目录一 HPV 疫苗持续扩容, 研发成果逐步上市... 3 二研发竞争加速, 国产产品有望获批... 5 三投资策略与建议... 7 四风险提示... 7 插图目录... 8 表格目录... 8 本公司具备证券投资咨询业务资格, 请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告 2

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牡订傅
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[Table_Title] 医药行业行业研究 / 动态报告 PD-1/PD-L1 持续扩增, 适应症摆脱传统分类动态研究报告 / 医药行业报告摘要 : 重磅 PD-1 单抗 Keytruda 适应症扩增迅速, 单抗领域研发竞争激烈 PD-1/PD-L1 单抗作为目前抗体领域的研发焦点, 一直受到国内外公司的高度重视目前上市进度不断加快,FDA 仅五月份就通过了 Keytruda

1 [Table_Title] 医药行业行业研究 / 动态报告 PD-1/PD-L1 持续扩增, 适应症摆脱传统分类动态研究报告 / 医药行业报告摘要 : 重磅 PD-1 单抗 Keytruda 适应症扩增迅速, 单抗领域研发竞争激烈 PD-1/PD-L1 单抗作为目前抗体领域的研发焦点, 一直受到国内外公司的高度重视目前上市进度不断加快,FDA 仅五月份就通过了 Keytruda 的三项适应症扩增并批准 AZ 最新的 PD-L1 单抗上市相关抗体的销售增长迅速,2016 年全球销售超过 53 亿美元预测 Opdivo 2020 年销售额将达到 88 亿美元, Keytruda 55 亿美元,Tecentriq 也将达到 26 亿美元 FDA 首次不针对发生来源的适应症获批, 指导意义浓厚本次适应症扩展是 FDA 依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法, 再次展现了精准医疗对传统诊疗分型的突破意义 PD-1/PD-L1 单抗路线竞争持续, 仍需临床和市场共同决定单抗药品面对着其开发风险与临床成本的双高问题, 整合预期强烈投资策略与建议恒瑞与信达的 PD-1 单抗均进入 III 期临床, 国内企业的本土优势不容忽视, 联合用药等方面或存在弯道超车可能我们看好 PD-L1 和 PD-1 在细分领域的比较优势, 和国内企业在创新药特别是生物药品的研发能力在这里建议关注 : 恒瑞医药君实生物百济神州等风险提示政策风险, 市场风险, 研发风险, 海外风险, 管理风险 2017 年 5 月 25 日 [Table_Invest] 推荐强烈推维持评级行业与沪深 300 走势比较分析师 : 吴汉靓执业证号 : S 电话 : 邮箱 : 研究助理 : 王枭执业证号 : wuhanjing@mszq.com S 电话 : 邮箱 : 医药沪深 % 20% 15% 10% 5% 0% -5% wangxiao_yjy@mszq.com 相关研究 1. 民生医药行业深度报告: 肿瘤坏死因子 (TNF-α): 自身免疫系统疾病关键靶点民生医药行业动态报告: 医疗旅游新目标 PD-1 单抗入境海南本公司具备证券投资咨询业务资格, 请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告 1

2 目录一 HPV 疫苗持续扩容, 研发成果逐步上市... 3 二研发竞争加速, 国产产品有望获批... 5 三投资策略与建议... 7 四风险提示... 7 插图目录... 8 表格目录... 8 本公司具备证券投资咨询业务资格, 请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告 2

3 一 PD-1 单抗适应症不断扩增, 市场空间持续打开 PD-1/PD-L1 单抗作为目前抗体领域的研发焦点, 一直受到国内外公司的高度重视目前上市进度不断加快,FDA 给予了高度重视, 仅五月份就通过了 Keytruda 的三项适应症扩增并批准 AZ 最新的 PD-L1 单抗上市目前已经获批的 Pd-1/PD-L1 单抗包括两种 PD-1 抗体 Nivolumab( 商品名 Opdivo, 来自百时美施贵宝 BMS) 和 Pembrolizumab( 商品名 Keytruda, 来自默沙东 ), 及三种 PD-L1 抗体 Atezolizumab( 商品名 Tecentriq, 来自罗氏 Roche) Avelumab( 商品名 Bavencio, 来自辉瑞 Pfizer 与德国默克 Merck KGaA) 和 Durvalumab( 商品名 Imfinzi, 来自阿斯利康 AstraZeneca) 目前抗肿瘤药物中, 单克隆抗体药物是最重要的组成部分销售前三席分别是 Rituximab Bevacizumab Trastuzumab,2016 年 Roche 的销售金额分别达到 74.9 亿美元 69.5 亿美元以及 69.5 亿美元 ( 现价换算 ), 并带动了全球的 biosimilar 产品高速增长和研发竞争自 1986 年到 2015 年的 30 年间, 美国 FDA 共批准 58 个抗体类药物上市, 用于各类疾病的治疗 2017 年更上升至超过 70 种据统计, 目前全球超过 350 种抗体产品正处于临床研究阶段,Ⅲ 期临床研究阶段极其激烈 PD-1 全名为 Programmed cell death protein 1, 是一种免疫细胞表面信号受体, 属于免疫球蛋白超家族 PD-1 蛋白在人体内主要在 T 细胞 B 细胞前体和巨噬细胞等表面分布, 同时与两种配体结合, 分别名为 PD-L1 和 PD-L2, 前者估计在 20%-50% 的人肿瘤细胞中均有所表达,PD-L1 通过激活 PD-1 通路, 最终导致相关免疫细胞程序性凋亡, 拮抗免疫细胞对肿瘤细胞的清除作用目前的研究结果认为,PD-1/PD-L1 相互作用在肿瘤微环境中广泛存在, 其调控机理影响 T 细胞 B 细胞 NK 细胞 DC 细胞及巨噬细胞, 涵盖了大部分人体免疫体系, 是肿瘤细胞重要的拮抗通路图 1:PD-1 调控多重下游通路抑制免疫细胞本公司具备证券投资咨询业务资格, 请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告 3

4 资料来源 :Arasanz et al., 民生证券研究院通过针对 PD-1 或者 PD-L1 的单抗疗法, 可以有效抑制肿瘤细胞对免疫系统的拮抗效应, 增加自身免疫系统对肿瘤细胞的自我清除能力, 控制乃至消灭肿瘤细胞目前相关抗体的销售增长迅速,EvaluatePharma 预测 Opdivo 2020 年销售额将达到 88 亿美元, Keytruda 55 亿美元,Tecentriq 也将达到 26 亿美元图 2:PD-1/PD-L1 单抗销售增长迅速 ( 单位 : 亿美元 ) 本公司具备证券投资咨询业务资格, 请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告 4

5 Keytruda() Opdivo(BMS) Tecentriq(ROCHE) 注 : 罗氏的销售数据为瑞士法郎现价换算资料来源 : 公司年报, 民生证券研究院 PD-1/PD-L1 单抗已投入或接近投入市场的癌症领域主要包括 : 黑色素瘤非小细胞肺癌肾癌尿路上皮癌头颈癌霍奇金淋巴癌等, 以及胃癌小细胞肺癌肝癌等领域的三期临床, 并引发了诸多联合治疗和联合用药的新型尝试表 1: 部分 PD-1/PD-L1 单抗获批适应症进展序号药品名适应症 FDA 批准日期 / 方式生产厂商 1 Opdivo 二线治疗接受 ipilimumab 或 BRAF V600 突变下 BRAF 2014/12/22 抑制剂治疗后不可切除或转移的晚期黑色素瘤加速批准 BMS 2 Opdivo 二线治疗鳞状 NSCLC 2015/3/4 BMS 3 Opdivo 一线治疗 BRAF V600 WT 不可切除或转移的黑色素瘤 2015/9/30 +Ipilimumab 加速批准 BMS 4 Opdivo 二线治疗非鳞状 NSCLC 2015/10/9 BMS 5 Opdivo 接受过抗血管新生治疗的晚期肾细胞癌 2015/11/23 BMS 6 Opdivo 二线治疗接受过自体干细胞移植 HSCT 或 Adcetris 2016/5/17 治疗后复发和恶化的经典霍奇金淋巴瘤加速批准 BMS 7 Opdivo 二线治疗含铂化疗后, 复发或转移的头颈部鳞状细 2016/11/10 胞癌 BMS Opdivo 二线治疗铂类药物化疗后疾病进展或术前 / 术后接 2017/2/2 8 受铂类药物化疗 12 个月内恶化的局部晚期或转移的尿路上皮癌加速批准 BMS 9 Keytruda 接受 ipilimumab 或 BRAF V600 突变下 BRAF 抑制剂 2014/9/4 治疗后不可切除或转移的晚期黑色素瘤 10 Keytruda 二线治疗通过 PD-L1 阳性检测的 NSCLC 2015/10/2 加速批准 11 Keytruda 一线治疗 BRAF 突变阳性或 WT 晚期黑色素瘤 2015/12/18 12 Keytruda 二线治疗铂类药物化疗后疾病复发或转移的头颈部 2016/8/5 本公司具备证券投资咨询业务资格, 请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告 5

6 (+ 含铂化疗 ) 鳞状细胞癌加速批准 13 Keytruda 一线治疗已转移的通过 PD-L1 表达量检测的 NSCLC 2016/10/24 14 Keytruda 治疗顽固型经典霍奇金淋巴瘤 (chl), 或之前接受过 2017/3/15 3 种以上疗法的复发性 chl 患者加速批准 15 Keytruda 一线治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌 2017/5/10 + 培美曲塞 + 卡铂加速批准 Keytruda 一线治疗不适用于铂类药物化疗的局部晚期或转移 2017/5/18 16 (+ 含铂化疗 ) 的尿路上皮癌加速批准二线 ( 联合含铂化疗 ) 治疗化疗后疾病进展或转移的尿路上皮癌 Keytruda 治疗转移的或不可切除的高不稳定微卫星 (MSI-H) 2017/5/23 17 或携带错配修复缺陷 (dmmr) 的实体瘤 FDA 首例与组织无关的获批肿瘤药物 18 Bavencio 一线治疗 12 岁以上 Merkel 细胞癌 2017/3/23 加速批准 Merck KGaA Bavencio 二线治疗铂类药物化疗后疾病进展或术前 / 术后接 2017/5/9 19 受铂类药物化疗 12 个月内恶化的局部晚期或转移的尿路上皮癌加速批准 Merck KGaA Tecentriq 二线治疗铂类药物化疗后疾病进展或术前 / 术后接 2016/5/18 20 受铂类药物化疗 12 个月内恶化的局部晚期或转移加速批准 Roche-Genentech 的尿路上皮癌 21 Tecentriq 二线治疗转移的 NSCLC 2016/10/18 Roche-Genentech 22 Imfinzi 二线治疗铂类药物化疗后疾病进展或术前 / 术后接受铂类药物化疗 12 个月内恶化的局部晚期或转移的尿路上皮癌 2017/5/1 加速批准 AstraZeneca 资料来源 :FDA, 民生证券研究院二研发竞争加速, 国产产品有望获批本次 FDA 对 Keytruda 的适应症获批是 FDA 首次不针对肿瘤发生来源, 而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法, 对于抗体药物发展的指导性意义极浓, 重申了精准医疗对传统诊疗分型的突破意义本次获批适应症针对的携带错配修复缺陷 (dmmr) 是一种常见的 ( 潜在 ) 遗传缺陷发生这种异常的细胞, 其正常的 DNA 修复机制往往会受到影响, 难以维持 DNA 正常状态, 从而导致癌变, 而高变异性也增加了治疗难度带有这些异常的肿瘤分布非常广泛, 可出现在结直肠子宫内膜胃肠道乳腺前列腺膀胱甲状腺等多个部位通过遗传变异特征而非原发部位来区分这类癌症, 对于治疗或有更好的指导意义 dmmr 与肿瘤高度突变相关, 而突变负荷与疗效相关在之前的研究中表明 MMR 状态与 PD-1 免疫位点阻断的临床效益相关性较高以结直肠癌为例 : 通过比对分析结直肠癌组织标本的基因和免疫微环境, 在 Th1/CTL 淋巴细胞浸润程度高的肿瘤组织中发现错配修复缺陷 (dmmr), 从导致了微卫星不稳定性 (MSI) 而 MSI 又分为 MSI-H 高微卫星不稳定性和 MSI-L 低微卫星不稳定性基因本公司具备证券投资咨询业务资格, 请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告 6

7 复制中的高不稳定性 MSI 既导致了癌症高发, 又造成了更为恶劣的预后 Keytruda 的适应症扩增迅速, 对 Opdivo 和 Tecentriq 都构成了强烈挑战, 但断言 PD-L1 与 PD-1 单抗路线孰优孰劣为时尚早, 最终效果仍需要临床和市场共同决定单抗药品借助良好的效果和持续扩增的适应症不断扩展市场空间, 同时也面对着其开发风险与临床成本的双高问题,Opdivo 和 Tecentriq 都是大公司对小公司及研发产品整体收购的结果国内企业也不甘落后, 我们在之前的研报中分析了药明康德和恒瑞信达海普瑞南通精华的海外合作策略我们有理由认为, 国内单抗市场仍然具备良好的销售前景, 研发竞争和整合预期将持续存在表 2: 部分国内 PD-1/PD-L1 抗体研发进展序号药品名分类临床阶段生产厂商 1 Camrelizumab(SHR-1210) PD-1 III 期恒瑞医药 2 IBI308 PD-1 III 期信达生物 3 JS001 PD-1 II 期君实生物 4 BGB-A317 注射液 PD-1 II 期百济神州 5 杰诺单抗注射液 PD-1 I 期嘉和生物 6 GLS-010 注射液 ( 全人源抗 PD-1 单克隆抗体 ) PD-1 批准临床誉衡药业 7 重组人源化抗 PD-1 单克隆抗体注射液 PD-1 申请临床药明康德 8 重组人源化抗 PD-1 单克隆抗体注射液 PD-1 申请临床康方生物 9 注射用重组人源化抗 PD-1 单克隆抗体 PD-1 申请临床翰中生物 10 KN035( 重组人源化抗 PD-L1 单域抗体 Fc 融合蛋白注射液 ) PD-L1 I 期翰思生物资料来源 :CFDA, 医药魔方数据, 民生证券研究院三投资策略与建议回顾 Opdivo 首次上市以来,PD-1 单抗日趋激烈适应症领域逐步扩张, 交叉应用的临床申请也在不断进行, 在全球的研发竞争日趋激烈在和 BMS 取得较为显著先发优势的现在, 后发竞争者仍有生存空间特别是在当前恒瑞与信达的 PD-1 单抗均进入 III 期临床的情况下, 国内竞争者在创新性上仍有发掘的潜力, 特别是在药物联用等方面, 或存在弯道超车可能看好创新型企业的研发突破和大型企业的重组并购, 进一步挖掘细分市场, 甚至借助国际巨头的销售渠道和研发管线进行共同合作我们看好 PD-L1 和 PD-1 联合用药疗法在细分领域的比较优势, 和国内企业在创新药特别是生物药品的研发能力特别是在联合用药化疗结合等疗法, 国内外基本上站在同一起跑线, 国内企业的本土优势不容忽视在这里建议关注 : 恒瑞医药君实生物百济神州等四风险提示政策风险, 市场风险, 研发风险, 跨境风险, 管理风险本公司具备证券投资咨询业务资格, 请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告 7

8 插图目录图 1:PD-1 调控多重下游通路抑制免疫细胞... 3 图 2:PD-1/PD-L1 单抗销售增长迅速 ( 单位 : 亿美元 )... 4 表格目录表 1: 部分 PD-1/PD-L1 单抗获批适应症进展... 5 表 2: 部分国内 PD-1/PD-L1 抗体研发进展... 7 本公司具备证券投资咨询业务资格, 请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告 8

9 [Table_AuthorIntroduce] 分析师及研究助理简介吴汉靓, 民生证券医药行业研究小组组长, 美国内布拉斯加林肯大学生物工程博士, 上海交通大学生态学硕士生物工程学士 2015 年 2 月加入民生证券王枭, 民生证券医药行业研究助理, 清华大学生物学硕士学士 1 年生物制药经验,1 年资产负债管理经验,2015 年加入民生证券分析师承诺作者具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格或相当的专业胜任能力, 保证报告所采用的数据均来自合规渠道, 分析逻辑基于作者的职业理解, 通过合理判断并得出结论, 力求客观公正, 结论不受任何第三方的授意影响, 特此声明评级说明公司评级标准投资评级说明以报告发布日后的 12 个月内公司股价的涨跌幅相对同期的沪深 300 指数涨跌幅为基准行业评级标准以报告发布日后的 12 个月内行业指数的涨跌幅相对同期的沪深 300 指数涨跌幅为基准强烈推荐谨慎推荐中性回避推荐中性回避相对沪深 300 指数涨幅 20% 以上相对沪深 300 指数涨幅介于 10%~20% 之间相对沪深 300 指数涨幅介于 -10%~10% 之间相对沪深 300 指数下跌 10% 以上相对沪深 300 指数涨幅 5% 以上相对沪深 300 指数涨幅介于 -5%~5% 之间相对沪深 300 指数下跌 5% 以上民生证券研究院 : 北京 : 北京市东城区建国门内大街 28 号民生金融中心 A 座 17 层 ; 上海 : 上海市浦东新区世纪大道 1168 号东方金融广场 B 座 2101; 深圳 : 深圳市福田区深南大道 7888 号东海国际中心 A 座 28 层 ; 本公司具备证券投资咨询业务资格, 请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告 9

10 免责声明本报告仅供民生证券股份有限公司 ( 以下简称本公司 ) 的客户使用本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户本报告是基于本公司认为可靠的已公开信息, 但本公司不保证该等信息的准确性或完整性本报告所载的资料意见及推测仅反映本公司于发布本报告当日的判断, 在不同时期, 本公司可发出与本报告所刊载的意见推测不一致的报告, 但本公司没有义务和责任及时更新本报告所涉及的内容并通知客户本报告所载的全部内容只提供给客户做参考之用, 并不构成对客户的投资建议, 并非作为买卖认购证券或其它金融工具的邀请或保证客户不应单纯依靠本报告所载的内容而取代个人的独立判断本公司也不对因客户使用本报告而导致的任何可能的损失负任何责任本公司未确保本报告充分考虑到个别客户特殊的投资目标财务状况或需要本公司建议客户应考虑本报告的任何意见或建议是否符合其特定状况, 以及 ( 若有必要 ) 咨询独立投资顾问本公司在法律允许的情况下可参与投资或持有本报告涉及的证券或参与本报告所提及的公司的金融交易, 亦可向有关公司提供或获取服务本公司的一位或多位董事高级职员或 / 和员工可能担任本报告所提及的公司的董事本公司及公司员工在当地法律允许的条件下可以向本报告涉及的公司提供或争取提供包括投资银行业务以及顾问咨询业务在内的服务或业务支持本公司可能与本报告涉及的公司之间存在业务关系, 并无需事先或在获得业务关系后通知客户若本公司以外的金融机构发送本报告, 则由该金融机构独自为此发送行为负责该机构的客户应联系该机构以交易本报告提及的证券或要求获悉更详细的信息未经本公司事先书面授权许可, 任何机构或个人不得更改或以任何方式发送传播本报告本公司版权所有并保留一切权利所有在本报告中使用的商标服务标识及标记, 除非另有说明, 均为本公司的商标服务标识及标记本公司具备证券投资咨询业务资格, 请务必阅读最后一页免责声明证券研究报告 10

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