固有的特异性以最小的副作用杀死癌细胞其发挥作用主要通过以下两种形式一种是增加肿瘤特异性免疫反应另一种是对抗肿瘤的免疫抑制潜能本文就目前甲状腺癌领域的主要免疫治疗方案应用作一综述肿瘤疫苗治疗肿瘤疫苗是将自体或异体肿瘤细胞病毒细菌等经过特殊处理后使其失去毒性同时又保持其免疫原性再

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巅圣陶
5 years ago
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1 甲状腺癌免疫治疗的钱杨洋葛明华潘宗富 * 温州医科大学浙江温州 "* 浙江省肿瘤医院浙江杭州 " 摘要甲状腺癌是内分泌系统中最常见的恶性肿瘤其组织学类型主要有乳头状癌 +,-!. 滤泡状癌 +/-!0 髓样癌 +1-!0 和未分化癌 +-!0 种病理类型其中,-! 是最常见的一种类型约占近年来甲状腺癌的发病率呈逐年快速上升趋势目前手术内分泌治疗核素内放疗是分化型甲状腺癌的三大治疗手段总体效果良好但部分甲状腺癌如碘抵抗远处转移分化型甲状腺癌低分化癌未分化癌远处转移髓样癌等难治性甲状腺癌预后不良且治疗手段匮乏免疫治疗近年来逐渐成为研究热点甲状腺癌的免疫治疗有望成为治疗这部分复杂病例的一种新方法目前应用于甲状腺癌的免疫治疗方法主要有肿瘤疫苗治疗免疫检查点抑制剂治疗过继免疫细胞治疗单克隆抗体治疗和免疫调节细胞靶向治疗等关键词甲状腺癌免疫治疗内分泌系统中图分类号 " 文献标识码文章编号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甲状腺癌是内分泌系统中最常见的恶性肿瘤近年来甲状腺癌发病率在全球范围内呈快速增长趋势已成为某些地区女性发病率最高的恶性肿瘤虽然分化型甲状腺癌的年生存率在以上但收稿日期修回日期基金项目国家自然科学基金国家卫生计生委科学研究基金浙江省医药卫生重大科技计划浙江省科技计划重大科技专项重点社会发展项目!" 通讯作者葛明华 #$%&'$&"()$ 碘抵抗远处转移分化型甲状腺癌低分化癌未分化癌远处转移髓样癌等通过传统干预措施治疗后预后较差而免疫治疗被誉为继手术放射治疗化学治疗三大常规疗法后的第四种肿瘤治疗方法是一种个性化医疗的终极形式其利用患者免疫系统的特异性和高效性来杀灭机体内的肿瘤甲状腺癌微环境具有丰富的免疫细胞免疫治疗是其合理的选择免疫疗法可增强患者的免疫功能同时利用其!"#!$ "

2 固有的特异性以最小的副作用杀死癌细胞其发挥作用主要通过以下两种形式一种是增加肿瘤特异性免疫反应另一种是对抗肿瘤的免疫抑制潜能本文就目前甲状腺癌领域的主要免疫治疗方案应用作一综述肿瘤疫苗治疗肿瘤疫苗是将自体或异体肿瘤细胞病毒细菌等经过特殊处理后使其失去毒性同时又保持其免疫原性再单独或者与佐剂一起输注入患者体内刺激机体产生相应的效应细胞以杀灭肿瘤细胞的免疫治疗方式主要包括完整肿瘤细胞肿瘤细胞裂解的多肽段重组病毒载体及溶瘤病毒等其中以树突状细胞为基础的肿瘤疫苗具有良好的应用前景树突状细胞疫苗树突状细胞! 是诱导免疫的关键因素其主要参与抗原表达并通过分泌细胞因子来调节细胞的免疫功能已有研究提出多种异常和巨噬细胞群能够导致癌症患者的 " 细胞功能障碍肿瘤抗原能够有效致敏和活化疫苗以促进其分化成熟增强其功能因此负载肿瘤抗原的疫苗被认为是最具潜力的肿瘤免疫治疗方法有学者研究发现采用异源降钙素多肽小鼠体内的 # 和同种异体肿瘤细胞裂解物人体内的 # 的疫 % 苗对于甲状腺髓样癌 $" 的治疗有效同时自 & 体肿瘤裂解物疫苗的安全性已得到证实 ' 等学者研究发现甲状腺素 " % 可以增强在小鼠体内的激活成熟和抗原提呈能力这表示甲状腺素和之间的相互作用值得进一步探索 ' 是目前使用较为广泛的疫苗它是自体移植或同种异体肿瘤细胞经辐射表达出的粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 $( )* 已经在联 + 合治疗中取得了一些成功 ',, 和 )-. -/ 等学者研究发现 ' 可以诱导甲状腺球蛋白抗体 -./01 0"/'0# 的分泌从而识别出独特的抗原表位目前使用 $" 的降钙素癌胚抗原和肿瘤裂解物来制备疫苗策略已初具成效随着疫苗治疗方案的不断研究与改进其在甲状腺癌的治疗中有望取得成功溶瘤病毒疫苗溶瘤病毒. 1, 早已作为载体免疫疗法应用于临床中在肿瘤细胞中优先感染和复制其通过产生免疫刺激性病毒蛋白脂类和核酸作为与病原体相关的分子模式而被免疫系统的前哨细胞感知病毒性肿瘤可直接诱导与损伤相关分子的分泌和肿瘤抗原的释放而可以提供肿瘤抗原的来源并促进抗原提呈为 " 细胞所需的危险信号因此能够作为内源性个体化的癌症疫苗此外一些主要的溶瘤病毒具有免疫调节基因如 $( )* 其能够使树突状细胞增殖和成熟而提高机体的免疫治疗潜力,, 等学者发现溶瘤腺病毒 & 在小鼠异种移植模型中具有抗甲状腺癌活性其溶解肿瘤细胞的同时能够减少白介素增加干扰素和抗肿瘤的型巨噬细胞来调节甲状腺肿瘤微环境起到抑癌作用此外牛痘病毒和麻疹病毒等其他类型也已应用于甲状腺癌的治疗免疫检查点抑制剂治疗已知肿瘤细胞和肿瘤微环境中的某些基质细胞能导致机体免疫功能障碍如抑制分化成熟以进一步诱导 & " 细胞分化为免疫抑制性的调节性 " 细胞 2"/# 而 "/ 介导免疫抑制的多种机制它能表达细胞毒性 " 淋巴细胞抗原 &.3 ".4-. / & "5'&# 和程序性死亡受体 4/ - 从而抑制机体免疫应答效应这些抑制分子被确认为免疫检查点其中 "5'& 和是目前的研究热点 "5'& 抑制剂 "5'& 又名表达于活化的 & 和 " 细胞 "5'& 为免疫球蛋白超家族成员与其配体 6 分子结合后抑制 " 细胞激活因此阻断 "5'& 可刺激免疫细胞活化增殖从而诱导或增强抗肿瘤免疫反应有研究表明靶向 "5'& 的 % 抗体 741 在 +8 的黑色素瘤治疗中有效已被美国食品和药物管理局 29 ), * 1/ ',*'! 批准为恶性黑色素瘤的一线治疗药物但临床证实 "5'& 抑制剂较抑制剂更易引起皮肤和胃肠道毒性包括皮疹瘙痒 %+!"#!$

3 腹泻结肠炎等副作用作为另一种!" 阻断抗体应用于黑色素瘤的治疗但其半衰期较 #$ 长现已处于期临床试验目前!" 抑制剂治疗在甲状腺癌中的研究仍然较少但上述研究均说明其有望用于甲状腺癌的免疫治疗 %&'%&! 抑制剂 %& 为 & 超蛋白家族成员表达于活化的细胞细胞及髓系细胞其有两个配体即程序性死亡配体 $ ( %&! 和 %&! %& 与 %&! 的结合介导细胞活化的抑制信号可抑制细胞的活化增殖起到类似于!" ) 的负调节作用 %&! 的表达也被标记为慢性病毒感染和癌症中细胞衰竭的重要因素之一因此阻断 %&' %&! 可以帮助重建细胞功能对抑制肿瘤有重要的意义 %&'%&! 抑制剂治疗在某些恶性肿瘤如黑色素瘤肺癌和肾细胞癌中能加 + 强机体免疫反应已经得到验证 *( 等学者研究发现在, 例原发性甲状腺癌中 %&! 在乳头状癌 % 滤泡状癌 - 和未分化癌 " 的表达率分别为 )./.)/ 和./%&! 在甲状腺癌中的阳性表达率超过,/ 因此 %&! 能够应用于甲状腺癌的免疫治疗 01 和 % 是两种被 -&" 批准的 %& 针对性抗体其中 01 有助于 "- ),, 基因突变的甲状腺癌靶向治疗 " 是一种全人源性 # 型抗 %&! 单克隆抗体于 ) 年月被 -&" 批准用于治疗经铂类药物化疗后进展的转移性非小细胞肺癌一项期临床试验证实 " 比多西紫杉醇对前期治疗过的非小细胞肺癌具有更好的疗效此外在 %&! 高表达及低表达亚组中使用 " 后总生存期均得到改善对鳞状细胞癌和非鳞状细胞癌患者的总生存期也都有相似的改善程度目前 %& %&! 仍是最具发展潜力的免疫检查点抑制剂目标 2 过继性免疫细胞治疗过继性免疫细胞治疗是利用免疫学方法将患者体内免疫细胞分离出来并通过细胞因子诱导其大量活化扩增后回输入患者体内此方法既通过增强自身免疫应答的方式来杀伤肿瘤细胞也能够提高患者体内抗原特异性的细胞数量而促进细胞因子释放达到杀灭肿瘤细胞的目的研究表明过继性免疫细胞治疗对晚期血液肿瘤及实体瘤患者有效但还需要进一步优化目前一种新的过继免疫疗法正处在研究发展的前沿即嵌合抗原受体 33 (( 3$ " 的细胞免疫治疗嵌合抗原受体的细胞 " 细胞是免疫学家从患者自身血液收集细胞在体外对细胞进行基因工程处理从而使其表面表达能够识别特异性肿瘤抗原的特殊受体同时在受体的胞内段加上引起细胞活化的信号传递区域所产生的特异性免疫细胞有研究表明将 )2 阳性的特异性 " 细胞移植到白血病小鼠中能够抑制肿瘤的进展并延长整体生存期由于在甲状腺癌中过度表达因此 " 细胞免疫治疗对甲状腺癌也可能是一种有效的治疗方法单克隆抗体治疗单克隆抗体治疗是将特异性的抗体携运至肿瘤细胞局部通过激发特异性免疫应答来杀伤肿瘤细胞同时其作为调理剂能够引导 04 细胞和嗜中性粒细胞应答达到直接破坏肿瘤的目的目前使用肿瘤特异性单克隆抗体靶向治疗肿瘤已得到众 2 多学者的认可有研究表明使用抗 &, 抗体的放射免疫治疗在非霍奇金淋巴瘤的患者中有效目前针对表皮生长因子受体和人表皮生长因子受体 5 的抗体治疗与标准的化疗或其他免疫靶向策略相结合可能是治疗晚期甲状腺癌的可行疗法此外针对甲状腺表面特异性蛋白 *5 的治疗性抗体可用于治疗分化良好的甲状腺癌巨噬细胞靶向疗法随着肿瘤相关巨噬细胞 663 3$6"7 研究的开展消除此类免疫抑制细胞的研究也日益增多有研究表明弥漫硬化型甲!"#!$ 2)

4 状腺乳头状癌中的淋巴栓实际上是由肿瘤细胞和巨噬细胞组成的异质群体而甲状腺癌中增加的型与淋巴管浸润之间有很强的相关性提示型在淋巴侵袭过程中起重要作用实验表明经双膦酸盐与氯膦酸二钠脂质体处理的小鼠和犬模型的型均下降!"# 是一种阻断巨噬细胞迁移的抗趋化因子配体抗体对肿瘤血管生成侵袭和转移有抑制作用但其临床应用仍处于 $ 期试验阶段也有研究发现富含组氨酸的糖蛋白 %&' 和可以促进小鼠模型中的向型转化巨噬细胞靶向治疗将适用于侵袭性甲状腺癌特别是在高表达的中调节性细胞靶向疗法调节性细胞! ()* +,, 是局部免疫抑制的关键参与者其具有抑制自体免疫反应作用与结节性甲状腺肿患者相比, 在患者的甲状腺组织中的浸润更为明显且其浸润程度 -. 与晚期疾病阶段呈正相关因此耗竭, 抑制功能及阻断向肿瘤的迁移对甲状腺癌的治疗具有意义使用抗的抗体或白喉毒素偶联物 - /01 耗竭, 效果欠佳而在亚群中表型多样化如活化的细胞也能表达因此靶向抑制有可能耗竭和肿瘤特异性活化的细胞目前许多激酶抑制剂已被证实可抑制外周血功能对甲状腺癌免疫疗 - 法具有价值小结与展望肿瘤的发生发展及预后与机体的免疫功能密切相关而肿瘤疫苗治疗免疫检查点抑制剂治疗过继免疫细胞治疗及免疫调节细胞靶向治疗等免疫治疗方法正是通过增强机体的免疫功能来治疗甲状腺癌随着对甲状腺癌免疫治疗过程中特异性免疫应答发生机制的深入研究免疫疗法在甲状腺癌的预防诊断及治疗中具有更好的应用前景但甲状腺相关激素对甲状腺癌患者免疫反应的影响有待进一步研究以对开展内分泌相关性免疫治疗有所促进参考文献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<483136D1A7BFC6D1D0BEBFB7BDCFF2BBE3D7DC2E786C73> 肿瘤学领域 (H16) 申请代码和研究方向一览表 (2014 年试用版 ) 申请代码领域内容研究方向 H1601 H1602 H1603 H1604 H1605 H1606 H1607 H1608 肿瘤病因肿瘤发生肿瘤遗传与表观遗传肿瘤免疫肿瘤预防肿瘤复发与转移肿瘤干细胞肿瘤诊断病毒与肿瘤发生化学因素与肿瘤发生物理因素 ( 含辐射 ) 与肿瘤发生细菌等微生物感染与肿瘤发生生活方式 (