掘更多的重磅的品种! 目前, 肿瘤免疫治疗研究处于快速发展期,, 适应症范围广泛, 临床前 & 临床研究项目众多 其中, 重磅品种抗 PD-1 海外处于快速增长期, 国内有望于 2018 年获批上市, 市场潜力超 460 亿元 ; 抗 CTLA-4 单抗众多联合用药处于临床研究, 市场空间有望进一步扩大 ; 未来, 肿瘤免疫治疗有望不断推出针对新靶点的创新药 新的用药组合 以及新的适应症, 有望不断实现突破 1. 肿瘤免疫治疗的明星品种, 抗 PD-1 单抗, 是未来 5 年潜力最大的抗肿瘤药 Opdivo 和 Keytruda 自 2014 年上市以来, 仅 3 个完整年度, 2017 年合计销售额已达 亿美元 根据 Evaluate Pharma 预测, 2022 年,Opdivo 和 Keytruda 合计收入有望超过 194 亿美元, 复合增长率高达 17%, 是市场潜力最大的抗肿瘤靶向药 ; 2. 国内抗 PD-1 单抗市场潜力超 460 亿元 根据目前全球抗 PD-1 单抗已获批适应症和临床疗效, 我们分析了抗 PD-1 单抗各个适应症的用药剂量和用药时间 ; 根据国内各个肿瘤的发病率和抗 PD-1 单抗临床应用 ( 一 / 二 / 三线治疗 ), 我们分析了抗 PD-1 单抗的患者人数和市场渗透 - 9 -

10 率 考虑到抗 PD-1 单抗优异的疗效和联合用药的巨大潜力, 我们假设 抗 PD-1 单抗一线治疗市场渗透率为 50% 二 / 三线治疗市场渗透率为 20% 年化用药费用 10 万元, 则国内抗 PD-1 单抗市场潜力约 461 亿 元 未来, 随着新适应症的不断获批以及联合用药疗效进一步突破, 抗 PD-1 单抗市场空间有望进一步扩大 ; 3. 目前, 处于临床研究阶段的肿瘤免疫治疗新靶点超过 20 个, 有望 不断诞生新的广谱抗肿瘤重磅品种 我们预计, 随着越来越多的新靶点 不断被验证, 未来肿瘤免疫治疗产品种类 产品组合 适用范围 治疗 效果都有望不断实现突破, 潜在市场空间也有望不断扩大, 成为肿瘤治 疗领域最大的金矿! 图表 12:2022 年全球抗肿瘤药收入排名 ( 百万美元 ) 收入排名 商品名 通用名 公司 靶点 2016 全球收入 2022 全球收入 CAGR 1 Revlimid 来那度胺 新基 PTGS2 6,974 14,197 13% 2 Opdivo nivolumab 百时美施贵宝 PD-1 3,774 9,912 17% 3 Keytruda pembrolizumab 默沙东 PD-1 1,402 9,509 38% 4 Imbruvica 依鲁替尼 艾伯维 / 强生 BTK 2,218 7,499 23% 5 Ibrance palbociclib 辉瑞 CDK4/6 2,135 7,074 22% 潜力最大 Opdivo+Keytruda nivolumab+pembrolizumab 百时美施贵宝 / 默沙东 PD-1 5,176 19,421 25% 来源 :Evaluate Pharma, 中泰证券研究所 图表 13: 抗 PD-1 单抗用法用量一览 肿瘤分类 Opdivo/Keytruda 用量 Opdivo/Keytruda 用药时间 用药时间 / 中位无进展生存期 ( 月 ) 备注 黑色素瘤 240mg/2 周 (Opdivo) 200mg/3 周 (Keytruda) 直到疾病出现进展 11.5 Opdivo 联合 Yervoy 黑色素瘤辅助治疗 240mg/2 周 (Opdivo) 直到疾病出现进展或用药时间达到 1 年 12 用药一年 非小细胞肺癌 240mg/2 周 (Opdivo) 直到疾病出现进展一线 13.0; 二 三 200mg/3 周 (Keytruda) 直到疾病出现进展或用药时间达到 2 年线 Keytruda 联合化疗 肾细胞癌 240mg/2 周 (Opdivo) 直到疾病出现进展 Opdivo 联合 Yervoy 尿路上皮癌 240mg/2 周 (Opdivo) 直到疾病出现进展 200mg/3 周 (Keytruda) 直到疾病出现进展或用药时间达到 2 年 一线 9.6+; 二线 2.1 Keytruda 数据保守估计 头颈部鳞癌 3 mg/kg 每 2 周 (Opdivo) 直到疾病出现进展 200mg/3 周 (Keytruda) 直到疾病出现进展或用药时间达到 2 年 7.5 以二线治疗中位总生存期计算 霍奇金淋巴瘤 3 mg/kg 每 2 周 (Opdivo) 直到疾病出现进展 200mg/3 周 (Keytruda) 直到疾病出现进展或用药时间达到 2 年 13.1 Opdivo MSI/dMMR 结直肠癌 / 实体瘤 240mg/2 周 (Opdivo) 直到疾病出现进展 200mg/3 周 (Keytruda) 直到疾病出现进展或用药时间达到 2 年 6 Keytruda 数据保守估计 肝癌 240mg/2 周 (Opdivo) 直到疾病出现进展 12 Opdivo 超过 55% 患者持续应答市场超过 12 个月 胃癌 200mg/3 周 (Keytruda) 直到疾病出现进展或用药时间达到 2 年 9.7 Keytruda 数据保守估计 来源 :FDA,ASCO 2017,ESMO 2017, 中泰证券研究所 图表 14: 国内抗 PD-1 单抗市场空间测算 适用抗 PD-1 单抗的患者 合计 ( 万人 ) 男性 ( 万人 ) 女性 ( 万人 ) ( 预计 ) 临床应用 治疗周期 ( 月 ) 渗透率 市场空间 ( 亿元 ) 治疗患者 ( 万人 ) 合计 黑色素瘤 一线治疗 辅助治疗 % 非小细胞肺癌 一线治疗 (53%) % 二 三线治疗 (47%) % 肾及肾盂癌 一线治疗 % 膀胱 ( 尿路上皮 ) 癌 一线治疗 (45%) % 二 三线治疗 (55%) % 头颈部鳞癌 二线治疗 % 霍奇金淋巴瘤 二线治疗 % MSI/dMMR 结直肠癌 二线治疗 6 20% 肝 肝内胆管癌 二线治疗 % 胃癌 三线治疗 % 来源 :CA CANCER J CLIN,the Lancet, 中泰证券研究所

11 创新是有风险的 :Incyte 公司 IDO 抑制剂黑色素瘤 III 期临床试验失败 创新是有风险的, 尤其是全新靶点 :Incyte 公司 IDO 抑制剂黑色素瘤 III 期临床试验失败 2018 年 4 月 7 日,Incyte 和默沙东宣布,IDO 抑制剂 Epacadostat 与抗 PD-1 单抗 Keytruda 联用的关键三期临床试验 ECHO-301 失败 IDO 抑制剂联合抗 PD-1 单抗并没有优于抗 PD-1 单抗单药 Incyte 公司 IDO 抑制剂 III 期临床试验失败 IDO 靶点前景如何 :BMS 的 IDO 抑制剂有望优于 Incyte, 临床前景有待观察 Incyte 公司 IDO 抑制剂 Epacadostat 活性为 10nM 级别, 且血浆蛋白结合率较高, 体内疗效也许会受到一定限制 BMS 的 IDO 抑制剂 BMS 对靶点活性更高 ( 酶学试验 IC50=1.7nM ; 细胞试验 IC50=3.4nM) 血浆蛋白结合率更低, 疗效有望优于 Epacadostat 目前 BMS 联合抗 PD-1 单抗 Nivolumab 黑色素瘤适应症处于 III 期临床试验 IDO 抑制剂联合抗 PD-1 单抗能否达到更好的疗效, 仍有待观察 成熟品种关注开发速度和销售能力 ; 早期品种关注品种数量和研发实力 寻找未来国内肿瘤免疫治疗龙头 : 成熟品种关注开发速度和销售能力 ; 早期品种关注品种数量和研发实力 1. 对于抗 PD-1/PD-L1 单抗这一类疗效已经得到充分验证的成熟靶点, 研发进度靠前 销售能力强的公司有望率先受益 国内市场目前进度最快的抗 PD-1&PD-L1 单抗是百时美施贵宝公司的抗 PD-1 单抗 Opdivo(Nivolumab), 已于 2017 年 11 月 2 日向 CDE 提交上市申请, 并进入优先审评, 有望于 2018 年获批上市 ; 默沙东抗 PD-1 单抗 Keytruda(Pembrolizumab) 国内上市申请也于 2018 年 2 月 11 日获得 CFDA 受理 国产品种方面,2018 年 3 月 9 日, 君实生物提交信迪单抗 (JS001) 上市申请并获得 CDE 受理, 成为 CDE 发布抗 PD-1/PD-L1 单抗申报要求后, 首个申请上市的国产抗 PD-1 单抗 此外, 恒瑞抗 PD-1 单抗 SHR-1210 非小细胞肺癌和食管癌适应症处于 III 期临床 霍奇金淋巴瘤适应症和 SHR-1210 联合阿帕替尼治疗肺癌的组合用药试验处于 II 期临床 ; 百济神州抗 PD-1 单抗 BGB-A317 肺癌 肝癌适应症处于 III 期临床 霍奇金淋巴瘤适应症处于 II 期临床 ; 信达生物抗 PD-1 单抗 IBI308 非小细胞肺癌适应症处于 III 期临床 霍奇金淋巴瘤适应症处于 II 期临床 ; 君实生物抗 PD-1 单抗 JS001 黑色素瘤处于 III 期临床 尿路上皮癌适应症处于 II 期临床 ; 复星医药抗 PD-1 单抗 HLX10 在美国和台湾获批临床, 国内临床试验申请获得受理 ; 丽珠集团抗 PD-1 单抗 LZM-009 国内外处于 I 期临床 我们预计恒瑞医药 百济神州 信达生物抗 PD-1 单抗均有望以 II 期数据在 2018 年提出上市申请 ; 2. 未来 5 年, 肿瘤免疫治疗新靶点有望不断被验证 研发能力强 布局品种多 有能力同时开展多种适应症和组合用药临床试验的企业有望胜出, 成为国内肿瘤免疫治疗龙头 目前, 全球肿瘤免疫治疗龙头 BMS 在研新靶点超过 20 个, 同时包含了众多组合用药 ( 联合 Nivolumab Ipilimumab 等 ) 众多适应症 新靶点研发的特点是高风险高回报 新靶点失败的风险较 me-too 品种高得多, 但是一旦成功, 则意味着开拓出新的空白市场, 可以享受高溢价 因此, 探索全新靶点的企业通常为

12 跨国制药巨头和细分领域领先的生物技术公司 我们认为, 目前国内企业, 最好的研发策略是密切跟随 在临床前尽可能多的布局肿瘤免疫治疗新靶点, 一旦靶点得到验证, 则快速跟进, 通过同时开展多种适应症和组合用药的临床试验, 抢占国内市场 BMS 是肿瘤免疫治疗龙头, 核心产品已成为业绩增长重要驱动力 百时美施贵宝 (BMS) 在全球率先推出肿瘤免疫治疗重磅品种抗 CTLA-4 单抗 (Ipilimumab) 和抗 PD-1 单抗 (Nivolumab), 已经成为业绩增长的重要驱动力 BMS 以 Ipilimumab 和 Nivolumab 为基础, 布局了丰富的肿瘤免疫治疗新靶点药和新组合用药, 奠定了肿瘤免疫治疗龙头地位 研究 BMS 的研发布局, 我们能学习肿瘤免疫治疗最前沿的研究进展和发展方向, 帮助我们选择国内肿瘤免疫治疗的潜在龙头公司 BMS 是全球肿瘤免疫治疗龙头, 三个品种率先获批上市 BMS 是老牌创新药企业, 研发投入占收入比重超过 30% 公司成立于 1887 年, 作为承载了 130 多年历史的老牌全球医药领头人, 公司自始至终以提供创新和高品质的药物为己任, 推出了一个个具有划时代意义的重要药物, 是的全球性生物制药公司 百时美施贵宝以 研发并提供创新药物, 帮助患者战胜严重疾病 为使命, 公司拥有约 名员工 2007 年, 公司进行重大战略调整, 开始向新一代生物药企转型, 将全球研发重心聚焦到肿瘤领, 特别是免疫肿瘤治疗 (IO) 方面 2017 年公司全球研发投入达 亿美元, 占全年总收入的 31% BMS 在免疫肿瘤治疗领域实现一次次的突破, 奠定了全球肿瘤免疫治疗龙头地位 1. T 细胞免疫检查点抑制剂 :BMS 成功推出全球首个抗 CTLA-4 单抗和抗 PD-1 单抗, 以及首个抗 CTLA-4 + PD-1 组合疗法 2011 年 3 月, 公司研发的全球首款肿瘤免疫检查点抑制剂抗 CTLA-4 单抗 Yeryoy (Ipilimumab) 获批上市, 用于治疗黑色素瘤, 在免疫肿瘤治疗领域一石激起千层浪 ;2014 年 7 月, 公司又将全球首个抗 PD-1 单抗 Opdivo (Nivolumab) 推入市场, 并在短时间内获得多项突破性肿瘤适应症的认证 ; 紧接着在 2015 年, 公司又创新性地提出了全球首个免疫肿瘤药物联合治疗方案, Yeryoy+Opdivo 联合用药治疗黑色素瘤 目前, 全球抗 CTLA-4 和 PD-1 单抗已获批适应症包括黑色素瘤 非小细胞肺癌 肾细胞癌 霍奇金淋巴瘤 头颈部鳞癌 尿路上皮癌 有微卫星序列不稳定 (MSI) 或 DNA 错配修复缺陷的结直肠癌 有微卫星序列不稳定 (MSI) 或 DNA 错配修复缺陷的实体瘤 肝癌 胃癌等 ; 2. NK 细胞活化 :BMS 成功推出全球首个抗 SLAMF7 单抗 2015 年 12 月, 公司抗 SLAMF7 单抗 Empliciti(Elotuzumab) 获批上市, 和来那度胺联用治疗多发性骨髓瘤 ( 二线治疗及后续治疗 ) 肿瘤免疫治疗已经成为公司成长的重要驱动力 肿瘤免疫治疗产品已经成为公司的核心业务, 是公司业绩增长的重要驱 动力 公司 2017 年度实现营业收入 亿美元, 同比增长 7%, 销

13 售额排名前五的关键产品分别为 Opdivo(Nivolumab) Eliquis( 阿哌 沙班 ) Orencia( 阿巴西普 ) Sprycel( 达沙替尼 ) Yeryoy(Ipilimumab), 其中肿瘤免疫治疗产品 Opdivo 和 Yeryoy 合计收入 亿美元, 同比 增长 28%, 占公司收入比重达到 30%, 是公司业绩增长的重要驱动力 此外, 公司和 Abbvie 联合开发的肿瘤免疫治疗产品 Empliciti 实现收入 2.31 亿美元, 同比增长 54% 图表 15: 肿瘤免疫治疗产品是 BMS 业绩增长的重要驱动力 产品 适应症 2017 年收入 ( 亿美元 ) YOY Opdivo 黑色素瘤 非小细胞肺癌等 % Yeryoy 黑色素瘤 % Eliquis 抗凝血 % Orencia 类风湿性关节炎 % Sprycel CML % Empliciti 多发性骨髓瘤 % Baraclude 乙肝 % Sustiva HIV-1 感染 % Reyataz HIV-1 感染 % Empliciti 多发性骨髓瘤 % 来源 : 公司公告, 中泰证券研究所 图表 16:BMS 肿瘤免疫治疗产品收入一览 百万美元通用名靶点 Yervoy 收入 ,308 1,126 1,053 1,244 Ipilimumab CTLA-4 YOY 36% 36% -14% -6% 18% Opdivo 收入 ,774 4,948 Nivolumab PD-1 YOY 301% 31% Empliciti 收入 Elotuzumab SLAMF7 YOY 54% 来源 : 公司公告, 中泰证券研究所 BMS 肿瘤免疫治疗研发布局 : 关注新靶点和联合用药 肿瘤免疫治疗新 老品种联合用药有望实现疗效的突破 肿瘤免疫治疗和其他肿瘤疗法协同性强, 新 老品种联合用药有望实现疗效的突破 肿瘤免疫治疗可以激活患者免疫系统, 治疗原理与传统肿瘤治疗方法完全不同, 未来有望通过各种不同的组合疗法, 实现肿瘤治疗的协同效应 未来, 肿瘤免疫治疗产品有望和其他肿瘤免疫治疗药 化疗药 靶向药 溶瘤病毒 治疗性疫苗等进行联合用药, 达到更好的抗肿瘤疗效 已有临床研究结果表明, 抗 PD-1 单抗联合用药, 有望大幅提高患者客观缓解率 根据 BMS 预测, 年, 肿瘤免疫治疗众多新靶点药 (LAG-3 IDO LIRI GITR 等 ) 有望获批上市, 并和抗 PD-1 单抗进行联合用药 ; 年, 将有更多肿瘤免疫治疗新靶点药获批, 并有望推出三药 四药联用 ; 溶瘤病毒和治疗性疫苗等领域也有望实现突破

14 图表 17: 肿瘤免疫治疗未来发展方向 肿瘤免疫治疗机理 ( 靶点 ) 未来发展方向 新的肿瘤免疫治疗机理 ( 靶点 ) 新组合疗法三药联用四药联用 溶瘤病毒 / 治疗性疫苗 放疗 和其他肿瘤疗法联用 靶向药 来源 : 公司公告, 中泰证券研究所 图表 18:BMS 肿瘤免疫治疗在研梯队一览 来源 : 公司公告, 公司网站,Clinical Trials, 中泰证券研究所 BMS 积极布局免疫治疗新靶点 目前,BMS 正在积极探索新的免疫治疗靶点, 领先优势有望进一步扩大 公司通过自主研发 项目引进等多种方式, 布局了超过 20 种肿瘤免疫治 疗新靶点 新靶点主要包括六个方面 :1) 效应 T 细胞机制 : 参与效应 T 细胞活化的 CD137 GITR OX40 CD27 和 ICOS; 参与效应 T 细胞抑 制的 CTLA-4 PD-1 LAG-3 和 TIGIT;2) 非效应 T 细胞机制 : 参与非效 应 T 细胞抑制的 CD73 CSF1R IDO CCR4 TGFR 和 CTLA-4;3) NK 细胞机制 : 参与 NK 细胞活化的 SLAMF7; 参与 NK 细胞抑制的 KIR;4) 单核细胞机制 : 参与单核细胞活化的 IL-8 CCR2/5;5) 溶瘤病毒机制 : CD80/αCD3 溶瘤病毒 Enadenotucirev 肿瘤免疫治疗作用机制 靶点 产品 研发进展 CD137 Urelumab II 期 GITR BMS I/II 期 活化 OX40 BMS I/II 期 CD27 Varlilumab II 期 ICOS BMS I/II 期 效应 T 细胞机制 CTLA-4 Ipilimumab 已上市 CTLA-4 抗 CTLA-4 单抗前体 (BMS ) I/II 期 抑制 CTLA-4 去岩藻糖化抗 CTLA-4 单抗 I 期 PD-1 Nivolumab 已上市 LAG-3 Relatlimab II 期 TIGIT BMS I/II 期 CD73 BMS I/II 期 CSF1R Cabiralizumab II 期 IDO BMS III 期 非效应 T 细胞机制 抑制 CCR4 Mogamulizumab I/II 期 TGFR 临床前 CTLA-4 Ipilimumab 已上市 CTLA-4 抗 CTLA-4 单抗前体 (BMS ) I/II 期 CTLA-4 去岩藻糖化抗 CTLA-4 单抗 I 期 NK 细胞机制单核细胞机制 活化活化 SLAMF7 IL-8 Elotuzumab HuMax-IL8 已上市 I 期抑制活化 KIR CCR2/5 lirilumab CCR2/5 双靶点拮抗剂 (BMS ) I/II 期 I/II 期 溶瘤病毒 CD80/αCD3 溶瘤病毒 (Enadenotucirev) I/II 期

15 图表 19:BMS 肿瘤免疫治疗临床项目一览 在研品种 靶点 适应症 I 期临床 II 期临床 III 期临床 Nivolumab+BMS PD-1 + IDO 黑色素瘤 小细胞肺癌二线治疗 无法手术的非小细胞肺癌 头颈癌一线治疗 胶质母细胞瘤一线治疗 肝癌一线治疗 Nivolumab PD-1 膀胱癌 食管癌二线治疗 食管癌辅助治疗 非小细胞肺癌新辅助治疗 霍奇金淋巴瘤 肾细胞癌 胃癌 非小细胞肺癌一线治疗 小细胞肺癌一线治疗 肾细胞癌一线治疗 头颈癌一线治疗 胃癌一线治疗 Nivolumab+Ipilimumab PD-1 + CTLA-4 食管癌一线治疗 间皮瘤一线治疗 黑色素瘤辅助治疗 EGFR 阳性非小细胞肺癌 肾细胞癌辅助治疗 膀胱癌一线治疗 Nivolumab+Ipilimumab+Cabozantinib PD-1 + CTLA-4 + VEGFR2 肾细胞癌 Nivolumab+Elotuzumab PD-1 + SLAMF7 多发性骨髓瘤 Nivolumab+Epacadostat PD-1 + IDO 非小细胞肺癌一线治疗 Elotuzumab+ 来那度胺 SLAMF7 + 来那度胺 多发性骨髓瘤一线治疗 非霍奇金淋巴瘤 Nivolumab PD-1 卵巢癌 中枢神经系统淋巴瘤 儿童肿瘤 Nivolumab+Relatlimab PD-1 + LAG-3 实体瘤 Lirilumab KIR 血液肿瘤 Nivolumab+Urelumab PD-1 + CD137 实体瘤 血液肿瘤 Elotuzumab+Pomalidomide SLAMF7 + Pomalidomide 多发性骨髓瘤一线治疗 Nivolumab+BMS PD-1 + IDO 实体瘤 BMS IDO 实体瘤 CD80/αCD3 溶瘤病毒 (ColoAd1) CD80/αCD3 溶瘤病毒 实体瘤 BMS CTLA-4 实体瘤 BMS ICOS 实体瘤 BMS CCR2/5 实体瘤 去岩藻糖化抗 CTLA-4 单抗 CTLA-4 实体瘤 BMS TIGIT 实体瘤 BMS CD73 实体瘤 HuMax-IL8 IL-8 实体瘤 BMS OX40 实体瘤 Cabiralizumab CSF1R 实体瘤 BMS BET 实体瘤 Ulocuplumab CXCR4 血液肿瘤 BMS GITR 实体瘤 Relatlimab LAG-3 实体瘤和血液肿瘤 Lirilumab KIR 实体瘤 Lirilumab+Elotuzumab KIR + SLAMF7 多发性骨髓瘤 Urelumab+Elotuzumab CD137 + SLAMF7 多发性骨髓瘤 Nivolumab PD-1 实体瘤和血液肿瘤 Nivolumab+Ipilimumab PD-1 + CTLA-4 实体瘤 来源 : 公司公告,Clinical Trials, 中泰证券研究所

16 效应 T 细胞机制相关靶点及研发进展 图表 20:CD137 靶点临床在研品种一览 效应 T 细胞机制相关靶点 : 参与效应 T 细胞活化的 CD137 GITR OX40 CD27 和 ICOS; 参与效应 T 细胞抑制的 CTLA-4 PD-1 LAG-3 和 TIGIT 参与效应 T 细胞活化的 CD137 GITR OX40 CD27 和 ICOS: 1. CD137: 强化固有免疫和适应性免疫功能 CD137(4-1BB) 是表达 于 T 细胞和 NK 细胞表面的活化受体 临床前研究表明,CD137 信号转 导的活化能刺激效应 T 细胞和 NK 细胞活性, 并产生持久的记忆应答 目前,BMS 公司抗 CD137 单抗 Urelumab 目前处于 II 期临床试验 ; 辉 瑞抗 CD137 单抗 Utomilumab 处于 III 期临床试验 ; Pieris Pharmaceuticals 抗 CD137/Her2 双特异抗体处于 I 期临床试验 辉瑞 EMD Serono Utomilumab 弥漫大 B 细胞淋巴瘤 III 期 利妥昔单抗 Avelumab 2016 年 12 月 304 辉瑞 Utomilumab 实体瘤 II 期 Avelumab PD ( 抗 CSF1 单抗 ) PF (OX40) 2015 年 11 月 560 辉瑞 Utomilumab Her2 阳性乳腺癌 II 期 曲妥珠单抗 Avelumab 长春瑞滨 2018 年 2 月 100 辉瑞 SA Pharmaceuticals Utomilumab 肿瘤 II 期 ISA101b( 治疗性疫苗 ) 2018 年 4 月 27 辉瑞 Utomilumab 肿瘤 II 期 Avelumab PF (OX40) 2017 年 8 月 188 辉瑞 Utomilumab 急性髓细胞样白血病 II 期 Avelumab PF (OX40) 2017 年 12 月 138 辉瑞 Immatics Utomilumab 卵巢癌 I 期 环磷酰胺 IT 年 4 月 18 辉瑞 Utomilumab 消化道肿瘤 结直肠癌 I 期 伊立替康 西妥昔单抗 2017 年 12 月 32 辉瑞 Utomilumab 肿瘤 I 期 PF (OX40) 2015 年 4 月 210 BMS Urelumab 黑色素瘤 II 期 2008 年 3 月 158 BMS Urelumab 慢性淋巴细胞白血病 II 期 利妥昔单抗 2015 年 7 月 BMS Urelumab 黑色素瘤 I 期 Nivolumab 2016 年 3 月 12 BMS Urelumab 胶质母细胞瘤 I 期 抗 LAG-3 单抗 (BMS ) 2016 年 8 月 68 Pieris Pharmaceuticals PRS-343(CD137/Her2 双特异抗体 ) Her2 阳性肿瘤 I 期 2017 年 9 月 78 图表 21:GITR 靶点临床在研品种一览 2. GITR: 增强 T 细胞对抗原的应答 GITR 是表达于 T 细胞表面的活化 受体 对于 T 细胞,GITR 信号转导可增强细胞增殖 杀伤肿瘤细胞 ; 对于 Treg 细胞,GITR 信号转导可阻断其抑制能力, 进一步增强效应 T 细胞功能 目前,BMS 公司抗 GITR 单抗 BMS 目前处于 I/II 期临床试验 Incyte 抗 GITR 单抗 INCAGN01876 处于 I/II 期临床试验 ; 诺华 MedImmune Leap Therapeutics 和 OncoMed 品种处于 I 期 临床试验 BMS BMS 实体瘤 I/II 期 Nivolumab 2015 年 10 月 310 BMS BMS 实体瘤 I 期 Nivolumab/Ipilimumab/Relatlimab/Cabiralizumab/Lirilumab/BMS 年 2 月 50 Incyte INCAGN01876 实体瘤 I/II 期 2016 年 4 月 146 Incyte INCAGN01876 实体瘤 I/II 期 Pembrolizumab Epacadostat 2017 年 11 月 166 Incyte INCAGN01876 实体瘤 I/II 期 Nivolumab Ipilimumab 2017 年 4 月 450 诺华 GWN323 实体瘤 淋巴瘤 I 期 PDR001(PD-1) 2016 年 7 月 264 MedImmune MEDI1873 实体瘤 I 期 2015 年 11 月 40 Leap Therapeutics TRX518 实体瘤 I 期 2010 年 10 月 71 OncoMed OMP-336B11 实体瘤 淋巴瘤 I 期 2017 年 9 月 OX40: 活化并增强 T 细胞刺激 OX 是表达于效应 T 细胞和 Treg 表面的活化受体 OX40 可活化和增强效应 T 细胞应答, 帮助建立有利于抗肿瘤免疫应答的肿瘤微环境 临床前研究表明,OX40 信号转导可增加效应 T 细胞的数量与活性, 并削弱 Treg 的免疫抑制作用 目前,BMS 辉瑞 Incyte MedImmune 和 Kyowa Kirin Pharmaceutical Development 品种处于 II 期临床试验 ; 罗氏 GSK Moderna 和 Kymab 品种处于 I 期临床试验

17 图表 22:OX40 靶点临床在研品种一览 BMS BMS 实体瘤 I/II 期 Nivolumab/Ipilimumab 2016 年 6 月 435 辉瑞 PF 晚期癌症 II 期 Avelumab Utomilumab 2015 年 11 月 560 辉瑞 PF 急性髓细胞样白血病 II 期 Avelumab,Azacitidine,Utomilumab 2017 年 12 月 138 辉瑞 PF 实体瘤 II 期 Avelumab Utomilumab(CD137) PD ( 抗 CSF1 单抗 ) 2015 年 11 月 560 辉瑞 PF 肿瘤 I 期 PF (CD137) 2015 年 4 月 210 Incyte INCAGN01949 晚期恶性肿瘤 I/II 期 2016 年 10 月 157 Incyte INCAGN01949 晚期恶性肿瘤 I/II 期 Nivolumab,Ipilimumab 2017 年 10 月 651 Providence,MedImmune MEDI6469 转移性乳腺癌 I/II 期 2013 年 2 月 14 Providence,MedImmune MEDI6469 前列腺癌 I/II 期 2010 年 10 月 10 Providence,MedImmune MEDI6469 头颈癌 I 期 2014 年 10 月 17 Providence,MedImmune MEDI6469 结直肠癌 I 期 2015 年 9 月 4 MedImmune MEDI6383 实体瘤 I 期 Durvalumab 2014 年 9 月 39 MedImmune MEDI0562 头颈癌 I 期 2018 年 7 月 35 MedImmune MEDI0562 晚期实体瘤 I 期 Durvalumab,Tremelimumab 2016 年 3 月 404 Kyowa Kirin Pharmaceutical Development KHK4083 溃疡性结肠炎 II 期 2015 年 12 月 60 Genentech MOXR0916 肿瘤 I 期 Atezolizumab 2015 年 4 月 610 GlaxoSmithKline, 默沙东 GSK 癌症 I 期 Pembrolizumab 2015 年 9 月 264 GlaxoSmithKline GSK 肿瘤 I 期 GSK (TLR4) 2018 年 3 月 54 Moderna mrna-2416 实体瘤 I 期 2017 年 8 月 75 Kymab KY1005 免疫系统疾病 I 期 2017 年 5 月 64 图表 23:CD27 靶点临床在研品种一览 4. CD27: 刺激并维持 T 细胞免疫 CD27 是表达于 T 细胞表面的活化 受体 CD27 在效应 T 细胞增殖 功能 存活以及记忆 T 细胞分化等免 疫调节中起作用 临床前研究表明,CD27 信号转导可以增强效应 T 细 胞的功能并维持长期免疫应答 目前,Celldex Therapeutics 抗 CD27 单抗 Varlilumab 处于 II 期临床试验, 包括 Celldex Therapeutics 和 BMS 合作开发 Varlilumab/Nivolumab 联合用药 Celldex Therapeutics Varlilumab 黑色素瘤 II 期 glembatumumab vedotin/nivolumab/pembrolizumab/cdx 年 11 月 130 Celldex Therapeutics/BMS Varlilumab 实体瘤 I/II 期 Nivolumab 2015 年 1 月 175 Celldex Therapeutics Varlilumab 黑色素瘤 I/II 期 Ipilimumab 2015 年 4 月 9 Celldex Therapeutics Varlilumab B 细胞淋巴瘤 I/II 期 2017 年 11 月 40 Celldex Therapeutics/Genentech Varlilumab 实体瘤 I/II 期 Atezolizumab 2015 年 10 月 18 Celldex Therapeutics Varlilumab 透明细胞肾细胞癌 I/II 期 舒尼替尼 2015 年 5 月 17 Celldex Therapeutics/Cascadian Therapeutics Varlilumab 卵巢癌 乳腺癌 I 期 ONT 年 11 月 22 Celldex Therapeutics Varlilumab 癌症 I 期 2011 年 10 月 90 Celldex Therapeutics Varlilumab 前列腺癌 I 期 2014 年 11 月 2 图表 24:ICOS 靶点临床在研品种一览 5. ICOS: 辅助 T 细胞的增殖和活化 ICOS 是表达于 T 细胞表面的活化 受体 ICOS 提供的共刺激信号能促进 T 细胞增殖, 调节 T 细胞的分化, 维持活化后 T 细胞 ( 包括记忆性 T 细胞 ) 的效应和功能 目前,BMS 公司抗 ICOS 单抗 BMS 处于 II 期临床试验 ;GSK 安进品种 处于 I 期临床试验 BMS BMS 实体瘤 I/II 期 Nivolumab 或 Ipilimumab 2017 年 8 月 277 GSK, 默沙东 GSK 实体瘤 I 期 Pembrolizumab 2016 年 6 月 304 安进 AMG 570 系统性红斑狼疮 I 期 2016 年 3 月 48 安进 AMG 570 类风湿性关节炎 I 期 2017 年 8 月 24 参与效应 T 细胞抑制的 CTLA-4 PD-1 LAG-3 和 TIGIT: 1. CTLA-4: 阻碍长期免疫应答 CTLA-4 表达于效应 T 细胞和 Treg 表明 肿瘤细胞利用 CTLA-4 通路抑制免疫应答, 并减弱 T 细胞活性以及其增值为记忆 T 细胞的能力 阻断 CTLA-4, 一方面, 可以激活 T 细胞免疫反应 ; 另一方面, 可以降低 Treg 的免疫抑制作用 目前,BMS 抗 CTLA-4 单抗 Ipilimumab 已经获批上市, 用于黑色素瘤治疗 ;

18 图表 25:BMS 公司新一代抗 CTLA-4 单抗临床试验一览 Ipilimumab 联合 Nivolumab 治疗卵巢癌 胶质母细胞瘤 结直肠癌 肝癌 肾细胞癌 非小细胞肺癌 小细胞肺癌等适应症处于临床研究 此外,BMS 新一代品种抗 CTLA-4 单抗前体 (BMS ) 去岩藻 糖化抗 CTLA-4 单抗 处于 I 期临床试验 BMS BMS 晚期肿瘤 I/II 期 Nivolumab 2017 年 12 月 300 图表 26:LAG-3 靶点临床在研品种一览 2. PD-1: 导致 T 细胞耗竭和免疫逃逸 PD-1 表达于效应 T 细胞表面, 其配体包括 PD-L1 和 PD-L2 PD-1 受体上调在削弱 T 细胞耗竭过程中 起到关键性的作用 目前,BMS 抗 PD-1 单抗 Nivolumab 和默沙东抗 PD-1 单抗 Pembrolizumab 已经获批上市, 用于治疗黑色素瘤 非小 细胞肺癌 肾细胞癌 霍奇金淋巴瘤 头颈部鳞癌 尿路上皮癌 有微 卫星序列不稳定 (MSI) 或 DNA 错配修复缺陷的结直肠癌 有微卫星 序列不稳定 (MSI) 或 DNA 错配修复缺陷的实体瘤 肝癌 胃癌等适 应症 3. LAG-3: 参与 T 细胞耗竭和抑制 LAG-3 表达于效应 T 细胞和 Treg 表面 随着效应 T 细胞和肿瘤新抗原的接触,LAG-3 可以导致 T 细胞耗 竭 表达 LAG-3 的 Treg 也会在肿瘤微环境聚集, 产生免疫抑制 临床 前研究表明,LAG-3 失活可以诱导效应 T 细胞重新杀伤肿瘤 目前,BMS 抗 LAG-3 单抗 Relatlimab 处于 II 期临床试验 ; 诺华 GSK 品种处于 I 期临床试验 ;Macro Genics 抗 PD-1/LAG-3 双特异抗体处于 I 期临床 试验 BMS Relatlimab(BMS ) 晚期癌症 II 期 2017 年 1 月 200 BMS Relatlimab(BMS ) 晚期胃癌 II 期 2016 年 11 月 300 BMS Relatlimab(BMS ) 晚期癌症 II 期 2016 年 5 月 504 BMS Relatlimab(BMS ) 结肠直肠癌 II 期 2014 年 3 月 340 BMS Relatlimab(BMS ) 血液肿瘤 I/II 期 2014 年 2 月 132 BMS Relatlimab(BMS ) 肿瘤 I/II 期 Nivolumab 2013 年 10 月 1000 BMS Relatlimab(BMS ) 晚期癌症 I/II 期 2015 年 10 月 500 BMS Relatlimab(BMS ) 晚期癌症 I/II 期 2018 年 4 月 230 BMS,Ono Pharmaceutical Relatlimab(BMS ) 癌症 I 期 Nivolumab 2016 年 11 月 45 Sidney Kimmel Comprehensive Center,NCI,BMS Relatlimab(BMS ) 胶质母细胞瘤, 胶质肉瘤, 复发性脑肿瘤 I 期 2016 年 8 月 68 BMS Relatlimab(BMS ) 晚期癌症 I 期 2018 年 2 月 50 Novartis LAG525 小细胞肺癌, 胃腺癌, 食管腺癌 II 期 PDR 年 1 月 160 Novartis LAG525 晚期实体瘤 I/II 期 2015 年 1 月 515 GlaxoSmithKline,Parexel GSK 银屑病 I 期 2014 年 7 月 67 MacroGenics MGD013 晚期实体肿瘤, 血液肿瘤 I 期 2017 年 8 月 TIGIT: 抑制 T 细胞和 NK 细胞免疫应答 TIGIT 表达于 T 细胞和 NK 细胞表面, 可以抑制效应 T 免疫活性 临床前研究表明, 阻断 TIGIT 信号通路, 能增强效应 T 细胞和 NK 细胞活化 ; 小鼠模型同时阻断 TIGIT 和 PD-1, 可以诱发抗肿瘤免疫反应 目前,BMS 抗 TIGIT 单抗 BMS 处于 II 期临床试验 ; 基因泰克和 OncoMed 品种处于 I 期临床试验

19 图表 27:TIGIT 靶点临床在研品种一览 BMS BMS 实体瘤 I/II 期 Nivolumab 2016 年 11 月 170 Genentech MTIG7192A 实体瘤 I 期 Atezolizumab 2016 年 5 月 300 OncoMed Pharmaceuticals OMP-313M32 实体瘤 I 期 2017 年 5 月 30 非效应 T 细胞机制相关靶点及研发进展 图表 28:CD73 靶点临床在研品种一览 非效应 T 细胞机制相关靶点 : 参与非效应 T 细胞抑制的 CD73 CSF1R IDO CCR4 TGFR 和 CTLA-4 1. CD73: 调节免疫平衡偏向抑制环境 CD73 是位于 Treg 表明的酶, 是将具有免疫激活作用的 ATP 转化为具有免疫抑制作用的腺苷的关键 检查点 肿瘤细胞表达 CD73 并在肿瘤微环境释放腺苷, 抑制肿瘤免疫 应答 目前,BMS 抗 CD73 单抗 BMS 处于 II 期临床试验 ; MedImmune 和 Corvus 品种处于 I 期临床试验 BMS BMS 恶性实体瘤 I/II 期 Nivolumab 2016 年 6 月 216 MedImmune MEDI9447 实体瘤 I 期 Durvalumab 2015 年 7 月 188 Corvus CPI-006 非小细胞肺癌 肾细胞癌 三阴性结直肠癌 I 期 pembrolizumab,cpi-444(adora2a) 2018 年 3 月 378 图表 29:CSF1(R) 靶点临床在研品种一览 2. CSF1R: 刺激肿瘤微环境发生免疫抑制 CSF1R 是巨噬细胞和其他 髓系细胞表达的细胞表面受体 小鼠模型显示肿瘤细胞利用 CSF1R 通 路刺激肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 发育和存活, 而 TAM 可以促进肿瘤 存活和驱动免疫抑制 临床前研究表明, 阻断 CSF1R 可以导致 TAM 耗 竭并改善 T 细胞应答 目前,BMS 罗氏 辉瑞 安进 礼来 诺华 Array 等大分子 小分子品种处于 II 期临床试验 ;Syndax 和 Deciphera 品种处于 I 期临床试验 BMS Cabiralizumab 晚期胰腺癌 II 期 Nivolumab 2017 年 12 月 160 BMS Cabiralizumab 晚期恶性肿瘤 I 期 2017 年 5 月 36 BMS Cabiralizumab 晚期癌症 I 期 2018 年 2 月 50 罗氏 Emactuzumab 女性生殖器官恶性肿瘤 II 期 2017 年 5 月 121 罗氏 Emactuzumab 实体瘤 I 期 Atezolizumab 2015 年 1 月 310 罗氏 Emactuzumab 肿瘤 I 期 2016 年 5 月 146 罗氏 Emactuzumab 非霍奇金淋巴瘤 I 期 2018 年 3 月 42 辉瑞 PD ( 抗 CSF1 单抗 ) 实体瘤 II 期 Avelumab Utomilumab(CD137) PF (OX40) 2015 年 11 月 560 辉瑞 PD ( 抗 CSF1 单抗 ) 女性生殖系统肿瘤 II 期 环磷酰胺 2018 年 4 月 15 安进 AMG820 胰腺癌, 结直肠癌, 非小细胞肺癌 I/II 期 pembrolizumab 2016 年 4 月 197 礼来 LY (IMC-CS4) 黑色素瘤 I/II 期 2017 年 6 月 43 礼来 LY (IMC-CS4) 实体瘤 I 期 Tremelimumab,Durvalumab 2016 年 6 月 178 礼来 LY (IMC-CS4) 肿瘤 I 期 2011 年 6 月 72 诺华 BLZ945( 小分子 CSF1R 抑制剂 ) 晚期实体瘤 I/II 期 PDR001(PD-1) 2016 年 10 月 151 Array ARRY-382( 小分子 CSF1R 抑制剂 ) 晚期实体瘤 I/II 期 pembrolizumab 2016 年 8 月 70 Syndax SNDX-6352 实体瘤 I 期 2017 年 9 月 24 Deciphera DCC-3014( 小分子 CSF1R 抑制剂 ) 晚期恶性肿瘤 I 期 2017 年 2 月 IDO: 耗尽免疫细胞赖以生存的能源 IDO 是有一种胞内酶, 可以启动肿瘤微环境中色氨酸的降解 IDO 催化产生色氨酸代谢产物, 可以调节 T 细胞免疫应答 肿瘤细胞通过上调 IDO 活性 饿死 效应 T 细胞, 并且出发 Treg 发育, 实现免疫抑制 临床前研究表明, 阻断 IDO 可以

20 图表 30:IDO 靶点临床在研品种一览 减少 Treg 数量, 并恢复效应 T 细胞功能 目前,BMS Incyte NewLink 品种处于 III 期临床试验 ; 礼来 辉瑞和 Kyowa Kirin 品种处于 I 期临床 试验 BMS BMS 黑色素瘤, 皮肤癌 III 期 Nivolumab 2017 年 11 月 700 BMS BMS 头颈癌 III 期 2018 年 3 月 580 BMS BMS 非小细胞肺癌 III 期 2018 年 5 月 1174 BMS BMS 晚期癌症 II 期 2017 年 1 月 200 BMS BMS Advanced Gastric Cancer II 期 2016 年 11 月 300 BMS BMS 晚期癌症 II 期 2016 年 5 月 504 BMS BMS 晚期癌症, 黑色素瘤, 非小细胞肺癌 I/II 期 2016 年 2 月 907 BMS BMS 晚期癌症 I/II 期 2018 年 4 月 230 BMS BMS 晚期癌症 I 期 2017 年 6 月 18 BMS BMS 晚期癌症 I 期 2018 年 2 月 50 Incyte/ 默沙东 Epacadostat 肺癌 III 期 2017 年 11 月 588 Incyte/ 默沙东 Epacadostat 膀胱癌 III 期 2017 年 12 月 650 Incyte/ 默沙东 Epacadostat 膀胱癌 III 期 2017 年 12 月 648 Incyte/ 默沙东 Epacadostat 肺癌 III 期 2017 年 12 月 1062 Incyte/ 默沙东 Epacadostat 肾细胞癌 III 期 2017 年 12 月 630 Incyte/ 默沙东 Epacadostat 头颈癌 III 期 2017 年 12 月 625 Incyte/ 默沙东 Epacadostat 黑色素瘤 III 期 2016 年 6 月 706 Incyte/ 默沙东 Epacadostat 胰腺癌 II 期 2018 年 4 月 21 Incyte/ 默沙东 Epacadostat 胸腺癌 II 期 2015 年 3 月 67 Incyte/ 默沙东 Epacadostat 转移性结直肠癌 I/II 期 Pembrolizumab, 阿扎胞苷 2018 年 1 月 50 Incyte/ 默沙东 Epacadostat 结直肠癌, 子宫内膜癌, 头颈癌 I/II 期 2014 年 6 月 508 Incyte/ 默沙东 Epacadostat 非小细胞肺癌 I 期 2016 年 8 月 60 Incyte/BMS Epacadostat B 细胞恶性肿瘤, 结直肠癌 ( I/II 期 2014 年 11 月 485 Incyte/BMS Epacadostat 头颈癌 III 期 2017 年 12 月 550 Incyte/BMS Epacadostat 肺癌 III 期 2017 年 12 月 630 Incyte Epacadostat 实体瘤 I/II 期 2018 年 3 月 389 Incyte Epacadostat 实体瘤 I/II 期 2018 年 1 月 141 Incyte Epacadostat 实体瘤 I/II 期 2017 年 1 月 142 Incyte Epacadostat 实体瘤, 结直肠癌 I/II 期 2017 年 5 月 421 Incyte Epacadostat 晚期恶性肿瘤 转移癌 I/II 期 2017 年 11 月 166 Incyte Epacadostat 实体瘤 I 期 2015 年 11 月 159 Incyte/ 阿斯利康 Epacadostat 实体瘤, 头颈癌, 肺癌, 膀胱癌 I/II 期 2014 年 12 月 192 Aduro Biotech/Incyte Epacadostat 铂类耐药的卵巢癌 I/II 期 2016 年 1 月 126 ImmunoVaccine/Incyte Epacadostat 复发性卵巢上皮癌 I 期 2016 年 4 月 40 Sidney Kimmel/Incyte Epacadostat 实体瘤 I 期 2018 年 3 月 15 NewLink Indoximod 黑色素瘤 II/III 期 2017 年 12 月 624 NewLink Indoximod 胶质母细胞瘤 I/II 期 2014 年 3 月 144 NewLink Indoximod 急性髓细胞白血病 I/II 期 依达比星, 阿糖胞甘 2016 年 7 月 138 NewLink Indoximod 转移性胰腺癌 I/II 期 2014 年 8 月 98 NewLink Indoximod 胶质母细胞瘤 I 期 2015 年 10 月 66 NewLink Indoximod 健康 I 期 2017 年 11 月 24 NewLink NLG802 实体瘤 I 期 2017 年 6 月 36 礼来 LY 实体瘤, 非小细胞肺癌 I 期 LY (PD-L1) 2017 年 11 月 290 辉瑞 PF 胶质细胞瘤, 星形细胞瘤 I 期 2016 年 9 月 17 Kyowa Kirin KHK2455 实体瘤 I 期 2016 年 8 月 CCR4: 趋化 Treg, 引起免疫抑制 CCR4 表达于多种淋巴细胞表面 Treg 表面的 CCR4 通过信号转导趋化 Treg, 引起免疫逃逸 目前,Kyowa Kirin 品种 Mogamulizumab 处于 III 期临床试验 ;Kyowa Kirin 和 BMS 辉瑞 阿斯利康肿瘤免疫治疗品种联合用药处于 I II 期临床试验

21 图表 31:CCR4 靶点临床在研品种一览 Kyowa Kirin Mogamulizumab 皮肤 T 细胞淋巴瘤 III 期 2012 年 11 月 372 Kyowa Kirin Mogamulizumab HTLV-1 相关的脊髓病 III 期 2017 年 5 月 52 Kyowa Kirin Mogamulizumab 成人 T 细胞白血病淋巴瘤 II 期 2012 年 6 月 71 Kyowa Kirin,BMS Mogamulizumab 实体瘤 肝癌 I/II 期 Nivolumab 2015 年 12 月 188 Kyowa Kirin Mogamulizumab 晚期转移性实体瘤 I/II 期 2014 年 10 月 72 Kyowa Kirin Mogamulizumab 实体瘤 I 期 KHK2455(IDO) 2016 年 8 月 50 Kyowa Kirin, 辉瑞 Mogamulizumab 晚期转移性实体瘤 I 期 Utomilumab(CD137) 2015 年 5 月 70 Kyowa Kirin, 阿斯利康 Mogamulizumab 晚期实体瘤 I 期 Durvalumab Tremelimumab 2014 年 11 月 64 Kyowa Kirin Mogamulizumab 胃癌, 食管癌, 肺癌, 肾癌 I 期 2016 年 3 月 18 Kyowa Kirin Mogamulizumab 实体瘤 I 期 2015 年 6 月 108 图表 32:TGFR 靶点临床在研品种一览 5. TGFR: 牺牲免疫活性以促进免疫抑制 TGFR 表达于多种正常细胞 和肿瘤细胞表面 肿瘤微环境中 TGFR 信号转导可以改变 Treg 与肿瘤 浸润 T 细胞的平衡来促进肿瘤抑制 临床前研究表明抑制 TGFR 可以提 高效应 T 细胞和 NK 细胞活性, 同时减少 Treg 数量 目前, 礼来和 MedPacto 小分子品种处于 II 期临床试验 德国默克抗 PD-L1 单抗 /TGFβ 融合蛋白处于 II 期临床试验 ;BMS 品种处于临床前研究 礼来 LY (TGFBR1 抑制剂 ) 肝细胞癌 II 期 2014 年 8 月 120 礼来 LY (TGFBR1 抑制剂 ) 直肠腺癌 II 期 2016 年 6 月 50 礼来 LY (TGFBR1 抑制剂 ) 胶质母细胞瘤 II 期 2012 年 4 月 180 礼来 LY (TGFBR1 抑制剂 ) 肝细胞癌 II 期 2011 年 3 月 235 礼来 LY (TGFBR1 抑制剂 ) 实体瘤, 非小细胞肺癌 I/II 期 2015 年 10 月 75 礼来 LY (TGFBR1 抑制剂 ) 转移性胰腺癌 I 期 Durvalumab 2016 年 6 月 37 礼来 LY (TGFBR1 抑制剂 ) 肝细胞癌 I 期 2014 年 11 月 9 礼来 LY (TGFBR1 抑制剂 ) 卵巢癌 I 期 2017 年 8 月 20 礼来 LY (TGFBR1 抑制剂 ) 神经胶质瘤 I 期 2005 年 12 月 66 礼来 LY (TGFb 抑制剂 ) 实体瘤 I 期 LY (PD-L1) 2016 年 11 月 149 MedPacto Vactosertib(TGFBR1 抑制剂 ) 骨髓增生异常综合征 I/II 期 2018 年 1 月 36 MedPacto Vactosertib(TGFBR1 抑制剂 ) 晚期实体瘤 I 期 2014 年 7 月 50 EMD Serono M7824( 抗 PD-L1 单抗 /TGFβ 融合蛋白 ) 腺癌 I/II 期 2018 年 3 月 59 EMD Serono M7824( 抗 PD-L1 单抗 /TGFβ 融合蛋白 ) 实体瘤 I 期 2015 年 8 月 647 EMD Serono M7824( 抗 PD-L1 单抗 /TGFβ 融合蛋白 ) 实体瘤 I 期 2016 年 3 月 114 NK 细胞机制相关靶点及研发进展 NK 细胞机制相关靶点 : 参与 NK 细胞活化的 SLAMF7; 参与 NK 细胞抑制的 KIR 参与 NK 细胞活化的 SLAMF7: 迅速动员并维持免疫功能 SLAMF7 在几乎所有 NK 细胞及其他部分免疫细胞亚群表面表达 NK 细胞能迅速引起免疫应答, 是机体肿瘤免疫监视的第一道防线 通过 SLAMF7 激活 NK 细胞, 也许能启动效应 T 细胞长期免疫 目前,BMS 和 Abbvie 联合开发的肿瘤免疫治疗产品 Elotuzumab(Empliciti) 已经获批上市, 用于和来那度胺 地塞米松联合用于多发性骨髓瘤治疗 ( 二线治疗及后续治疗 ) Elotuzumab 联合 Nivolumab Pomalidomide 和地塞米松治疗多发性骨髓瘤目前处于 III 期临床试验

22 图表 33:SLAMF7 靶点临床在研品种一览 BMS,AbbVie Elotuzumab 多发性骨髓瘤 III 期 来那度胺 地塞米松 2011 年 3 月 761 BMS,AbbVie Elotuzumab 多发性骨髓瘤 III 期 Nivolumab Pomalidomide 地塞米松 2016 年 4 月 406 BMS,AbbVie Elotuzumab 多发性骨髓瘤 III 期 来那度胺 地塞米松 2011 年 5 月 750 BMS,AbbVie Elotuzumab 多发性骨髓瘤 III 期 来那度胺 地塞米松 2013 年 9 月 750 BMS Elotuzumab 多发性骨髓瘤 II 期 Nivolumab 2018 年 7 月 70 BMS Elotuzumab 多发性骨髓瘤 II 期 来那度胺 地塞米松 2014 年 3 月 81 BMS Elotuzumab 多发性骨髓瘤 II 期 Nivolumab Pomalidomide 地塞米松 2015 年 12 月 95 BMS Elotuzumab 多发性骨髓瘤 II 期 来那度胺 硼替佐米 地塞米松 2015 年 5 月 41 BMS,Celgene,AbbVie Elotuzumab 多发性骨髓瘤 II 期 Pomalidomide 地塞米松 2016 年 3 月 157 BMS,AbbVie Elotuzumab 多发性骨髓瘤 II 期 来那度胺 硼替佐米 地塞米松 2016 年 7 月 21 BMS,AbbVie Elotuzumab 多发性骨髓瘤 II 期 来那度胺 地塞米松 2015 年 1 月 90 BMS,Altor BioScience Elotuzumab 多发性骨髓瘤 II 期 美法仑 ALT-803(IL-15) 2018 年 7 月 10 图表 34:KIR 靶点临床在研品种一览 参与 NK 细胞抑制的 KIR: 调节免疫防御的第一道防线 KIR 表达于 NK 细 胞表面 抑制性 KIR 可以保护正常细胞不受 NK 细胞杀伤, 而肿瘤细胞可 以通过这一通路, 逃脱 NK 细胞免疫 临床前研究表明阻断抑制性 KIR 可 以恢复 NK 细胞介导的免疫反应 目前 BMS 抗 KIR 单抗 Lirilumab 处于 II 期临床试验 BMS Lirilumab 白血病 II 期 5-azacytidine 2015 年 4 月 37 BMS Lirilumab 慢性淋巴小白血病 II 期 2015 年 6 月 8 BMS Lirilumab 白血病 II 期 2016 年 3 月 12 BMS Lirilumab 头颈癌 II 期 2018 年 2 月 58 BMS Lirilumab 肿瘤 I/II 期 Nivolumab 2012 年 10 月 650 Incyte Lirilumab 实体瘤 I/II 期 Epacadostat,Nivolumab 2018 年 1 月 141 BMS,Ono Lirilumab 晚期肿瘤 I 期 Nivolumab,Ipilimumab 2017 年 7 月 21 BMS Lirilumab 非霍奇金淋巴瘤 I 期 2012 年 6 月 375 单核细胞机制相关靶及研发进展 图表 35:IL-8 靶点临床在研品种一览 单核细胞机制相关靶点 : 参与单核细胞活化的 IL-8 CCR2/5 IL-8: 产生免疫抑制肿瘤微环境 IL-8 对特异性和非特异性的免疫细胞具 有强烈的趋化作用, 可以在肿瘤微环境中引起炎症反应 抑制免疫反应, 促进肿瘤的发生 生长和转移 目前,BMS 抗 IL-8 单抗 HuMax-IL8 处于 I 期临床试验 BMS,Cormorant HuMax-IL8(BMS ) 实体瘤 I 期 2015 年 8 月 15 CCR2/5: 产生免疫抑制肿瘤微环境 CCR2 CCR5 是一类具有趋化活性的小分子细胞因子, 参与体内的免疫平衡作用 小鼠模型阻断 CCR2 CCR5, 可以诱发效应 T 细胞抗肿瘤免疫反应, 降低肿瘤细胞侵袭力并减少转移 目前,BMS 公司 CCR2/5 双靶点拮抗剂 BMS 处于 II 期临床试验 ;Chemo Centryx 和武田 / 千禧制药品种处于 I 期临床试验

23 图表 36:CCR2/5 靶点临床在研品种一览 BMS BMS (CCR2/5) 结直肠癌, 胰腺癌 I/II 期 Nivolumab 化疗 2017 年 8 月 260 BMS BMS (CCR2/5) 糖尿病肾病 II 期 2013 年 3 月 89 BMS BMS (CCR2/5) 加速内膜增生 I 期 2010 年 2 月 70 ChemoCentryx CCX872-B(CCR2) 胰腺癌 I 期 2015 年 2 月 54 千禧制药, 武田 Plozalizumab(CCR2) 黑色素瘤 I 期 Nivolumab 2016 年 7 月 156 BMS 参与溶瘤病毒品种的研发进展 图表 37:BMS 参与溶瘤病毒临床试验一览 溶瘤病毒机制相关靶点 :CD80/αCD3 溶瘤病毒 Enadenotucirev 溶瘤 病毒是一种通过遗传学改变而具有复制能力的病毒, 经过高度稀释的减 毒病毒能利用肿瘤细胞中抑癌基因的失活或缺陷, 选择性地在肿瘤细胞 内复制, 最终导致肿瘤细胞的溶解和死亡, 进而暴露肿瘤的抗原决定簇, 继而引发人体对肿瘤的免疫反应, 而在正常细胞内它只是少量存在或不 能增殖 溶瘤病毒和其他肿瘤免疫治疗品种在机理上有很强的协同性 目前,PsiOxus 公司 CD80/αCD3 溶瘤病毒 Enadenotucirev 处于 II 期临 床试验 ;Enadenotucirev 联合 BMS 抗 PD-1 单抗 Nivolumab 处于 I 期临床 试验 PsiOxus Enadenotucirev 结直肠癌 膀胱癌等 I/II 期 2012 年 9 月 61 PsiOxus Enadenotucirev 卵巢癌 I/II 期 2014 年 6 月 35 PsiOxus BMS Enadenotucirev 结直肠癌 膀胱癌 头颈癌等 I 期 Nivolumab 2016 年 1 月 30 PsiOxus Enadenotucirev 非小细胞肺癌 肾癌 膀胱癌等 I 期 2013 年 6 月 17 国内肿瘤免疫治疗龙头 : 关注有研发实力的龙头企业 我们预计 :1) 对于抗 PD-1/PD-L1 单抗这一类疗效已经得到充分验证的成熟靶点, 研发进度靠前 销售能力强的公司有望率先受益 2018 年有望成为国内抗 PD-1/PD-L1 单抗上市元年, 市场潜力超 460 亿元 ; 2) 未来 5 年, 肿瘤免疫治疗新靶点有望不断被验证 研发能力强 布局品种多 有能力同时开展多种适应症和组合用药临床试验的企业有望胜出, 成为国内肿瘤免疫治疗龙头 重点推荐恒瑞医药 复星医药 百济神州 信达生物 君实生物 丽珠集团 恒瑞医药 : 重磅品种带动业绩增速加快, 由国内创新走向国际创新 公司重磅创新药吡咯替尼和抗 PD-1 单抗有望于 2018 年陆续获批, 带动业绩加速增长 1. 吡咯替尼是国内 Her2 阳性乳腺癌二线治疗最优品种, 有望于 2018 年在国内获批上市, 国内市场潜力超 40 亿元 公司已完成吡咯替尼 II 期临床试验, 显著优于对照药拉帕替尼, 目前已递交有条件上市的申请并被纳入优先审评, 有望于 2018 年获批上市 我们预计, 吡咯替尼有望凭借疗效优势, 占据主要市场 仅考虑乳腺癌, 国内每年新发病患者

24 约 27.9 万人, 其中 HER2 阳性患者约 5.6 万人 假设吡咯替尼凭借优异的疗效, 渗透率达到 50% 年使用费用 9 万元, 对应市场空间超过 40 亿元 ; 2. 公司抗 PD-1 单抗研发进度领先 产品组合丰富, 有望于 2018 年申请上市, 市场潜力超百亿元 抗 PD-1 单抗为代表的肿瘤免疫治疗产品有治疗多种肿瘤的潜力, 有望成为革命性的产品 根据目前已获批适应症测算, 我国肿瘤年新增患者约 万人, 其中约 万人可以适用于抗 PD-1 单抗, 约占总发病人数的 47.23% 我们分析了抗 PD-1 单抗各个适应症的用药剂量和用药时间 考虑到抗 PD-1 单抗优异的疗效和联合用药的巨大潜力, 我们假设抗 PD-1 单抗一线治疗市场渗透率为 50% 二/ 三线治疗市场渗透率为 20% 年化用药费用 10 万元, 则国内抗 PD-1 单抗市场潜力约 461 亿元 未来, 随着新适应症的不断获批以及 ( 联合用药 ) 疗效的不断提高, 抗 PD-1 单抗市场空间有望进一步扩大 公司抗 PD-1 单抗国内研发进度领先, 并率先探索联合用药, 有望不断推出新品种 新组合, 形成强大的产品梯队 我们预计, 公司抗 PD-1 单抗有望占据国内 25% 以上的市场份额, 对应市场潜力超百亿元 ; 3. 公司众多老品种有望加速增长, 新产品有望不断获批 公司阿帕替尼 右美托咪定 非布司他等品种进入医保, 布托啡诺性价比优势明显, 均有望加速增长 此外, 公司有 26 个产品已经递交上市申请, 包括创新药吡咯替尼 19K 甲苯磺酸瑞马唑仑 以及 23 个仿制药, 其中 7 个品种纳入优先审评 8 个品种 2016 城市公立医院规模超过 5 亿元 预计公司将由国内创新走向国际创新 由于审批制度成熟 人均医疗费用更高 医保和商保健全, 在以美国为代表的海外规范市场, 创新药能获得远高于国内的高回报 公司由优质仿制药企业起步, 坚定推进创新药研发, 目前阿帕替尼等创新药已经成为约 13 亿元重磅品种, 吡咯替尼和抗 PD-1 单抗等重磅品种有望陆续获批 我们预计, 随着公司重磅品种带动业绩增速加快, 尤其是吡咯替尼 抗 PD-1 单抗等品种在国内陆续上市并显著贡献利润, 公司有望进一步加大研发投入 推进创新药在海外开展 II III 期临床试验, 由国内创新走向国际创新 公司越来越多的创新药中美同步申报临床试验, 其中吡咯替尼正美国开展临床试验, 用于 Her2 阳性非小细胞肺癌的治疗, 有望被认定为罕见病药, 加快上市进度 ; 未来有望进一步探索美国乳腺癌二线治疗, 有 Best-in-Class 潜力 盈利预测与投资建议 : 我们预计随着阿帕替尼 右美托咪定 布托啡诺 非布司他等品种放量, 以及吡咯替尼 抗 PD-1 单抗等品种陆续获批, 公司收入和利润增速有望逐年加快 我们预计公司 年净利润分别为 亿 39.8 亿 亿, 同比分别增长 21.52% 26.49% 和 35.42% 考虑到公司产品丰富 销售能力强 利润有望逐年加速增长, 我们给予公司仿制药和阿帕替尼利润 35 至 40 倍估值, 对应 2018 年市值 1393 亿至 1592 亿元 我们预测公司一 二 三期临床创新药国内市场 DCF 对应 2018 年的价值约 1622 亿元 ( 已经考虑不同阶段成功概率 ) 综上所述, 我们给予公司 2018 年整体市值 3015 亿元至 3214 亿元, 对应目标区间 元至 元, 维持 买入 评级 风险提示 : 新药研发不达预期的风险 ; 药品降价风险

25 图表 38: 恒瑞医药创新药研发管线一览 临床前研究 I 期临床 II 期临床 III 期临床 申请上市 已上市 c-met ADC (SHR-A1403) PD-L1 单抗 (SHR1316) PD-1 单抗 (SHR-1210) PD-1 单抗 (SHR-1210) 聚乙二醇重组人粒细胞刺激 VEGFR 抑制剂阿帕替尼因子 (19K) (2014 年 11 月上市 ) 结直肠癌 / 胃癌 / 非小细胞肺晚期恶性肿瘤结外 NK/T 细胞淋巴瘤 ( 鼻型 ) 既往经过治疗的晚期肝细胞晚期胃癌标准化疗失败后的嗜中性白血球减少症癌癌治疗 PD-L1 单抗 (SHR-1316) IL-17 单抗 (SHR-1314) PD-1 单抗 (SHR-1210) PD-1 单抗 (SHR-1210) EGFR/Her2 抑制剂吡咯替尼 COX-2 抑制剂艾瑞昔布 (2011 年 6 月上市 ) 肿瘤 包括银屑病在内的多种自身免疫性疾病 经典型霍奇金淋巴瘤 非小细胞肺癌 Her2 阳性乳腺癌 缓解骨关节炎的疼痛症状 Her2 单抗 (SHR-1309) 赫赛汀 DM1 ADC(SHR- PD-1 单抗 (SHR-1210) 联合阿帕甲苯磺酸瑞马唑仑 PD-1 单抗 (SHR-1210) A1201) 替尼 (SHR7056) 肿瘤 HER2 阳性乳腺癌 肝癌 食管癌 全身麻醉 IL-15 单抗 M6G PD-1 单抗 (SHR-1210) 联合阿帕替尼 VEGFR 抑制剂阿帕替尼 肿瘤 术后镇痛治疗 小细胞肺癌 晚期 EGFR 野生型肺癌 / 二线治疗晚期肝细胞癌 胰岛素 PARP-1 和 PARP-2 抑制剂 PD-1 单抗 (SHR-1210) 联合阿帕 Fluzoparib(SHR3162) 替尼 TKI 法米替尼 (SHR1020) 糖尿病 复发转移的晚期胃癌 非小细胞肺癌 晚期结直肠癌 PCSK9 单抗 BTK 抑制剂 (SHR1459) PD-1 单抗 (SHR-1210) 联合阿帕替尼 瑞格列汀 / 二甲双胍 高胆固醇 血液肿瘤 非小细胞肺癌 II 型糖尿病 松弛肽重组蛋白 MEK 抑制剂 (SHR7390) 雄激素受体 (AR) 抑制剂 (SHR3680) EGFR/Her2 抑制剂吡咯替尼 心衰 实体瘤 晚期去势抵抗性前列腺癌 与卡培他滨治疗晚期 HER2 阳性乳腺癌 INS068 GPR40 激动剂呋格列泛 ( SHR0534 ) TKI 法米替尼 (SHR1020) TKI 法米替尼 (SHR1020) 胰岛素 ( 美国获批临床 ) II 型糖尿病 胃肠道间质瘤 联合多西他赛治疗晚期肺癌 IDO 抑制剂 (SHR9146, 美甲苯磺酸瑞马唑仑 SHR2042( 口服 GLP-1) CDK4/6 抑制剂 (SHR6390) 国获批临床 ) (SHR7056) 肿瘤 II 型糖尿病 实体瘤 全身麻醉 BTK 抑制剂 Hedgehog 抑制剂环咪德吉 (HR1539) EGFR/Her2 抑制剂吡咯替尼 DPP-4 抑制剂瑞格列汀 肿瘤 实体瘤 HER2 突变晚期非小细胞肺腺癌 II 型糖尿病 GnRH 激动剂 SHR9549 JAK 抑制剂 SHR0302 SGLT-2 抑制剂恒格列净 (SHR3842) 子宫内膜异位 ER 阳性 Her2 阴性乳腺癌 类风湿性关节炎 II 型糖尿病 URAT1 抑制剂 (SHR4640) TpoR 激动剂海曲泊帕 高尿酸血症 痛风 再生障碍性贫血 来源 : 公司公告,China Drug Trials,Clinical Trials, 中泰证券研究所 复星医药 : 单抗药 一致性评价 细胞治疗 医疗服务龙头优势明显 研发进入收获期, 从生物类似药到创新型单抗全面开花 公司三个生物类似药有望成为国内首家 : 利妥昔单抗已经提交上市申请, 有望于 2018 年获批上市, 成为国内首个生物类似药 ; 曲妥珠单抗 阿达木单抗处于 III 期临床阶段, 有望于 2018 年提交上市申请,2019 年获批上市 公司共有 8 个产品获批临床, 包括 5 个生物类似药和 3 个生物创新药, 是为数不多的同时拥有抗 PD-1 单抗和抗 PD-L1 单抗的企业 公司同步开拓国内和欧洲市场, 丰富的产品组合协同性强 充分利用仿制药一致性评价机遇, 确保和扩大优势品种的市场地位 抢抓新的市场机会 公司进行一致性评价的仿制药申报品种丰富, 大部分品种目前市场份额不高, 通过一致性评价后有很大的增长空间 公司共有 89 个品种进行了仿制药一致性评价参比制剂备案, 超过 14 个项目进行了 BE 备案 目前, 公司苯磺酸氨氯地平已经通过一致性评价 我们预计, 后续阿法骨化醇 草酸艾司西酞普兰和盐酸阿米替林有望陆续通过一致性评价 携手 Kite, 将美国获批上市的细胞治疗引进中国 公司与 KITE 成立合资公司 复星医药占合资公司 50% 股权, 享有 60% 的可分配利润 目前, 复星凯特已经遵循国家 GMP 标准 按照 Kite 生产工艺设计理念, 建成了先进的细胞制备的超洁净实验室, 正在全面推进 Kite 获 FDA 批准的

26 图表 39: 复星医药研发管线一览 来源 : 公司公告, 生物制药小编, 中泰证券研究所 产品 KTE-C19( 商品名 Yescarta) 的技术转移 制备验证等工作 我们 预计,KTE-C19 有望于近期申请临床试验 医疗服务项目不断落地, 龙头优势明显 公司在北京 上海 山东 浙 江 江苏 湖南 安徽 广东 广西 四川等地布局约 20 个医院 ( 集 团 ), 包括综合医院 肿瘤专科医院 老年病医院 妇儿医院 胸心专科 医院 辅助生殖医院等, 且大多为优质的三级甲等营利性医院 公司控 股的禅城医院 济民医院 广济医院 钟吾医院及温州老年病医院等核 定床位合计 3,818 张 我们预计, 随着共建医院的不断落地, 控股医院 床位 2020 年有望达到 10,000 张 盈利预测和投资建议 : 我们预计公司 归母净利润分别为 亿 亿和 亿, 同比分别增长 22.11% 18.34% 和 17.24% 整体估值分别为 28 倍 倍和 倍 公司基本面扎实 估值便 宜, 未来有望估值和业绩双升 我们给予公司 2018 年整体估值 倍, 对应目标区间 元, 维持 买入 评级 风险提示 : 外延并购不达预期 ; 新药研发失败的风险 ; 一致性评价不达 预期的风险 临床前研究 I 期临床 II 期临床 III 期临床 申请上市 抗 VEGF 单抗 ( 贝伐珠单抗生物类似药 ) 抗 VEGF 单抗 ( 贝伐珠单抗生物类似药 ) 抗 Her2 单抗 ( 曲妥珠单抗生物类似药 ) 抗 CD20 单抗 ( 利妥昔单抗生物类似药 ) 湿性黄斑变性 非小细胞肺癌 / 结直肠癌 乳腺癌 非霍奇金淋巴瘤 抗 Her2 单抗 ( 帕妥珠单抗生物类似药 ) 抗 Her2 单抗 ( 曲妥珠单抗生物类似药 ) 抗 Tnfα 单抗 ( 阿达木单抗生物类似药 ) 乳腺癌 胃癌 银屑病 抗 PD-1 单抗 (HLX10) 抗 Tnfα 单抗 ( 阿达木单抗生物类似药 ) 重组赖脯胰岛素 实体瘤 类风湿性关节炎 糖尿病 抗 PDGFRα 单抗 (HLX08) 抗 CD20 单抗 ( 利妥昔单抗生物类似药 ) 重组甘精胰岛素 胶质母细胞瘤 类风湿性关节炎 糖尿病 抗 CTLA-4 单抗 (HLX09) 抗 EGFR 单抗 ( 西妥昔单抗生物类似药 ) 实体瘤 结直肠癌 / 头颈部鳞癌 抗 PD-L1 单抗 (HLX20) 抗 EGFR 单抗 (HLX07) 实体瘤 实体瘤 抗 Her2/CD3 双特异抗体 (HLX31) 抗 VEGFR2 单抗 (HLX06) 肿瘤 实体瘤 HLX32 ALK 抑制剂复瑞替尼非小细胞肺癌 HLX42 RTK 抑制剂 FCN-411 肿瘤 HLX43 PA-824 抗感染 HLX44 FN-1501 白血病 KTN0216 FC102 胃癌 肝癌 肺癌 AC101 胃癌 乳腺癌利拉鲁肽 糖尿病 百济神州 : 抗 PD-1 单抗开展全球多中心 III 期临床, 海外授权新基公司 公司抗 PD-1 单抗 BGB-A317 海外授权新基 (Celgene), 已经启动肝癌和食管癌全球多中心 III 期临床试验, 是海外进展最快的国产抗 PD-1 单抗 目前,BGB-A317 肺癌 食管癌 肝癌处于 III 期临床试验, 胃癌 霍奇金淋巴瘤 尿路上皮癌等适应症处于 II 期临床试验 2017 年 7 月, 公司和新基 (Celgene) 在免疫肿瘤领域达成全球战略合作, 共同在实

27 图表 40: 百济神州研发管线一览 体肿瘤领域推进 BGB-A317 项目, 用于治疗实体肿瘤 公司将获得 2.63 亿美元的预付款和 1.5 亿美元的股权投资, 并仍然拥有 BGB-A317 用于治疗血液系统恶性肿瘤的开发和商业化全球授权 公司将接手新基公司在中国的运营团队, 并拥有新基在中国的抗肿瘤产品独家授权, 包括 ABRAXANE 注射用紫杉醇 ( 白蛋白结合型 ) 瑞复美 ( 来那度胺 ) 和 VIDAZA 注射用阿扎胞苷 公司小分子创新药 BTK 抑制剂处于海外 III 期临床, 有望优于伊布替尼 BGB-3111 是一种强效 具有高选择性的小分子 BTK 抑制剂, 有望用于各种淋巴瘤的治疗 根据公司临床前和临床数据,BGB-3111 相比伊布替尼, 有更好的安全性和耐受性 更持久的疾病源抑制效力 较好的口服生物利用度 与 ADCC 依赖抗体的结合性更好 风险提示 : 新药研发失败的风险 临床前研究 I 期临床 II 期临床 III 期临床 申请上市 BTK 抑制剂 BGB-3111 抗 PD-1 单抗 BGB-A317 抗 PD-1 单抗 BGB-A317 B 淋巴细胞肿瘤 食管癌 / 胃癌 非小细胞肺癌 PARP 抑制剂 BGB-290 抗 PD-1 单抗 BGB-A317 抗 PD-1 单抗 BGB-A317( 全球 ) 实体瘤 肺癌 肝癌 B-RAF 二聚体抑制剂 BGB-283 抗 PD-1 单抗 BGB-A317 抗 PD-1 单抗 BGB-A317 实体瘤 霍奇金淋巴瘤 食管癌 抗 PD-1 单抗 BGB-A317 BTK 抑制剂 BGB-3111( 全球 ) 尿路上皮癌 waldenström 巨球蛋白血症 抗 PD-1 单抗 BGB-A317 BTK 抑制剂 BGB-3111( 全球 ) 实体瘤 慢性淋巴细胞性白血病 / 小淋巴细胞性淋巴瘤 BTK 抑制剂 BGB-3111 弥漫大 B 细胞淋巴瘤和惰性淋巴瘤 BTK 抑制剂 BGB-3111 waldenström 巨球蛋白血症 BTK 抑制剂 BGB-3111 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 BTK 抑制剂 BGB-3111 套细胞淋巴瘤 来源 : 公司公告, 公司网站,China Drug Trials,Clinical Trials, 中泰证券研究所 信达生物 : 抗 PD-1 单抗有望于近期申请上市, 丰富的生物药管线 公司抗 PD-1 单抗有望于近期申请上市 2017 年 12 月 13 日, 信达生物抗 PD-1 单抗 ( 信迪单抗 ) 治疗霍奇金淋巴瘤的上市申请获得 CDE 受理 随后,CFDA 发布 PD-1/PD-L1 单抗申报要求 我们预计, 公司有望于近期按照 CFDA 要求完善数据, 并重新提交上市申请 此外, 信迪单抗非小细胞肺癌适应症处于 III 期临床试验 ; 结外 NK/T 细胞淋巴瘤 食管癌适应症处于 II 期临床试验 公司有丰富的生物类似药和生物创新药产品梯队 公司利妥昔单抗生物类似药 阿达木单抗生物类似药和贝伐珠单抗生物类似药均处于 III 期临床试验 ; 抗 PCSK-9 单抗高血脂适应症处于 I 期临床试验 ;Ipilimumab 单抗生物类似药和治疗眼底病 / 实体瘤的双特异性抗体 IBI302 处于临床前研究 风险提示 : 新药研发失败的风险

28 图表 41: 信达生物研发管线一览 临床前研究 I 期临床 II 期临床 III 期临床 申请上市 IBI310(Ipilimumab 生物类似药 ) 抗 PD-1 单抗信迪单抗 抗 PD-1 单抗信迪单抗 IBI301( 利妥昔单抗生物类似药 ) 抗 PD-1 单抗信迪单抗 肺癌 黑色素瘤, 肾癌等 实体瘤 结外 NK/T 细胞淋巴瘤 ( 鼻型 ) 非霍奇金淋巴瘤 霍奇金淋巴瘤 IBI302 抗 PCSK9 单抗 IBI306 抗 PD-1 单抗信迪单抗 IBI303( 阿达木单抗生物类似药 ) 眼底黄斑疾病和实体瘤 高血脂 霍奇金淋巴瘤 强直性脊柱炎 抗 PD-1 单抗信迪单抗 IBI305( 贝伐珠单抗生物类似药 ) 食管癌 非小细胞肺癌抗 PD-1 单抗信迪单抗非小细胞肺癌 来源 : 公司网站,China Drug Trials, 中泰证券研究所 君实生物 : 抗 PD-1 单抗上市申请获得受理, 丰富的免疫治疗产品组合 图表 42: 君实生物研发管线一览 公司抗 PD-1 单抗 JS001 上市申请获得受理, 并同时开发多种适应症 公司 JS001 上市申请已经获得 CFDA 受理, 目前同时开展多种适应症临床研究, 其中黑色素瘤处于 III 期临床试验 ; 尿路上皮癌 非小细胞肺癌 胃癌 食管癌 鼻咽癌和头颈癌处于 II 期临床试验 ; 淋巴瘤 肾癌 神经内分泌瘤和三阴性乳腺癌处于 I 期临床试验 此外,JS001 于 2018 年 1 月在美国获批临床试验 公司布局丰富的肿瘤免疫治疗产品组合 公司抗 PD-L1 单抗 JS003 已完成临床前研究, 即将申报临床试验 ; 同时, 公司布局众多广谱抗肿瘤品种, 包括 JS004 JS006 JS007 JS009 等品种, 未来有望形成组合用药 公司广发布局自身免疫 高血脂等领域 公司阿达木单抗生物类似药 UBP1211 类风湿性关节炎适应症处于 III 期临床 ; 抗 Blys 单抗红斑狼疮适应症处于 I 期临床 抗 PCSK9 单抗即将开展 I 期临床 ; 自身免疫品种 JS005 和偏头痛品种 JS010 处于临床前研究 风险提示 : 新药研发失败的风险 临床前研究 I 期临床 II 期临床 III 期临床 申请上市 抗 PD-L1 单抗 JS003 抗 PD-1 单抗 JS001 抗 PD-1 单抗 JS001 抗 PD-1 单抗 JS001 抗肿瘤 淋巴瘤 黑色素瘤 黑色素瘤 JS004 抗 PD-1 单抗 JS001 抗 PD-1 单抗 JS001 UBP1211( 阿达木单抗生物类似药 ) 广谱抗肿瘤 神经内分泌瘤 尿路上皮癌 类风湿性关节炎 JS006 抗 PD-1 单抗 JS001 联合阿昔替尼 抗 PD-1 单抗 JS001 广谱抗肿瘤 肾癌及黑色素瘤 胃癌 食管癌 鼻咽癌 头颈癌 JS007 抗 PD-1 单抗 JS001 抗 PD-1 单抗 JS001 广谱抗肿瘤 三阴性乳腺癌 非小细胞肺癌 JS009 抗 PCSK9 单抗 JS002 广谱抗肿瘤 高血脂 JS005 抗 Blys 单抗 UBP1213 自身免疫 红斑狼疮 JS008 骨质酥松 JS010 偏头痛 来源 : 公司公告, 公司网站, 中泰证券研究所 丽珠集团 : 抗 PD-1 单抗国内外获批临床, 加速向创新药企业转型 丽珠单抗的 PD-1 单抗 (LZM-009) 于 2017 年 7 月 28 日获得美国 FDA 批准开展临床试验, 目前正在临床 I 期 国内于 2017 年四季度获

29 图表 43: 丽珠集团研发管线一览 来源 : 公司公告,China Drug Trials, 中泰证券研究所 临床批件, 目前临床试验也已启动 国内外两个团队正同步推进 销售能力突出, 现有产品线可以支撑公司创新升级 公司营销改革后, 销售能力持续提升, 已经形成了上万人的销售队伍 销售能力和创新能 力都突出的平台型企业在国内是很稀缺的, 未来将体现很强的竞争力 生物药 + 微球平台, 加速向创新药企业转型 生物药研发中目前进展较 快的是 III 期临床试验的重组人绒促性素, 我们预计有望于 2018 年上半 年完成临床试验 ; 抗 TNF-α 单抗 (II 期 ) 抗 CD20 单抗 (I 期 ) 以及抗 HER2 单抗 (I 期 ) 均进入临床试验阶段 ; 抗 PD-1 单抗已在美国展开 I 期临床试验, 同时国内临床也已启动 ; 微球平台的壁垒在于工业化, 公 司在现有亮丙瑞林微球成功商业化的基础上, 继续开发曲普瑞林微球 长效亮丙瑞林微球 (3 月缓释 ) 等新品种, 带来中长期高成长性 盈利预测与估值 : 我们预计 年公司营业收入分别为 亿元, 同比增长 11.07% 12.73% 14.04%, 归属母 公司净利润分别为 亿元, 同比增长 % 20.10% 18.71%, 对应 EPS 分别为 元 目前公司 股价对应 2018 年 35 倍, 考虑到公司现金充裕, 存在外延并购预期, 同时向创新药企业转型加速, 维持 买入 评级 风险提示 : 药品研发失败风险, 限制辅助用药的风险, 招标降价风险 临床前研究 I 期临床 II 期临床 III 期临床 申请上市 抗 PD-L1 单抗 利妥昔单抗生物类似药 抗 TNFα 单抗 重组人绒促性素 (rhcg) 抗肿瘤 非霍奇金淋巴瘤 自身免疫性疾病 辅助生殖 抗 IL-6R 单抗 抗 HER2 单抗 抗风湿 乳腺癌 抗 RANKL 单抗 抗 PD-1 单抗 实体瘤骨转移 实体瘤 抗 OX40 单抗抗肿瘤抗 IL-17 单抗 自身免疫性疾病

30 投资评级说明 : 评级 说明 买入 预期未来 6~12 个月内相对同期基准指数涨幅在 15% 以上 股票评级 增持预期未来 6~12 个月内相对同期基准指数涨幅在 5%~15% 之间持有预期未来 6~12 个月内相对同期基准指数涨幅在 -10%~+5% 之间 减持 预期未来 6~12 个月内相对同期基准指数跌幅在 10% 以上 增持 预期未来 6~12 个月内对同期基准指数涨幅在 10% 以上 行业评级 中性 预期未来 6~12 个月内对同期基准指数涨幅在 -10%~+10% 之间 减持 预期未来 6~12 个月内对同期基准指数跌幅在 10% 以上 备注 : 评级标准为报告发布日后的 6~12 个月内公司股价 ( 或行业指数 ) 相对同期基准指数的相对市场表现 其 中 A 股市场以沪深 300 指数为基准 ; 新三板市场以三板成指 ( 针对协议转让标的 ) 或三板做市指数 ( 针对做市 转让标的 ) 为基准 ; 香港市场以摩根士丹利中国指数为基准, 美股市场以标普 500 指数或纳斯达克综合指数为 基准 ( 另有说明的除外 ) 重要声明 : 中泰证券股份有限公司 ( 以下简称 本公司 ) 具有中国证券监督管理委员会许可的证券投资咨询业务资格 本报告仅供本公司的客户使用 本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户 本报告基于本公司及其研究人员认为可信的公开资料或实地调研资料, 反映了作者的研究观点, 力求独立 客观和公正, 结论不受任何第三方的授意或影响 但本公司及其研究人员对这些信息的准确性和完整性不作任何保证, 且本报告中的资料 意见 预测均反映报告初次公开发布时的判断, 可能会随时调整 本公司对本报告所含信息可在不发出通知的情形下做出修改, 投资者应当自行关注相应的更新或修改 本报告所载的资料 工具 意见 信息及推测只提供给客户作参考之用, 不构成任何投资 法律 会计或税务的最终操作建议, 本公司不就报告中的内容对最终操作建议做出任何担保 本报告中所指的投资及服务可能不适合个别客户, 不构成客户私人咨询建议 市场有风险, 投资需谨慎 在任何情况下, 本公司不对任何人因使用本报告中的任何内容所引致的任何损失 负任何责任 投资者应注意, 在法律允许的情况下, 本公司及其本公司的关联机构可能会持有报告中涉及的公司所发行的 证券并进行交易, 并可能为这些公司正在提供或争取提供投资银行 财务顾问和金融产品等各种金融服务 本公司及其本公司的关联机构或个人可能在本报告公开发布之前已经使用或了解其中的信息 本报告版权归 中泰证券股份有限公司 所有 未经事先本公司书面授权, 任何人不得对本报告进行任何形 式的发布 复制 如引用 刊发, 需注明出处为 中泰证券研究所, 且不得对本报告进行有悖原意的删节或 修改