张敏

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1 中国肿瘤生物治疗杂志 Chin J Cancer Biother, Sep. 2017, Vol. 24, No DOI: /j.issn x 专家论坛 靶向抗肿瘤单克隆抗体药物应用的现状和展望 张敏, 李佳, 俞德超 ( 信达生物制药 ( 苏州 ) 有限公司, 江苏苏州 ) [ 摘要 ] 随着对抑制肿瘤信号通路 抑制肿瘤生长相关血管生成通路以及活化免疫系统发挥抗肿瘤作用等靶向抗肿瘤方法研究的不断进展, 抗肿瘤抗体药物已经成为肿瘤领域不可或缺的治疗手段临床批准的靶向抗肿瘤抗体药物主要包括分子靶向单克隆抗体 ( 单抗 ) 药物 抗体偶联药物 双特异性抗体药物以及靶向免疫检验点药物近年来, 肿瘤免疫治疗越发火热, 上述具有免疫调节作用的抗体药物, 或能增加肿瘤抗原性, 或能促进肿瘤 T 细胞浸润, 已经取得了巨大的临床收益 ; 单抗药物的联用是未来的一大发展重点, 无论是与肿瘤免疫疗法联用 与分子靶向抗体药物联用 与放化疗和小分子抑制剂药物甚至手术的联用, 都将进一步提高抗体类药物在抗肿瘤治疗中的实用价值 [ 关键词 ] 单克隆抗体 ; 肿瘤免疫治疗 ; 免疫检验点 ; 药物联用 ; 双特异性抗体 [ 中图分类号 ] R730.51;R797.1 [ 文献标识码 ] A [ 文章编号 ] X(2017) The development trend of therapeutic monoclonal antibodies for cancer therapy ZHANG Min, LI Jia, YU Dechao(Innovent Biologics, Suzhou , Jiangsu, China) [Abstract] Many advances in the treatment of cancer have been driven by the development of targeted therapies that inhibit oncogenic signaling pathways and tumor- associated angiogenesis, as well as by the therapies that activate immune system to unleash antitumor immunity. Many clinically approved therapies, including monoclonal antibodies,antibody-drug conjugates,bispecific antibodies and immune checkpoints, have become important strategies for cancer treatment. Recently, tumor immunotherapy is becoming more and more popular, and antibody medicines acquiring above mentioned immune-modulating effects, such as increasing tumor antigenicity or promoting intratumoral T cell infiltration, had achieved great clinical benefits; monoclonal antibody medicine in combination with tumor immunotherapy, molecular targeted antibody medicine, chemotherapy or small molecular inhibitors and even surgery, will further enlarge the application value of antibody medicines in tumor therapies. [Key words] monoclonal antibody;tumor immunotherapy;immune checkpoint;combination;bispecific antibody [Chin J Cancer Biother, 2017, 24(9): DOI: /j.issn X ] 俞德超中国科学院分子遗传学博士 美国加州大学药物化学专业博士后, 中组部 千人计划 国家特聘专家, 是国内唯一发明两个国家一类新药并成功开发上市的中国科学家他发明的 安柯瑞 开创了人类用病毒治疗肿瘤的先河 ; 发明和领导开发的 康柏西普 是我国第一个具有全球知识产权的单克隆抗体类药物, 改变了中国眼底病致盲患者无药可治的历史 ; 创立的信达生物制药 ( 苏州 ) 有限公司立足自主创新产品, 与美国礼来制药集团达成了两次总金额 33 亿美元的 中国生物制药国际合作第一单, 创造了 中国人发明的生物药海外市场第一次转让给世界 500 强药企 中国造创新药第一次卖出了国际价 等多个 中国第一, 已成为中国生物制药产业发展的重要风向标 恶性肿瘤一直是人类对抗疾病的重大拦路石, 据估计, 其发病人数年均增长速度为 3%~5%, 到 2020 年, 预计全球恶性肿瘤新发 万例, 病死 万例在我国, 每年报告新发肿瘤病例 350 万例, 占居民病死总数的 21%~25% 手术 化疗和放疗是肿瘤的常规有效治疗手段, 在过去的一个多世纪里使大量 [ 基金项目 ] 国家 重大新药创制 科技重大专项资助项目 (No. 2014ZX ) Project supported by the National Major Scientific and Technological Special Project for Significant New Drugs Development (No. 2014ZX ) [ 作者简介 ] 张敏 (1983-), 女, 博士, 工程师, 主要从事单克隆抗体药物研究, min.zhang@innoventbio.com [ 通信作者 ] 俞德超 ( YU Dechao,corresponding author), michael.yu@innoventbio.com [ 优先发表 ]

2 930 中国肿瘤生物治疗杂志, 2017, 24(9) 肿瘤患者改善了生活质量并延长了生存期 ; 然而, 由于治疗效果不佳且伴随发生的不容忽视的毒副作用和用药的局限性, 人们一直在致力于开发新的更有 [1] 效的更能增加患者生活质量的抗肿瘤药物 随着靶向治疗的逐步发展和完善, 从 CD20 到 HER2 等血液瘤或实体瘤靶点药物的相继开发上市, 抗体偶联药物也从理念走向了应用, 特定肿瘤的治疗效果得到了明显的改善 2010 年后, 肿瘤免疫治疗更是掀起了肿瘤研究的热潮, 国内外众多公司纷纷加入这股浪潮, 肿瘤治疗获得了革命性的进步, 肿瘤患者看到了长期有效生存甚至治愈的曙光 CTLA-4 和 PD-1/ PD-L1 这两条最早应用于抗肿瘤的通路, 到现在仍然是该领域的热点之一, 对其他靶点如 OX40 等的研发也在积极推进中肿瘤治疗手段的革新也带来了治疗策略的更新, 双特异性抗体或不同作用途径的抗肿瘤药物联用, 尤其是和肿瘤免疫治疗药物的联用, 不仅给传统治疗手段以新的突破, 更可能成为未来真正治愈肿瘤的希望之一 1 单克隆抗体 ( 单抗 ) 药物与肿瘤治疗从 20 世纪 60 年代以来, 随着肿瘤生物学的快速发展以及肿瘤分子标志物的不断涌现, 人们开始利用抗体对抗原的特异性结合研究抗体药物对肿瘤细胞的靶向治疗, 靶向抗体治疗通常不攻击正常细胞, 因而副作用也远低于放化疗, 是肿瘤治疗策略的革命性变革和新的里程碑目前, 全球肿瘤药物市场规模超过 900 亿美元从结构分布来看, 在过去 10 年间, 抗肿瘤领域的用药从常规治疗转向了靶向治疗, 到 2013 年靶向治疗药物已占市场份额的 46% 随着新药物的不断涌现 新适应证的增加以及对患者人群进行细分, 靶向药物的占比将不断攀升, 预计到 2018 年, 此比例将上升至 66%, 而靶向药物中靶向抗体药物则占据至少 60% 的份额据统计, 至 2017 年 4 月, 经 FDA 批准的靶向抗肿瘤抗体类药物共 26 个 ( 表 1), 主要包括分子靶向单抗药物 靶向抗体偶联药物 双特异性抗体 (bispecific antibody,bsab) 药 [2-4] 物以及靶向免疫检验点药物等 [3, 5] 表 1 FDA 批准的靶向抗肿瘤抗体药物 药 名 厂 商 靶点 / 结构 适应证 批准时间 ( 年 ) 利妥昔单抗曲妥珠单抗 Genentech Genentech 人鼠嵌合 IgG1κ 抗 CD20 人源化 IgG1κ 抗 HER2 非霍奇金淋巴瘤, 慢性淋巴细胞白血病乳腺癌辅助治疗,HER2 过表达的转移性 乳腺癌 胃癌或胃食管连接部腺癌 吉妥单抗 Wyeth 人源化 IgG4κ 抗 CD33- 急性髓系白血病 2000 Calicheamicin( 卡奇霉素 ) 阿仑单抗 Millennium/ILEX 人源化 IgG1κ 抗 CD52 B 细胞慢性淋巴细胞白血病 2001 * 替伊莫单抗 IDEC Y 90 /In 鼠源 IgG1κ 复发或难治的低度或滤泡性非霍奇金淋 2002 抗 CD20 巴瘤, 既往未经治疗的滤泡性非霍奇金淋 巴瘤 托西莫单抗 GSK I 鼠源 IgG2aλ 抗 CD20 治疗中或治疗后疾病进展的复发或难治 2003 的 CD20 + 低度 滤泡性或转化型非霍奇 金淋巴瘤 ( 仅批准单个疗程 ) 贝伐珠单抗 Genentech 人源化 IgG1κ 抗 VEGF-A 转移性结直肠癌, 无法切除 局部进展 复 2004 发或转移性非鳞状非小细胞肺癌, 治疗后 疾病进展的恶性胶质瘤, 转移性肾细胞 癌, 持久复发或转移性宫颈癌, 铂耐药 的复发性上皮性卵巢 输卵管或原发 性腹膜癌 西妥昔单抗 Imclone 人鼠嵌合 IgG1κ 抗 EGFR 局部进展的头颈部鳞状细胞癌 ( 首次治 2004 疗 ) 局部复发或转移性头颈部鳞状细胞 癌 治疗失败的复发或转移性头颈部鳞状 细胞癌,K-Ras 野生型 EGFR 表达 转移 性结直肠癌 帕尼单抗 Amgen 全人源 IgG2κ 抗 EGFR 野生型 K-Ras 转移性结直肠癌 2006

3 张敏, 等. 靶向抗肿瘤单克隆抗体药物应用的现状和展望 931 续表 1 药名厂商靶点 / 结构适应证批准时间 ( 年 ) 奥法木单抗 GSK 全人源 IgG1κ 抗 CD20 既往未经治疗的慢性淋巴细胞白血病, Fludarabine 和 alemtuzumab 难治性慢性淋 巴细胞白血病 2009 地诺单抗伊匹木单抗 Amgen BMS 人源化 IgG2κ 抗 RANKL 全人源 IgG1κ 抗 CTLA-4 成人和骨成熟青少年无法切除的骨巨细胞 瘤, 实体瘤骨转移的骨骼相关症状, 二膦酸 盐难治的恶性肿瘤高血钙症 无法切除或转移性黑色素瘤 本妥昔单抗帕妥珠单抗 Seattle Genetics Genentech/Roche 嵌合 IgG1κ 抗 CD30- MMAE 人源化 IgG1κ 抗 HER2 既往自体干细胞移植经治的复发或难治性 CD30 阳性霍奇金淋巴瘤, 复发或难治性系 统间变性大细胞淋巴瘤 HER2 阳性的转移性乳腺癌 ;HER2 阳性 局部进展 炎症性或早期乳腺癌的新辅助 疗法 Ado- 曲妥珠单抗 Genentech/Roche Trastuzumab-DM1 经治 HER2 阳性 转移性乳腺癌 2013 阿托珠单抗 Genentech 人源化 IgG1κ 抗 CD20 既往未经治疗的慢性淋巴细胞白血病, 联 用 Bendamosi 或单药维持治疗含利妥昔单 抗治疗后复发或难治的滤泡淋巴瘤 2013 雷莫芦单抗 Eli Lilly 全人源 IgG1κ 抗 VEGFR-2 经治后疾病进展性或转移性胃癌 胃食管连接部腺癌, 经治后疾病进展的转移性非小细胞肺癌, 经治后疾病进展的转移性结直肠癌 2014 派姆单抗 Merck 人源化 IgG4κ 抗 PD-1 伊匹木单抗治疗后疾病进展的无法切除或 转移性黑色素瘤, 经治后疾病进展 表达 PD-1 的转移性非小细胞肺癌 ; 化疗后进展 的复发 转移性头颈鳞癌 ; 难治性霍奇金淋 巴瘤, 微卫星不稳定性高或错配修复缺陷 的实体瘤 2014 博纳吐单抗纳武单抗 Amgen BMS BiTE 抗 CD19 抗 CD3 全人源 IgG4κ 抗 PD-1 费城染色体阴性的复发或难治性 B 细胞前 体急性淋巴细胞白血病 伊匹木单抗治疗后疾病进展的无法切除或 转移性黑色素瘤 BRAF V600 野生型无法 切除或转移性黑色素瘤, 经治疾病进展的 转移性非小细胞肺癌, 经治后复发或难治 性经典霍奇金淋巴瘤, 抗血管生成治疗的 治晚期肾癌, 化疗后进展的复发性或转移 性头颈鳞癌, 化疗后进展的局部晚期或转 移性膀胱癌, 微卫星不稳定高或错配修复 缺陷的转移性结直肠癌 达雷木单抗 Johnson&Johnson 人源化 IgG1κ 抗 CD38 双重难治性多发性骨髓瘤 2015 地努图希单抗 United Therap 人鼠嵌合 IgG1κ 抗 GD2 经治后部分缓解的儿科高风险成神经细胞瘤 2015 耐昔妥珠单抗 Eli Lilly 人源化 IgG1κ 抗 EGFR 转移性晚期鳞状非小细胞肺癌 2015 埃罗妥珠单抗 BMS 全人源 IgG1κ 抗 SLAMF7 多发性骨髓瘤 2015 阿特朱单抗 Roche 全人源 IgG1κ 抗 PD-L1 局部晚期或转移性尿路上皮癌和转移性非小细胞肺癌 2016 阿维单抗 Merck/Pfizer 全人源 IgG1λ 抗 PD-L1 转移性 Merkel 细胞癌 2017 * 2014 年以新的适应证 ( 多发性硬化症 ) 获得 FDA 批准

4 932 中国肿瘤生物治疗杂志, 2017, 24(9) 1997 年第一个治疗肿瘤的 CD20 靶向药物批准用于非霍奇金淋巴瘤的治疗, 获得了良好的临床疗效, 单抗药物的发展从此进入了快车道此后多个药效作用明显的靶点相继开发, 同时对单抗分子也进行了人源化 偶联等方式的改进, 进一步增加特异性 强化药效, 并减少免疫原性, 使靶向抗体药物得以大量应用成为其发展的趋势自从上世纪 50 年代后期出现免疫监视学说, 肿瘤免疫逐渐成为抗肿瘤领域新的治疗热点目前, 靶向免疫检验点药物逐渐成为发展前景最为看好的一类抗肿瘤抗体药物, 如靶向 T 细胞表面的负调控因子细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4(CTLA-4) 的伊匹木单抗 (ipilimumab), 通过结合 APC 表面的 CD80/CD86 复合物来启动免疫抑制信号 ; 以及靶向更多出现在感染组织和肿瘤的 T 细胞上程序性死亡因子 -1(PD-1) 的纳武单抗 (nivolumab) 等总之, 单抗药物将持续成为抗肿瘤领域的热点和重点 2 分子靶向抗体药物肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤细胞分子生物学的基础上利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性或相对特异性的结构分子作为靶点, 利用某些能与这些靶分子特异性结合的抗体或配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类治疗方法靶向治疗具有特异性高的特点, 作用于特定肿瘤细胞或肿瘤生长环境, 阻断肿瘤细胞增殖 转移或直接杀死肿瘤细胞, 因而对正常组织的损伤较小, 并可能达到根治肿瘤的目标在分子靶向单抗药物的基础上, 通过偶联剂连接具有细胞毒性如杀伤微管蛋白或打破 DNA 链的药物, 从而产生了抗体偶联药物 (antibody-drug conjugate,adc), 这类药物利用抗体的特异性靶向作用将高效细胞毒药物传递进入肿瘤, 以达到抗肿瘤作 [6] 用 2.1 分子靶向抗体药物在临床上, 靶向单克隆抗体药物应用较为成功的靶点有 CD20 HER2 VEGF EGFR 等, 其中抗 CD20 抗体是治疗 B 细胞淋巴瘤的重要药物, 如利妥昔单抗 (rituximab) 是非霍奇金淋巴瘤的 金标准 治疗药物, 无论有效性和安全性都得到了长期验证, 是慢性淋巴细胞白血病的一线用药 ; 靶向 HER2 的曲妥珠单抗 (trastuzumab) 是目前 HER2 阳性可手术乳腺癌的标准治疗方案, 可联用多种放化疗方案, 大大延长患者的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS); 抑制 VEGF 靶点抑制血管生成从而减少肿瘤生长及转移的贝伐珠单抗 (bevacizumab) 已被批准用于多种实体瘤, 是转移性结直肠癌和转移性非小细胞肺癌 (nonsmall cell lung cancer,nsclc) 等的一线治疗药 物, 相对化疗能显著延长患者 OS; 靶向 EGFR 的西妥昔 单抗 (cetuximab) 能阻断实体瘤细胞增殖 浸润和迁 移, 用于治疗结直肠癌和头颈癌 [1] 据统计, 利妥昔 单抗 曲妥珠单抗和贝伐珠单抗的市场份额已达到 200 亿美元, 是分子靶向单抗领域的 三驾马车 其 他靶点的单抗药物也在开发之中,IGF-IR 可以调控 肿瘤细胞的增殖, 辉瑞公司的 IGF-1R 单抗芬妥木单 抗 (figitumumab) 在 Ⅲ 期临床试验中治疗晚期 NSCLC, 可惜没有达到预期目标 ; 整合素参与多个细 胞过程和肿瘤转移, 以整合素为靶点的单抗如埃达 珠单抗 (etaracizumab), 目前正在进行实体瘤的 Ⅱ 期临床试验 2.2 抗体偶联药物 吉妥单抗 (gemtuzumab ozogamicin) 是首个获 批的抗体偶联药物, 但由于出现致死性毒性, 已于 2010 年退市 ; 之后本妥昔单抗 (brentuximab vedotin) 和 ado- 曲妥珠单抗 (ado-trastuzumab emtansine) 则分别被批准用于治疗非实体瘤和实体瘤, 充 分说明 ADC 类药物的应用宽度 [7] 目前研究的 ADC 药 物的靶抗原包括 HER 家族抗原 CD 分子抗原 癌胚抗 原相关细胞黏附分子 5 前列腺特异性膜抗原等, 偶 联的药物包括 DM1/DM4 奥佐米星 阿里他汀等, 共有 超过 80 个 ADC 药物处于临床研究阶段, 大部分靶向 实体瘤如 Immunomedics 公司的 sacituzumab govitecan(immu-132), 由靶向 Trop-2 单抗 RS7 和 SN-38 偶联组成, 目前已获得 FDA 授予胰腺癌孤儿药地位和 三阴乳腺癌突破性疗法认证 ;StemCentrx 公司的 SC16LD6.5, 由 SC16 单抗和 DNA 损伤制剂 D6.5 偶联组 成, 在 NSCLC 患者中开展 Ⅱ 期临床试验 ;Celldex 公司 的 glembatumumab vedotin(cdx-011), 由全人源抗 gpnmb IgG2 和 vcmmae 组成, 在晚期黑色素瘤 乳腺癌 和小细胞肺癌患者中开展 Ⅱ 期临床试验等 [6] 对于 靶向血液肿瘤 ADCs 药物也有相当优势, 如阿斯利康 公司的 moxetumomab pasudotox, 由 CD22 单抗和奥佐 米星偶联组成, 已在复发性白血病患者中开展 Ⅲ 期 临床试验 ;CD30 表达在 10%~20% 的 B 细胞淋巴瘤和 30%T 细胞淋巴瘤上, 除了用于霍奇金淋巴瘤, 本妥昔 单抗也用于其他表达 CD30 的 B 细胞淋巴瘤如 DLBCL, 单药治疗客观缓解率 (ORR) 为 44% [8] 与 ADC 类似, 靶 向单抗还能结合毒性物质或放射性微粒, 如用于治 疗非霍奇金淋巴瘤的放射性抗体替伊莫单抗 (ibri- [7] tumomub tiuxetan) 研究表明,ADC 类药物的靶点 表达水平是预测患者未来受益的关键参数, 因此, 临 床上建立与肿瘤细胞上靶点表达水平相关的患者筛 选机制对于确定合适的患者人群极为关键

5 张敏, 等. 靶向抗肿瘤单克隆抗体药物应用的现状和展望 3 靶向免疫检验点抗体药物肿瘤细胞通过多种机制逃避免疫系统的监控, 因此, 肿瘤免疫疗法旨在增强机体自身免疫系统消灭肿瘤的能力 T 细胞是抗肿瘤免疫治疗的核心,T 细胞的活化需要由 APC 提供的第一信号的刺激, 同时还需要协同抑制或刺激分子提供的第二信号, 两者共同作用调节机体免疫状态, 抗体类药物可通过调节这些信号直接增强 T 细胞功能, 杀伤肿瘤细胞或取 [9-11] 消肿瘤的免疫逃逸等以达到抗肿瘤作用 阻断抑制作用的协同分子, 如 CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 等, 对肿瘤预后起正性结果, 目前已有药物上市 ; 而协同刺激分子的研究略微落后, 目前仍处于研发状态, 但 [12] 在动物实验和临床试验中都已积累了大量结果 未来, 伴随新适应证获批和研发的继续推进, 肿瘤检验点治疗将占据肿瘤治疗的半壁江山, 以已上市检验点药物为例, 预计到 2025 年市场规模有望达到 598 亿美元 3.1 伊匹木单抗 (ipilimumab) 伊匹木单抗是第 1 个获批上市的免疫检验点抑制抗体药物, 通过阻断 CTLA-4 与其配体 CD80/CD86 的结合, 提高 T 细胞识别 靶向和杀灭肿瘤细胞的功能, 用于治疗转移性黑色素瘤在晚期或转移性黑色素 Ⅲ 期临床试验中, 采用伊匹木单抗单药治疗后患者 OS 为 10.1 个月,1 年和 2 年 OS 率分别达到 45.6% 和 23.5%; 联用 gp100 疫苗治疗后, 相比单用疫苗, 患者中位 OS 为 10.0 个月对比 6.4 个月 ; 联用达卡巴嗪 (dacarbazine) 治疗后, 相对于达卡巴嗪, 患者 1~3 年 OS 率提高 9%~11% [9, 13-14] 伊匹木单抗也用于肺癌 前列腺癌等, 都能明显改善患者 PFS [15-16] 3.2 纳武单抗和派姆单抗 (pembrolizumab) 2014 年 FDA 批准纳武单抗用于伊匹木单抗经治后疾病进展以及晚期或不可切除性 / 转移性黑色素瘤在治疗伊匹木单抗经治后进展的 Ⅲ 期黑色素瘤临床试验中, 纳武单抗治疗的 ORR 达到 40%,1 年生存 [17-18] 率达到 72.9%, 显著高于达卡巴嗪 2015 年, 纳武单抗又获批用于治疗进展期或接受过以铂类药物为基础化疗后出现进展的 NSCLC, 对晚期难治 NSCLC, ORR 达到 18%~19% [19] 此外, 纳武单抗还用于治疗晚期肾细胞癌, 其 ORR 达到 27% [19] 纳武单抗也支持复发难治性霍奇金淋巴瘤的治疗, 其 ORR 为 87% [20] 到目前为止, 纳武单抗已获批超过 7 个适应证, 涉及肺癌 结直肠癌以及霍奇金淋巴瘤等多种肿瘤派姆单抗也被批准用于伊匹木单抗经治后疾病进展以及晚期或不可切除性 / 转移性黑色素瘤, 单药治疗黑色素瘤的 ORR 达到 41% [22] 对比伊匹木单抗治 933 疗晚期黑色素瘤, 派姆单抗治疗后 PFS 和 1 年 OS 分别为 4.8 个月和 71%, 高于伊匹木单抗的 2.8 个月和 58% [17,21] 派姆单抗还可用于包括 NSCLC 头颈部鳞状细胞癌和尿路上皮膀胱癌在内的其他实体瘤以及霍奇金淋巴瘤等的治疗, 其中治疗晚期 NSCLC 的 ORR 达 21%, 膀胱癌的 ORR 达 24%, 复发难治性霍奇金淋巴瘤的 ORR 达 53% [17-18] 2017 年 5 月 24 日,FDA 首次不依照肿瘤来源而是根据分子标志物区分药物适应证, 批准派姆单抗用于治疗微卫星不稳定或错配修复缺陷的实体瘤, 是肿瘤治疗领域的一个里程碑式的举动 3.3 阿特朱单抗 (atezolizumab) 和阿维单抗 (avelumab) 阿特朱单抗是 FDA 批准的第一个靶向 PD-L1 的抗体药物, 用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌以及含铂化疗期间或之后病情恶化的转移性 NSCLC 在膀胱癌 Ⅱ 期临床试验中, 阿特朱单抗对 PD-L1 阳性患者缓解率为 43%,PD-L1 阴性患者缓解率为 11%; 在 NSCLC 试验中, 与多西他赛 (docetaxel) 相 [22] 比, 阿特朱单抗可延长患者 OS 2.9~4.2 个月 阿维单抗是最近刚批准的另一个 PD-L1 单抗, 是首个治疗转移性 Merkel 细胞癌的药物, 在一项全球性 Ⅱ 期临床试验中, 阿维单抗治疗后 ORR 达到 33%, 包括 11.4% 的完全缓解和 21.6% 的部分缓解,86% 的患者至少存活 6 个月,45% 的患者至少存活 12 个月乃至更长此外, 阿维单抗共在超过 15 个类型的肿瘤中进行研究, 如在 JAVELIN 实体瘤研究中, 所有肿瘤患者的总 ORR 为 16.5% 中位 PFS 为 6.1 个月, 其中转移性尿路上皮癌患者给药后 12 周时 PFS 为 35.6%, 对 PD- L1 阳性肿瘤患者 ORR 达 50% 12 周 PFS 为 58% [23] 3.4 新的免疫检验点 / 肿瘤免疫药物除了已经上市的药物, 仍有一些针对上述靶点开发的药物处于临床试验阶段, 如阿斯利康公司的 CTLA-4 单抗 曲美母单抗 (tremelimumab) 用于治 [24] 疗恶性间质瘤, 于 2015 年获得 FDA 孤儿药地位, 但是在随后的 Ⅱb 期临床试验中未能取得预期结果, 目前对其研究主要集中在联用 PD- 1/PD- L1 治疗 NSCLC [25] ; 罗氏公司的 PD-L1 单抗 MPDL3280A 获得了 FDA 的突破治疗头衔, 在 Ia 期皮肤黑色素瘤研究中缓解率达到 29%,Ⅱ 期 POPLAR 研究显示较多西他赛, 其治疗 PD- L1 阳性的 NSCLC 患者 OS 可延长一 [17-18] 倍 国内目前暂无类似靶点抗体药物获批, 但临床研发活跃, 如信达生物 君实 恒瑞 百济神州等公司均有此靶点药物在研其中信达生物与礼来公司形成的战略合作计划更超过了 23 亿美元, 创造了金额上的史无前例 ; 而后恒瑞以总值约 7.9 亿美元转让于美国 Incyte 公司, 表明我国在肿瘤免疫领域方面的研究已经接近国际先进水平

6 934 中国肿瘤生物治疗杂志, 2017, 24(9) 对协同抑制分子的研究还远远不止步于此, 如 T 细胞免疫球蛋白黏蛋白分子 -3(T-cell immunoglobulin and mucin-3,tim-3) 是 Th1 和 Th17 等 T 淋巴细胞的负性调控分子, 与其配体半乳凝素 -9(galectin-9,Gal-9) 结合后能通过诱导凋亡等机制抑制 T 细胞功能, 维持体内的免疫耐受此外,Tim-3 也表达在天然免疫细胞上, 对巨噬细胞存在负性调控作用, 影响单核巨噬细胞分泌 TNF-α 等, 促进肿瘤进展含 T 细胞免疫球蛋白域和免疫受体酪氨酸抑制基序的蛋白 (T cell immunoglobulin and ITIM domain,tigit) 是主要表达在调节性 T 细胞 (Treg) 和 NK 细胞的抑制性受体, 与 CTLA-4 途径相似, 结合配体后,TIGIT 通过 ITIM 区域直接抑制 NK 和 T 细胞对肿瘤 [12] 细胞的杀伤作用 在不同小鼠肿瘤模型中发现 TIGIT 活化的 Treg 高度抑制 T 细胞功能缺失, 很多肿瘤, 如 NSCLC 结直肠癌 乳腺癌等中均表现出 TIG- IT 水平升高, 因此阻断 TIGIT 对肿瘤治疗具有重要价 [12] 值 此外, 目前已经发现了数十种具有共刺激作用的新分子, 并对其中某些分子在诱导机体产生特异性抗肿瘤免疫中的作用以及如何应用于肿瘤临床治疗进行了深入研究 OX40 又称 CD134, 是一种协同刺激分子, 主要表达于激活的 CD4 + 和 CD8 + T 细胞, 使用鼠抗人 OX40 激动剂的 I 期临床试验显示,12/30 的患者出现至少 1 个肿瘤结节的瘤体萎缩, 且未出现严重的 [26] 毒副作用 4-1BBL(CD137L) 主要表达在活化的 B 细胞 T 细胞及 B 淋巴瘤和 B 细胞性恶性肿瘤细胞株, APC 尤其是 DC 巨噬细胞以及单核细胞上,4-1BBL 将其与 4-1BB 相互作用为 T 细胞的活化提供独立于 CD28 信号之外的第二信号, 诱导 T 细胞的增殖 分化及细胞因子的产生动物实验提示 4-1BB 抗体作为某些肿瘤治疗的辅助手段, 已经取得了良好的治疗效果糖皮质激素诱导的 TNF 家族受体相关蛋白 (glucocorticoid- induced TNF receptor familyrelated protein,gitr) 在 B 细胞 单核细胞 巨噬细胞 DC Treg 及肥大细胞均有表达, 其配体 (GITRL) 也在多种细胞中表达, 在小鼠模型中发现 GITR 抗体可能下调 Treg 的抑制功能, 进而增强机体对肿瘤的免 [27] 疫反应, 目前已有针对恶性肿瘤的 GITR 抗体药物进入临床试验阶段,CD47 又称整联蛋白 (integrinassociated protein,iap), 广泛表达于多种细胞及肿瘤干细胞表面,CD47 的配体为抑制性信号调节蛋白 α 链 (SIRPα), 主要表达于巨噬细胞中, 它与肿瘤细胞表面表达的 CD47 结合, 组成抗吞噬信号使得肿瘤细胞逃避巨噬细胞的吞噬作用, 从而产生肿瘤的免疫逃逸 ; 因此 CD47 的表达水平与肿瘤的恶性程度 以及预后具有相关性, 在动物实验中已经证实抗 CD47 [28] 抗体能够清除急性髓细胞样白血病小鼠的癌细胞 4 抗肿瘤抗体药物的联用是肿瘤治疗的未来之策目前认为免疫检验点药物如 PD-1 等单药作为标准疗法的适应证有限, 联合用药策略才是未来之策从临床治疗发展的进程来看, 不同治疗方式之间强强联合也肯定是一种趋势联合用药, 包括同类靶向药物联用 不同靶点药物联用, 以及针对同一个靶点不同开发方式药物联用由于免疫检验点药物对多种恶性肿瘤具有显著疗效, 可以称之为肿瘤治疗领域的一次革命, 但是作为单药治疗时应答率在 10%~35%, 能够获得持久疗效的患者仍然为数不多, 原因可能在于人类肿瘤具有高度异质性, 多种免疫细胞和免疫信号通路参与了肿瘤的发生和发展因此, 在单药应用开发基础上已经开始通过与不同治疗方法进行联合用药或开发双通路的 BsAb 进行了相当数量的临床前和临床研究的探索, 并获取了大量令人振奋的结果国内外众多公司都纷纷加入这场战役, 如信达生物与礼来合作开发 3 个新型双特异性肿瘤免疫抗体, 总金额超过 10 亿美元, 而中山康方则是与默克达成了 2 亿美元的双抗转让因此, 笔者坚信联合疗法将成为肿瘤治疗的未来之策 4.1 免疫检验点药物联用不同免疫检验点常常针对调控不同免疫反应阶 [29] 段, 因此从机制上就存在联用的合理性 药物连用中包括不同的共抑制分子之间的联用, 抗 CTLA-4 与抗 PD-1/PD-L1 抗体联合用药不仅是第一个免疫检验点联合用药研究, 也是到目前为止研究最深入的免疫检验点联合用药研究其他的免疫检验点联合用药研究均处于早期临床试验中, 如纳武单抗和伊匹木单抗联用治疗黑色素瘤,1 年 OS 达 94% 2 年 OS 达 [30-31] 88%, 优于两药单用 ;PD-L1 单抗度伐鲁单抗 (durvalumab) 可联用曲美母单抗治疗晚期尿路上皮癌, 联用 PD-1 单抗 MEDI0680 治疗晚期恶性实体瘤达到 15% 的 ORR 和 35% 的疾病控制率 (DCR) [23] ;PD-1 单抗可 [32-33] 联用 TIM-3 LAG-3 等靶向抗体治疗肿瘤等 ;PD- L1 和 TIGIT 联合应用能逆转 CTL 不同共刺激分子之间的联用, 如靶向 OX40 联用靶向 4-1BB 药物治疗 [33-34] 黑色素瘤等实体瘤 ; 共抑制分子和共刺激分子之间的联用, 如靶向 4-1BB 联用靶向 PD-1 在临床前模 [35] 型中显示出持续时间更长的抗肿瘤活性, 靶向 4- [34] 1BB 联用靶向 CTLA-4 治疗黑色素瘤和前列腺癌, 靶向 OX40 联用靶向 CTLA-4 或 PD-1 可以降低单药给药 [33] 剂量 由于免疫检验点靶向治疗抗体本身属于新兴策略, 对联用疗法的研究也多处于早期临床甚至

7 张敏, 等. 靶向抗肿瘤单克隆抗体药物应用的现状和展望 临床前阶段, 但目前的研究均指向联用疗法的临床 受益可能强于单药, 因此与免疫检验点单药的研发 处于齐头并进的状态如已经启动的 MEDI4736 和曲 美母单抗组合治疗头颈部鳞状细胞的 Ⅲ 期临床试 验, 足以可见靶向免疫检验点药物的联用潜力 4.2 免疫检验点药物联用靶向抗体药物 目前, 靶向抗肿瘤药物与免疫检验点药物联合 [36] 应用的研究正在进行有研究结果显示, 使用肿 瘤免疫药物治疗时, 患者 OS 降低与血清 VEGF-A 水平 升高有关,VEGF-A 能够降低内皮细胞上黏附分子的 表达, 导致肿瘤血管异常并抑制 T 细胞和其他免疫细 胞浸润肿瘤组织, 因此联用 VEGF 靶向药物会提高 T 细胞浸润肿瘤并与如 PD-1 等免疫检验点产生协同效 应已有报道 [36], 临床上贝伐珠单抗联用伊匹木单 抗治疗晚期转移性黑色素瘤, 贝伐珠单抗联用阿特 朱单抗治疗肾细胞癌 免疫检验点药物还联用于血液肿瘤, 如 PD-1 抗 体可联合利妥昔单抗治疗复发性滤泡状淋巴瘤,52% 的患者完全缓解 中位 PFS 为 18.8 个月 [37] 4.3 联用靶向小分子药物 很多靶向 MAPK 通路的药物被用于 BRAF V600 突变黑 色素瘤, 与放化疗相比, 经过治疗后大约 50% 的患者 PFS 和 OS 得到显著延长, 但是这类药物通常伴随出现 药物抵抗 ; 除了作为黑色素瘤的致病因素, 越来越多 [36] 的研究表明, 抑制 MAPK 通路能够显著增加肿瘤内 T 细胞浸润, 刺激抗肿瘤 T 细胞应答, 抵抗免疫逃逸机 制因此, 认为 MAPK 药物和肿瘤免疫药物联用能改 善抗肿瘤应答, 如伊匹木单抗联用达拉非尼 (dabrafenib) 治疗 BRAF V600 突变转移性黑色素瘤, 结果显 示癌变直径显著缩小且患者耐受很好 [36] EGFR 突变会激活 NSCLC 细胞 PD-L1 的高表达, 肿 瘤细胞通过 PD-1/PD-L1 通路实现免疫逃逸, 在一项 前瞻性研究中将 EGFR 抑制剂 厄洛替尼 (erlotinib) 与纳武单抗联合给予晚期 NSCLC 患者, 结果显 示这种联用方案可能提供更为持续的临床获益 [38] 4.4 联用传统化疗或放疗 [15,20,22-24] 越来越多的研究表明, 化疗可能通过降 低瘤负荷暴露新抗原 改变肿瘤微环境的免疫抑制 状态 恢复免疫监视并增加对肿瘤的免疫反应, 从而 提高肿瘤免疫治疗的临床疗效, 如纳武单抗联用以 铂类为基础的化疗一线治疗 NSCLC 可显著延长患者 PFS ORR 和 1 年 OS 分别达到 33%~50% 和 59%~87%, 中位 OS 为 50.5~83.4 周 此外, 临床也应用靶向抗肿瘤药物联用放化疗, 如贝伐珠单抗联用基于 5- 氟尿嘧啶 / 伊立替康或 5- 氟尿嘧啶 / 奥沙利铂的化疗方案用于一线治疗转移 性结直肠癌, 曲妥珠单抗联用去甲长春华碱等化疗 药物对于治疗转移性乳腺癌具有明显协同作用, 可 显著延长单药的中位 OS [39] 4.5 联用肿瘤外科手术 肿瘤外科手术通常不易彻底清除病灶, 且复发 转移率高, 联用靶向治疗特异性清除术后微小残余 肿瘤病灶, 能有效防止肿瘤转移与复发, 并明显提高 患者 PFS [39] 4.6 BsAb 药物 BsAb 类药物 ( 双抗 ) 能够在 1 个分子上表现出 2 种或以上不同抗体的功能, 在双重阻断和诱导 T 细胞 肿瘤杀伤的作用方面有着无可替代的天然优势, 被 [4, 40] 认为是下一代靶向治疗肿瘤的生物药物之一 2014 年 FDA 批准世界上第一个双特异性 T 细胞衔接 器 (bispecific T-cell engager,bite) 抗体药物博 纳吐单抗 (blinatumomab) 用于治疗成人急性淋巴细 胞白血病,BiTE 药物以 T 细胞作为效应细胞, 可以同 时和 T 细胞及癌细胞表面的抗原分子结合, 拉近 CTL 和癌细胞表面抗原, 有效激活静止的 T 细胞杀伤靶细 [41] [42] 胞 临床研究结果表明, 在难治性复发性患者 中, 博纳吐单抗的 ORR 达 40%~50%, 中位 OS 为 6.5 个 月 BiTE 药物分子量小, 能够充分激活 T 细胞, 减少 免疫逃逸, 具有独特的临床优势, 目前与 CD3 抗体偶 联构成 BiTE 类双抗的靶抗原有 10 多个, 均已进入临 床试验 [4,41,43] 除 BiTE 类双抗, 另一大类双特异性抗 体则通过直接结合双靶点, 阻断双信号通路发挥作 用如 duligotuzumab 同时靶向 HER 家族的 EGFR 和 HER3 抗原, 目前处于 Ⅱ 期试验治疗头颈癌和结直肠 癌 ;RG7221 则靶向 2 个与血管生成相关的抗原血管紧 张素 2(angiopoietin 2,ANG2) 和 VEGF-A, 目前也处 于 Ⅱ 期试验治疗结直肠癌 [4,43] 5 结语 年前, 肿瘤治疗方法主要为手术 放疗 化 疗和靶向治疗, 涌现了一批针对特定肿瘤的靶向药 物而在 2013 年,Science 杂志评选的十大科学突破 中, 肿瘤免疫治疗位居榜首此外, 由于免疫检验点 靶向药物的作用机制, 使其无论和其他靶向药物或 常规肿瘤治疗手段之间都存在非常宽广的联用空 间, 联用治疗具有适应证更广 药物活性更强 临床 疗效更持久 不良反应可能更低的优势, 有望成为肿 瘤治疗的中流砥柱目前, 国内外众多公司均在肿 瘤免疫领域投入了大量资金, 国外 CTLA-4 PD-1/PD- L1 靶点药物的顺利开发以及 PD-1/CTLA-4 联用方案 的批准, 极大地推动了肿瘤免疫治疗的进展国内 如信达生物 恒瑞 百济神州等公司也在积极推动肿

8 936 中国肿瘤生物治疗杂志, 2017, 24(9) 瘤免疫领域的研发, 不仅着眼于单抗药物, 还包括联用以及双抗药物总体来说, 我国在肿瘤免疫领域方面的研究已经接近国际先进水平此外, 随着对肿瘤标志物和肿瘤免疫的更深入理解和掌握, 未来抗肿瘤药的应用也可能越来越朝着个体化方向发展迄今而言, 肿瘤仍然是全世界范围内导致死亡的最主要原因之一, 肿瘤治疗的道路任重而道远 [ 参考文献 ] [1] SUTANDYO N. New paradigm in treating cancer: right on target [J/OL]. Acta Med Indones, 2016, 48(2): [ ] [2] GALLUZZI L, VACCHELLI E, FRIDMAN W H, et al. Trial watch: monoclonal antibodies in cancer therapy[j]. Oncoimmunology, 2012, 1(1): DOI: /onci [3] SANCHEZ- MARTIN D, SORENSEN M D, LYKKEMARK S, et al. Selection strategies for anticancer antibody discovery: searching off the beaten path[j]. Trends Biotechnol, 2015, 33(5): DOI: /j.tibtech [4] SPIESS C, ZHAI Q, CARTER P J. Alternative molecular formats and therapeutic applications for bispecific antibodies[j]. Mol Immunol, 2015, 67(2 Pt A): DOI: /j.molimm [5] SCOTT A M, WOLCHOK J D, OLD L J. Antibody therapy of cancer [J]. Nat Rev Cancer, 2012, 12(4): DOI: /nrc3236. [6] SIEVERS E L, SENTER P D. Antibody-drug conjugates in cancer therapy[j/ol]. Annu Rev Med, 2012, 64: 15-29[ ]. DOI: /annurev- med [7] LAMBERT J M, MORRIS C Q. Antibody-drug conjugates (ADCs) for personalized treatment of solid tumors: a review[j]. Adv Ther, 2017, 34(5): DOI: /s [8] BHATT G, MADDOCKS K, CHRISTIAN B. CD30 and CD30-targeted therapies in Hodgkin lymphoma and other B cell lymphomas [J]. Curr Hematol Malig Rep,2016,11(6): DOI: / s y. [9] KYI C, POSTOW M A. Checkpoint blocking antibodies in cancer immunotherapy[j]. FEBS Lett, 2014, 588 (2): DOI: /j.febslet [10] CHESTER C, MARABELLE A, HOUOT R, et al. Dual antibody therapy to harness the innate anti- tumor immune response to enhance antibody targeting of tumors[j/ol]. Curr Opin Immunol, 2015, 33: 1-8[ ] DOI: /j.col [11] ADACHI K, TAMADA K. Immune checkpoint blockade opens an avenue of cancer immunotherapy with a potent clinical efficacy[j]. Cancer Sci, 2015,106(8): DOI: /cas [12] LIU X G, HOU M, LIU Y. TIGIT, a novel therapeutic target for tumor immunotherapy[j]. Immunol Invest, 2017, 46(2): DOI: / [13] ROBERT C, THOMAS L, BONDAREKO I, et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma[j]. N Eng J Med, 2011, 364(26): DOI: /NEJMoa [14] HODI F S, O'DAY S J, MCDERMOTT D F, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma[j]. N Engl J Med, 2010, 363(8): DOI:1056/NEJMoa [15] LYNCH T J, BONDARENKO I, LUFT A, et al. Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first- line treatment in stage Ⅲ B/Ⅳ non- small- cell lung cancer: results from a randomized, double- blind, multicenter phase Ⅱ study[j]. J Clin Oncol, 2012, 30(17): DOI: /JCO, [16] KWON E D, DRAKE C G, SCHER H I, et al. Ipilimumab versus placebo after radiotherapy in patients with metastatic castration- resistant prostate cancer that had progressed after docetaxel chemotherapy (CA ): a multicentre, randomised, doubleblind, phase 3 trial[j]. Lancet Oncol, 2014, 15(7): DOI: /S (14) [17] MAHONEY K M, FREEMAN G J, MCDERMOTT D F. The next immune-checkpoint iinhibitors: PD-1/PD-L1 blockade in melanoma [J]. Clin Ther, 2015, 37(4): DOI: /j.clinthera [18] SUNSHINE J, TAUBE J M. PD- 1/PD- L1 inhibitors[j/ol]. Curr Opin Pharmacol, 2015, 23: 32-38[ ]. nlm.nih.gov/pmc/articles/pmc /. DOI: /j.coph [19] TOPALIAN S L, HODI F S, BRAHMER J R, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-pd-1 antibody in cancer[j]. N Engl J Med,2012,366(26): DOI: /NEJMoa [20] ANSELL S M, LESOKHIN A M, BORRELLO I, et al. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma [J]. N Engl J Med, 2014, 372(4): DOI: /NEJMoa [21] SULLIVAN R J, FLAHERTY K T. Pembrolizumab for treatment of patients with advanced or unresectable melanoma[j]. Clin Cancer Res, 2015, 21(13): DOI: / CCR [22] HERBST R S, SORIA J C, KOWANETZ M, et al. Predictive correlates of response to the anti-pd-l1 antibody MPDL3280A in cancer patients[j]. Nature, 2014, 515(7528): DOI: /nature [23] BELLMUNT J, POWLES T, VOGELZANG N J. A review on the evolution of PD-1/PD-L1 immunotherapy for bladder cancer: the future is now[j/ol]. Cancer Treat Rev, 2017, 54: 58-67[ ]. DOI: /j.ctrv [24] BUQUE A, BLOY N, ARANDA F, et al. Trial watch:immunomodulatory monoclonal antibodies for oncological indications[j/ol]. Oncoimmunology, 2015, 4(4): e [ ]. tandfonline.com/doi/full/ / x DOI: / X [25] RIBAS A, KEFFORD R, MARSHALL M A, et al. Phase Ⅲ randomized clinical trial comparing tremelimumab with standard- ofcare chemotherapy in patients with advanced melanoma[j]. J Clin Oncol, 2013, 31 (5): DOI: /JCO [26] CURTI B D, KOVACSOVICS- BANKOWSKI M, MORRIS N, et al. OX40 is a potent immune-stimulating target in late-stage cancer patients[j]. Cancer Res, 2013, 73(24): DOI: 10.

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